肺癌脑转移临床诊断和治疗专家讲座

杭州市第一人民医院医疗集团

杭州市肿瘤医院

浙江省医学科学院肺癌研究所ProphylacticCranialIrradiation

inLungCancer马胜林肺癌脑转移临床诊断和治疗第1页肺癌脑转移脑转移日渐成为肺癌治疗失败主要原因诊疗技术进步放疗技术发展新药品开发综合治疗应用脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移后全脑放疗中位生存期4-6月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗Langer,JCOKepka,ActaOncol肺癌脑转移临床诊断和治疗第2页PART1：PCIinSCLC首诊时约15%病例合并脑转移局限期SCLC治疗后达CR患者，

约50%会出现脑转移Hochstenbag，JNeurooncolArriagada，JNatlCancerInst1995肺癌脑转移临床诊断和治疗第3页局限期SCLC7项临床随机对照试验共987例患者85%局限期，15%广泛期脑转移率降低了25%3年生存率提升到5.4%Prophylacticcranialirradiationimprovesbothoverallsurvivalanddisease-freesurvivalamongpatientswithsmall-celllungcancerincompleteremissionConclusions肺癌脑转移临床诊断和治疗第4页PCI剂量效应PCI剂量为8Gy、24-25Gy、30Gy和36-40Gy时，脑转移发生风险分别会降低24%、48%、68%和73%。----NEJM1999疑问提升PCI剂量是否能够深入降低脑转移发生几率，进而转化为生存上优势？提升剂量同时，是否会带来神经功效损伤和生活质量下降？肺癌脑转移临床诊断和治疗第5页PCI01-EULINT1720例完全缓解局部晚期非小细胞肺癌患者标准组（25Gy/10f）高剂量组36Gy/18f/18d36Gy/24f/16dLancetOncol首要终点指标:2年脑转移发生率肺癌脑转移临床诊断和治疗第6页BMLocalRelapseOSDFSPCI01-EULINT1肺癌脑转移临床诊断和治疗第7页RTOG0212肺癌脑转移临床诊断和治疗第8页RTOG0212RedJournal肺癌脑转移临床诊断和治疗第9页广泛期SCLC广泛期SCLC年纪18-75岁，PS0~2分，无脑转移或脑膜转移证据4-6周化疗无缓解缓解143例PCI组20-30Gy143例对照组NEJM肺癌脑转移临床诊断和治疗第10页EORTCStudyProphylacticcranialirradiationreducestheincidenceofsymptomaticbrainmetastasesandprolongsdisease-freeandoverallsurvival.ConclusionsNEJMResults1-yearBM:14.6%VS40.4%1-yearOS:27.1%VS13.3%肺癌脑转移临床诊断和治疗第11页Prophylacticcranialradiotherapy:Parallelopposedfieldsshouldbeutilizedtoencompassthewholebrain.Thefilededgesshouldbeatleast1cmfromtheouterskullmargin.Therecommendeddoseis25Gyin10fractionsor30Gyin15fractions.Forextensive-stagepatients,20Gyin5fractionsmaybeconsidered.肺癌脑转移临床诊断和治疗第12页PART2：PCIinNSCLC脑转移累积发生率：17-54%以脑转移为首发治疗失败：15-40%Andre,CancerRobnett,JCOGaspar,JCOCarolana,LungCancerNSCLC行PCI需求NSCLC行PCI临床研究结果Paumier,CancerTreatmentReviews肺癌脑转移临床诊断和治疗第13页NSCLC患者PCI相关问题哪些是NSCLC脑转移发生高危患者？脑转移发生风险预测分子标志物治疗方式选择对脑转移发生影响术前化疗化疗药品胸部放疗时机PCI用于NSCLC临床研究肺癌脑转移临床诊断和治疗第14页NSCLC脑转移高危患者病理类型腺癌脑转移发生率为24-36%---Komaki,IJORBP1998

---Robnett,JCO年纪<60岁者发生几率相对高---Ceresoli,Cancer性别女性发生几率相对高

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Keith,AJCO肿瘤分期T、N分期高发生几率相对高

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Bajard,LungCancer

---Ceresoli,Cancer肺癌脑转移临床诊断和治疗第15页脑转移发生风险预测分子标志物D’Amico等回顾性分析了202例I期NSCLC手术标本，25例发生孤立脑转移，8个分子标志物被检测（growthregulation(erbB2),apoptosis(p53),angiogenesis(factorviii),cellularadhesion(EphA2andE-cadherin),andbasementmembraneinvasion(UPA,UPAR,andPAI-1)）P53、UPA高表示与脑转移发生相关E-cadherin表示者，脑转移发生率降低Bubb等比较了29例肺癌合并脑转移（包含肺原发和脑转移标本）与29例配对（年纪、性别及病理）无脑转移肺癌病理标本，检测Ki-67、p53和bcl-2表示情况原发肿瘤和脑转移肿瘤高度相关3个标志物对脑转移发生均无预测能力AnnThoracSurgRedJournal肺癌脑转移临床诊断和治疗第16页治疗方式对脑转移发生影响诱导化疗增加脑转移风险Andre等报道267例手术病例BM(32vs.18%)---CancerRobnett等报道150例放疗病例

BM(39vs.20%)---JCO化疗药品(Pemetrexed降低脑转移风险)Ortuzar等总结了两项评价Pemetrexed用于晚期肺癌III期临床研究：Pemetrexed可显著降低脑转移风险---ClinLungCancer胸部放疗时机Robnett等报道150例放疗病例

BM(39vs.20%)---JCO肺癌脑转移临床诊断和治疗第17页脑转移出现时间总结四项SWOG肺癌放化疗临床研究，共422例(SWOG8805、9019、9416、9504)意在评定脑转移发生率及发生时间肺癌脑转移临床诊断和治疗第18页SWOGstudies46%脑转移发生在诊疗后16W内83%脑转移发生在诊疗后1年内对PCI需求肺癌脑转移临床诊断和治疗第19页PCI用于NSCLC：非随机临床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Albainetal.126allNSCLCtrimodality36(2Gy/fr)1680.36Straussetal.54non-epidermoidtrimodality30(2Gy/fr)1200.32Skarinetal.41allNSCLCtrimodalityNS2714Ruschetal.75NSCtx+RT36(2Gy/fr)–0/75–30(3Gy/fr)Stuschkeetal.75allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)54130.0004Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.诱导化疗+术前放化疗+手术试验进行到二分之一时因脑转移率高而加入PCI(30Gy/15Fx)4年脑转移首发失败率由30%降低至8%全部脑转移率由54%降低至13%JCO1999肺癌脑转移临床诊断和治疗第20页PCI用于NSCLC：随机临床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Coxetal.281allNSCLCRT20(2Gy/fr)1360.038Umsawasdi97allNSCLCtrimodality30(3Gy/fr)2740.002Ctx+RTRusselletal.187non-RT30(3Gy/fr)1990.06epidermoidMiraetal.111allNSCLCCtx+RT30(2Gy/fr)1100.000137.5(2.5Gy/fr)Pöttgenetal.112allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)34.7(FSF)7.8(FSF)0.02(allstageIIIA)27.29.10.04Goreetal.340stageIIINSCLCRT/S30(2Gy/fr)187.70.004(RTOG0214)Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.肺癌脑转移临床诊断和治疗第21页GermanMulticenterRandomizedTrial入组患者：可手术IIIA期NSCLC患者112例治疗方法：A组（51例）：手术+术后50~60Gy辅助放疗B组（55例）：术前3周期PE方案新辅助化疗+同时放化疗（PE+45Gy;1.5Gy2次/天）+手术+PCI(30Gy,2Gy/天)Pöttgen,JCO肺癌脑转移临床诊断和治疗第22页GermanMulticenterRandomizedTrial5年脑转移首发失败率(7.8%vs.34.7%;p=0.02)5年全部脑转移率(9.1%vs.27.2%;p=0.04).PCIiseffectiveinpreventingbrainmetastasesfollowingthisaggressivetrimodalityapproach.NeurocognitivelateeffectsarenotsignificantlydifferentbetweenpatientstreatedwithorwithoutPCI.ConclusionsPöttgen,JCO肺癌脑转移临床诊断和治疗第23页RTOG0214背景：当代综合治疗基础上，局部晚期NSCLC生存期延长（mOS,20-43月；3年OS,34-37%），脑转移率增高(22-55%)，需重新评定PCI价值stageIIINSCLCwithoutdiseaseprogressionafterRT/SPCI(30Gy/15Fx)observationPrimaryendpoint:OSSecondaryendpoints:disease-freesurvival,DFSneurocognitivefunction,NCFqualityoflife,QoL肺癌脑转移临床诊断和治疗第24页RTOG0214Results计划入组1058实际入组356提前终止.8NCF和QoL结果还未报道肺癌脑转移临床诊断和治疗第25页PART3：EffectsofPCIonNeurocognitiveFunctionsArriagada等报道了294例SCLC，PCI(24Gy)组和观察组未发觉NCF差异。---JNatlCancerInst1995Gregor报道了314例SCLC，接收PCI和观察两组患者在PCI前、治疗6月和1年内均存在NCF及QoL降低，但两组之间差异无一致性。---

EurJCancer1997Germantrial前瞻性统计112例NSCLC患者NCF资料，生存超出4年者未发觉NCF上差异，缺点是缺乏基线NCF测试。---

JClinOncol基于已经有资料（PCI20-30Gy,2-3Gy/Fx）在治疗后1-2年内不会引发显著NCF下降，但长久副作用仍需深入明确。RTOG0214。。。肺癌脑转移临床诊断和治疗第26页PART4：

脑部损伤可能机制PCI远期副反应包含大脑认知减退和小脑功效失调，近期有研究指出学习、记忆功效减退是因为放射线对海马体破坏。Abayomi等报道海马体相关功效减退在WBRT后显著增加。Monje等发觉海马体中干细胞对放射线十分敏感，在射线引发放射性炎症使微环境改变时，神经元细胞就会受到损害。---ActaOncol1996---NatMed肺癌脑转移临床诊断和治疗第27页Soph