生命科学基础综合自身免疫病专家讲座

重症肌无力Myastheniagravis甲亢hyperthyroidism类风湿性关节炎Rheumatoidarthritis系统性红斑狼疮SystemiclupuserythematosusⅠ型糖尿病

（Type1diabetes）银屑病

psoriasis白癜风

vitiligo生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第1页非我物质正免疫应答自我物质负免疫应答免疫耐受pathogenstumor生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第2页自我物质非我物质正免疫应答本身免疫病

AutoimmuneDisease,AID负免疫应答（本身耐受）免疫耐受机制障碍autoantibodyautoreactiveTcellsautoantigen/selfantigens本身抗原生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第3页AutoimmuneDisease(AID)定义：本身耐受机制遭破坏，产生本身抗体和本身反应性淋巴细胞攻击并破坏本身正常组织细胞，机体出现病理改变和对应临床表现条件：高水平本身抗体和（或）本身反应性T细胞有明确本身抗原（抗原局限或广泛分布）用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移可复制出相同动物模型特点：易感性伴随年纪增加而增加，女性高于男性遗传倾向性生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第4页甲亢抗促甲状腺激素刺激激素受体（TSHreceptor）抗体Autoantibody-mediateddysfunction重症肌无力抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第5页AutoreacitiveTcellandautoantibodymediateddamageRheumatoidArthritis

类风湿性关节炎

生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第6页AutoantigensinRA变性IgG(anti-IgG:rheumatoidfactors)TypeI,IIcollagenHumanCartilageglycoprotein39(HCgp-39)CitrullinatedfibrinogenHSPs……抗瓜氨酸化蛋白抗体Anticitrullinatedproteinantibodies(ACPA)：

主要RA诊疗与预后指标生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第7页NEnglJMed,1985.313:353–360Type1diabetesAutoreacitiveTcell-mediateddamageβ-cellantigensspecificCD8+/CD4+Tcell生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第8页Autoantigensintype1diabetesInsulin(Science,1983)GlutamicAcidDecarboxylase65(GAD65)（Nature,1990)The60kDaheat-shockprotein(hsp60)(PNAS,1990)Tyrosinephosphatase(IA-2)(J.Clin.Invest,1995)The38kDisletmitochondrialantigen(Imogen38)(J.Clin.Invest,1996)Islet-specificglucose-6-phosphatasecatalyticsubunit-relatedprotein(IGRP)(PNAS,)Preproinsulin(PNAS.)ZnT8(PNAS,

)

ChromograninA(NatImmunol.)生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第9页Thedifferentiationof

autoreactiveeffectorTcellsinAIDIFN-γkomouseAID↑IL-22IL-21IL-2生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第10页Th17cellsplayacriticalroleinthepathogenesisofAID生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第11页SequentialrecruitmentofautoreactiveeffectorTcellsinthetargetorganduringinflammation生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第12页胸腺树突状细胞高亲和力识别deathSelftolerance本身抗原肽-MHC复合物中\低亲和力无亲和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellHowperipheralautoreactiveTcellsaregenerated?activated?隐蔽本身抗原生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第13页HowautoreactiveTcellsarecontrolled?clonalanergy生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第14页HowautoreactiveTcellsareactivated?A:molecularmimicryB:bystanderactivationC:epitopespreadingNatureReviewsImmunology,9,246-258生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第15页被动死亡活化诱导细胞死亡（AICD）peripheralclonaldeletionRepeatedantigensignalAbsentcostimulatorysignalHowautoreactiveTcellsarecontrolled?生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第16页胸腺树突状细胞高亲和力识别deathSelftoleranceSelf-reactiveRegulatoryTcell本身抗原肽-MHC复合物中\低亲和力无亲和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellactivatedactiveinhibitionHowautoreactiveTcellsarecontrolled?Foxp3+生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第17页WhatisregulatoryTcells（Treg）?RegulatoryTcellsEffectorTcellsnaturalinducedCD4+CD25+Foxp3+Treg，占外周CD4+T细胞5%～10%（1995）Tissue-residentTregs功效：免疫调整，抑制正应答，

维持本身耐受生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第18页HowdoTregcellswork?Immunology,,124,13–22生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第19页ImpairedregulationbyCD4+CD25+FOXP3+regulatoryTcellsinautoimmunediseasesNatureReviewsImmunology,10:849-859生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第20页生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第21页OverviewofTregcellsinautoimmunityNatureReviewsImmunology,10:849-859生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第22页抵抗易感年轻雄激素无易感基因防止微生物感染清新环境良好饮食习惯少有组织损伤好运气高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境原因（紫外线化学污染等）不良饮食习惯组织损伤运气不佳Thefactorseffectingautoimmunedisease生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第23页Effectofgenderontheprevalenceofautoimmunediseases生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第24页6.50-HLA

OddsRatioGenome-WideAssociationsStudyinType1DiabetesModifiedfromConcannon,Rich,NepomNEJM360:1646GeneticSusceptibilityforT1D生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第25页MHC（HLA）

genesCapacitytopresentantigensandinduceautoreactiveTcellsactivation生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第26页Figure11-23AssociationofHLAallotypewithautoimmunediseases生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第27页NaturereviewsImmunol,,7:645-650介导外周组织抗原在胸腺上皮细胞（TEC）中异位表示Aire突变造成T细胞阴性选择异常Autoimmuneregulator(Aire)生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第28页本身免疫增多内分泌病变—念珠菌病—外胚层营养不良（APECED）

①本身免疫性各种内分泌病变,包含甲状腺及甲状旁腺功效减退，肾上腺皮质衰竭，T1D，性腺衰竭，恶性贫血及本身免疫肝炎②慢性粘膜与皮肤白色念珠菌病③外胚层发育不良，而且一大部分病人会发生口腔粘膜鳞状细胞癌罕见人类单基因遗传性本身免疫疾病生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第29页Scurfy小鼠Foxp3基因敲除小鼠功效：控制CD4+CD25+Treg发育及功效FOXP3突变→Treg缺失→本身免疫病叉状头/翅膀状螺旋转录因子（Foxp3）WildtypeScurfy

Foxp3

mutation生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第30页性联免疫失调综合征（IPEX）naturegenetics,27:20-21特点早发性顽固性腹泻、本身免疫性甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、高IgE、嗜酸性粒细胞升高、肾病、皮疹等，常造成患者在婴幼儿早期死亡。机制：Foxp3基因突变生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第31页Wild-typeFas-knockoutFas-FasL介导AICD是机体主要外周免疫耐受机制，Fas基因突变，大量活化淋巴细胞可连续存活，产生淋巴细胞增生（脾大、淋巴结肿大）和本身免疫现象Repeatedantigensignal活化诱导细胞死亡（AICD）Fas-FasL生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第32页本身免疫性淋巴细胞增生综合征

Autoimmunelymphoproliferativesyndrome(ALPS)特点①淋巴细胞增生性表现：脾脏肿大；②本身免疫性疾病：本身免疫性溶血性贫血(75%)，免疫性血小板降低症(54%)，本身免疫性中性粒细胞降低症；其它有肾小球肾炎、多发性神经根炎和皮肤损害(包含荨麻疹和非特异性皮肤血管炎)机制：Fas基因突变生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第33页EnvironmentfactorforT1D饮食原因：Bovinemilk？

Antibodiestocow’smilkproteinshavebeendetectedintheserumofindividualswithT1D感染原因：?CoxsackieB,Rubella,andmumps分子模拟生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第34页Infection——molecularmimicry疾病受累器官靶抗原病原体T细胞/抗体I型糖尿病胰岛胰岛抗原(GAD65,前胰岛素等)柯萨奇B病毒、风疹、轮状病毒疱疹病毒、鼻病毒，汉坦病毒T细胞多发性硬化髓鞘髓鞘碱性蛋白EBV,measlesandHHV-6T细胞系统性红斑狼疮系统性60KdaRoEpstein–Barrvirus抗体本身免疫性血小板降低性紫癜血小板血小板相关免疫球蛋白PAIgG幽门螺旋杆菌抗体分子模拟生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第35页饮食、应激、损伤——本身抗原性质改变本身抗原修饰类型：磷酸化瓜氨酸化氧化乙酰化生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第36页CurrentTherapies

-非特异性免疫抑制剂以及抗炎疗法

危害：感染、肿瘤发生率增加、长久使用激素副作用ExperimentalTherapeuticApproaches

-trytotargetTcellsorBcellsHowtotreatAID？生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第37页I.CurrentTherapies免疫抑制剂（Immunosuppressive

drugs）

-皮质类固醇corticosteroids，硫唑嘌呤azathioprine -slowstheproliferationoflymphocytes环孢菌素A（CyclosporinA） -blockssignaltransductionmediatedbytheTCR (inhibitsonlyantigen-activatedTcellswhilesparing non-activatedones)胸腺切除（Thymectomy） -removalofthymusfrompatientswithmyasthenia gravis血浆置换（Plasmapheresis） -removes

antigen-antibody

complexes

for

ashort- term

reductioninsymptoms

生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第38页1.靶向T/B细胞非特异性治疗策略antithymocyteglobulin(ATG)anti-CD3antibodyOKT3，humanizedFNBmAbOKT3g1ala-ala(teplizumab)retainedacombinationofrapamycinandanti-IL-2B-cell-depletingdrugrituximab（anti-CD20）II.ExperimentalTherapeuticApproaches

体内剔除T/B细胞生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第39页

阻断T细胞共刺激、迁移及细胞因子aCTLA4Igfusionprotein:blockingCD28/B7interactionsanLFA-3-Igfusionprotein:blockingtheinteractionofLFA-3onAPCswithcostimulatorymoleculeCD2onTcellsakaCD40L:blockinginteractionsofCD154onTcellsandCD40onAPCsfingolimod(FTY720),asmallcompound:affectingT-celltraffickingTNF-αantagonistsAnti-IL-17mAb

Secukinumab：

Phase3studiesinPsoriasisandAScompleted生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第40页2.细胞过继性治疗策略Mesenchymalstemcells(MSCs)TolerogenicDCssuchasplasmacytoidDCs(pDCs)Tregs（thefirstU.S.clinicaltrialofTregcellulartherapyinpatientswithT1D，ClinicalTIdentifierNCT01210664）生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第41页临床基于Treg过继性治疗策略体外活化和扩增从病人体内分离出部分Treg回输入病人体内生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第42页Treg过继疗法优势以及存在问题优势：与大多药品治疗相比，Treg过继转移能够最大程度降低治疗毒性带来副作用向病人回输Treg之前能够对细胞表型和功效进行判定，而且准确控制治疗用细胞数量，增强了治疗安全性和可操作性问题：这些Treg是否含有靶器官抗原特异性，是否能够归巢到局部效应靶器官？抗凋亡能力怎样？怎样取得抗原特异性Treg？体外扩增Treg细胞是否有恢复为普通T细胞可能？体内输入大量含有免疫抑制功效Treg细胞，是否会增加感染和肿瘤发生机会

？生命科学基础综合自身免疫病专家讲座第43页3.Antigen-SpecificTherapeuticApproachesSolubleautoantigenso