川崎病合并肺炎支原体感染患儿临床特征分析

川崎病合并肺炎支原体感染患儿临床特征分析

【Summary】目的分析川崎病（Kawasakidisease，KD）合并肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniae，MP）感染患儿临床特征。方法：本研究收集了2014年1月至2017年12月期间在福建省妇幼保健院诊断的418例完全性及不完全性川崎病患儿临床资料。将其分为川崎病组（KD组，152例）、川崎病合并非支原体感染肺炎组（KD-P组，60例）及川崎病合并肺炎支原体感染组（KD-MP组，206例）。通过回顾性研究方法对三组患儿临床资料进行统计分析。结果：本研究KD-MP的占比达到总KD病例的49.28%（206/418）。KD-MP的发病年龄中位数12个月。三组男性患儿比例均偏高。KD-MP发病率春夏季的数据稍高，但统计学比较未见显著差异。KD-MP组和其他两组在血细胞检测指标上无显著差异，KD-MP组血清总胆固醇、LDL均显著高于KD组和KD-P组（P˂0.05），三组有统计学差异；CRP在三组都有明显升高，前白蛋白均有明显地下降，而且二者在KD-MP与KD组均存在显著差异（P˂0.05）；KD-MP患者的左侧冠状动脉扩张占比（70.99%）及扩张的幅度（0.28±0.056cm）都高于KD及KD-P组，三组有显著统计学差异，（P˂0.05）。结论：肺炎支原体感染更易引起KD患者左冠脉的扩张且导致冠脉损伤程度更大。KD-MP患者的血清总胆固醇及血清低密度脂蛋白水平增高，可能是支原体感染的特异征象，值得进一步研究观察。Keys：川崎病，肺炎支原体，肺炎，临床特征，儿童川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种病因未明的全身性血管炎，最常见于婴幼儿。川崎病综合征的病因尚无定论[1]。目前报道与KD相关的病原体有数十种，其中肺炎支原体是目前报道最多的引起KD的微生物之一[2]。本研究回顾性分析了2014年1月至2017年12月期间在福建省妇幼保健院诊断的418例完全及不完全KD患儿临床资料，试图归纳发现一些KD-MP的固有特点，为临床早期诊断治疗提供有价值的线索。1资料与方法1.1临床资料：回顾性分析2014年1月至2017年12月期间在福建省妇幼保健院出院时确诊为完全或不完全KD的患儿418例。纳入标准：（1）符合美国心脏协会[3]制定的川崎病标准；（2）年龄0-18岁；（3）首次确诊KD时间均处于KD急性期，即病程10天内；（4）均为初次诊断，无复发患儿。（5）患儿及其家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）临床资料不完善者；（2）外院已使用过丙种球蛋白或者激素治疗者；（3）未行超声心动图检查者。在KD诊断的基础上符合肺炎支原体血清学检测MP抗体IgM阳性并且MP总抗体滴度≥1:160者诊断为KD-MP。于初次注射完人血丙种球蛋白（IVIG）后仍持续发热36h或以上，或者再度发热被称为IVIG无反应。本研究经福建省妇幼保健院伦理委员会批准。其中川崎病组（KD组）152例、川崎病合并非支原体感染肺炎组（KD-P组）60例及川崎病合并肺炎支原体感染组（KD-MP组）206例。1.2方法：1.2.1治疗方法

所有KD患儿均在病程5～10d给予人血丙种球蛋白（IVIg）治疗，1g/(kg•d），共2d，同时给予阿司匹林口服，起始剂量为50mg/(kg•d），3次/d，热退后3d逐渐减量，2周左右减至3～5mg/(kg•d），维持6～8周，若有冠状动脉病变，则延长用药时间至冠脉恢复正常。合并支原体感染加用阿奇霉素口服抗支原体治疗。1.2.2观察指标

记录患儿临床资料，包括性别、年龄、实验室检查（在KD急性期，静脉丙球或激素使用前，入院48小时内所记录的血细胞学检测项目资料、血生化、心脏彩超等，并对相关观察指标进行分析。1.2.3仪器与试剂

SysmexXN-3000全自动血液分析仪（日本Sysmex公司）、Ci16200血液自动生化分析仪（雅培公司）、EPIQ7C心脏彩色多普勒超声仪（飞利浦公司）、西班牙格拉纳VIRCELL,S.L公司试剂盒、日本富士公司试剂盒。1.2.4实验室及影像学检查

三组患者均于入院48小时内采集空腹静脉血，约0.5mL用于血细胞学检测。取2ml于37℃温箱静置30分钟，1500xg离心10分钟，取出上清液（血清），存放于试管，用做血生化检测和支原体血清免疫学检测。于病程10天左右行心脏彩超检查，检测指标包括左心室舒张末期直径、左心室舒张末期容积、射血分数、冠状动脉病变部位（左，右，左右都有）、冠状动脉直径及发现冠状动脉异常时间。1.2.5统计分析

计数资料使用％（n）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料先用Kolmogorov-Smirnov验证其正态分布情况，对非正态分布的计量资料使用中位数（四分位间距Q25，Q75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较采用Bonferroni检验；对正态分布的计量资料使用均值和标准差（SD）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验。所有统计分析用SPSS（版本22.0）完成。双尾P值<0.05认为差异有统计学意义。结果2.1一般资料及流行病学特征本研究KD-MP的占比达到总KD病例的49.28%（206/418）。KD-MP的发病年龄中位数12个月。三组男性患儿比例均偏高。KD-MP发病率春夏季的数据稍高，但统计学比较未见显著差异。KD-MP与KD患者临床症状和体征比较接近。见表1表1川崎病合并肺炎支原体感染一般资料及流行病学特征项目KD组(n=152)KD-P组(n=60)KD-MP组(n=206)χ2/ZP值KD-MPvsKDKD-MPvsKD-PKD-PvsKDχ2/ZP值χ2/ZP值χ2/ZP值总病例(%)152(36.00)60(14.35)206(49.28)性别(男%)(n)63.81(97)76.67(46)56.31(116)8.5180.0143.0440.1538.0860.0043.2360.072年龄(月，中位数)(范围)11.50(7,12)7.50(5,12)12(12,24)53.113<0.00174.614<0.001102.495<0.00127.8810.365病人体重(Kg，中位数)(范围)9.5（7.5,11.5）8.4（7,10.9）11（9.5,13.13）49.765<0.00173.014<0.00173.014<0.00127.2290.408最高体温(℃)39.44±0.6639.39±0.5239.55±0.610.9040.403发烧持续时间(天)7(6,9)7(7,10)8(6,10)7.2650.02612.6980.04917.092117.8910.105住院时间(天)8(6,11)11(8,14)9(6.75,11)17.592<0.00112.6660.14717.0090.00117.753<0.001病程(天，中位数)14.00(11,16)16(13,21)14(12,18)13.6420.0011.9670.0492.4350.0153.6<0.001典型KD所占率(%)(n/n)52.82(79/142)56.67(34/60)45.73(91/199)0.2960.337对IVIG治疗不敏感(%)(n/n)10.37(14/135)10.00(6/60)13.64(27/198)0.0960.585发病季节(%)(n/n)春26.04(25/96)39.22(20/51)٭26.90(53/197)3.40.1822夏32.29(31/96)31.37(16/51)32.49(64/197)0.0230.9885秋23.96(23/96)15.69(8/51)18.78(37/197)1.7190.4233冬17.71(17/96)13.73(7/51)21.83(43/197)1.9610.3751注释：KD组：单纯川崎病组；KD-P组：川崎病合并(非支原体)肺炎；KD-MP组：川崎病合并肺炎支原体感染组；IVIG：静脉注射免疫球蛋白疗法；٭：同组不同季节比较P˂0.01。2.2血细胞学检测在血细胞检测项目中，仅红细胞分布宽度KD-MP组显著低于KD-P组，（P<0.05）；最低血细胞比容上KD-MP组高于KD-P组（P˂0.05），但在这两个指标上KD-MP组与KD组之间没有统计学差异。其余所有指标在三组之间没有统计学差异。三组白细胞计数和血小板计数均高于正常范围。三组嗜中性粒细胞细胞计数均高于正常范围，淋巴细胞、最低、最高红细胞比容均大大低于正常范围。见表2表2川崎病合并肺炎支原体感染血细胞学检测项目KD组(n=144)KD-P组(n=60)KD-MP组(n=201)Z/F值KD-MPvsKDKD-MPvsKD-PKD-PvsKDZP值ZP值ZP值WBC(x109/L)18.755(14.99,22.72)20.03(14.32,26.68)18.50(13.88,24.14)1.160.56嗜中性粒细胞计数百分比(%)67.31(54.50,77.81)71.1(58.8,77.95)71.0(57.85,79.2)2.4930.287嗜中性粒细胞计数(x109/L)9.195(5.47,13.78)11.59(4.92,16.16)9.23(5.24,14.33)3.10.212淋巴细胞数(x109/L)5.81(4.05,7.52)5.81(4.44,7.92)5.27(4.10,6.92)2.4930.287NLR2.235(1.24,4.32)2.23(1.02,4.35)2.26(1.21,4.39)0.1280.938嗜酸性粒细胞百分比(%)4.6(3.1,6.6)3.2(1.8,6.1)4.0(2.3,6.7)5.890.053嗜酸性粒细胞计数(x109/L)0.41(0.26,0.755)0.38(0.175,0.67)0.41(0.2,0.67)2.1850.335红细胞分布宽度(%)14(13.2,14.9)14.45(13.7,16.43)13.8(13.1,14.9)7.3760.0250.4940.6212.681<0.0012.1540.031Hb

(g/L)101.11±13.8598.18±13.41102.70±12.762.9010.051PLT计数(x109/L)621(464,753)608(442.5,783)580(436,720)3.2490.197最低血细胞比容（%）30.489±4.1929.52±3.9231.248±3.943.4510.0330.1410.0150.211最高血细胞比容（%）35.4(31.7,45.55)35.55(337,38.18)35.2(33.2,37.2)2.8030.246注释：KD组：单纯川崎病组；KD-P：川崎病合并（非支原体感染）肺炎；KD-MP组：川崎病合并肺炎支原体感染组；WBC：白细胞计数；N/L：中性粒细胞细胞数/淋巴细胞数；Hb：血红蛋白2.3血生化分析KD-MP组血清总胆固醇、LDL均显著高于KD组和KD-P组（P˂0.05），三组有统计学差异，KD-MP组血钾、血钙浓度低于KD组（P˂0.05），但与KD-P组无差异。血清GGT三组之间差异显著，表现为KD、KD-MP和KD-P组逐步增高的趋势。其他指标KD-MP组与其他两组之间没有表现出差异。所有组的血沉、CRP均高于正常范围，血清前白蛋白、血清CK均低于正常范围，三组血钠、血钙略低于正常范围，其他指标都在正常范围。见表3表3血生化分析项目KD组(n=144)KD-P组(n=60)KD-MP组(n=201)Z/FP值KD-MPvsKDKD-MPvsKD-PKD-PvsKDZP值ZP值P值CRP(mg/L)44.75(0.4,112.59)66.1(22.75,132.39)62.0(23.3,105.7)10.20.0032.9510.0030.3050.762.2740.023尿白细胞数量٭0.2(0.1,0.85)0.2(0.1,1.25)0.2(0.1,0.7)0.5170.772ESR(mm/h)80.19±43.5155.29±38.7072.45±36.367.874<0.0010.0940.004<0.001血钠浓度(mmol/L)136.06±2.81136.10±3.20135.10±12.160.0190.981血氯浓度(mmol/L)102.62±3.06103.30±3.38101.4±10.501.6460.194血钾浓度(mmol/L)4.5±0.734.40±0.724.12±0.636.694<0.001<0.0010.10.302血钙浓度(mmol/L)2.34±0.162.32±0.202.27±0.175.9190.0030.0010.0640.526血清ALT(U/L)33.45(21.23,90.38)30(20.425,59.375)32.5(18.65,87.18)1.2930.524血清AST

(U/L)38.3(23,59.1)36(26,59.7)40.4(27.63,65.18)2.1670.338血清GGT(U/L)15.95(7.8,72)29(15.6,81.9)23(12.95,87.4)12.557<0.0017.782<0.0015.3120.0028.372<0.001血清TBIL(umol/L)5.7(3.97,10.051)6.6(4.05,9.2)6.4(4.2,9.5)0.1930.908血清总胆固醇(mmol/L)2.755(1.468,3.663)3.25(2.83,4.11)3.615(3.78,4.095)46.515<0.0016.672<0.0012.8160.0493.676<0.001血清甘油三酯(mmol/L)1.67(1.14,2.2)1.39(0.883,1.768)1.29(0.93,1.68)21.715<0.0014.464<0.0010.2040.8383.1460.002血清LDL(mmol/L)1.66±0.892.08±0.832.21±0.7035.282<0.001<0.0010.0450.002血清HDL(mmol/L)1.04(0.78,6.03)0.89(0.75,1.14)0.84(0.69,1.01)23.781<0.0011.1680.7282.4590.0424.87<0.001血清前白蛋白(mg/L)21.48(10.05,36.95)10.60(7.75,14.14)10.22(7.35,14.81)41.58<0.0016.218<0.0010.2290.8193.948<0.001血清白蛋白(g/L)36.8(34.15,39.85)36.75(33.18,40.3)36(33.5,38.9)2.4980.287血清LDH(U/L)291.95(241.15,365.25)292.3(252.9,446.3)297(252.4,383.5)0.550.76血清CK(U/L)32.25(19.25,64.8)34(26.35,71.5)38(24.1,59.8)2.3590.307血清CKMB(U/L)28.75(18.83,40)20.85(14.75,34.53)19.25(14.13,26.18)29.222<0.0015.331<0.0010.8930.3722.9950.003注释：KD组：单纯川崎病组；KD-P：川崎病合并（非支原体感染）肺炎；KD-MP组：川崎病合并肺炎支原体感染组；TBIL：总胆红素；CRP：C反应蛋白2.4心脏彩色超声心动图特征我们对发生率比较高的冠状动脉扩张、三尖瓣返流、卵圆孔未闭、心包积液及未见明显异常进行了统计分析比较。冠状动脉扩张检出率在三组之间存在显著差异（P<0.001），KD-MP低与其他两组。KD-MP卵圆孔未闭诊断率也明显低于另外两组（P<0.05）。其他心动图指标发生率在三组之间未见明显差异。表4心脏彩色超声心动图项目(%(n/n))KD组KD-P组KD-MP组χ2/Z/FP值KD-MPvsKDKD-MPvsKD-PKD-PvsKDχ2/ZP值χ2/ZP值χ2/ZP值冠状动脉扩张69.34(95/137)94.87(37/39)51.01(101/198)30.914<0.0018.010.00528.01<0.00113.996<0.001二尖瓣返流10.22(14/137)5.13（2/39)14.64(29/198)3.5180.177卵圆孔未闭20.44(28/137)28.21(11/39)10.10(20/198)9.860.0036.2330.01310.7070.0011.8350.176心包积液5.84(8/137)2.56(1/39)8.59(17/198)2.240.326未见异常12.41(17/137)7.69(3/39）10.10(20/198)0.590左心室舒张末期直径(cm)(n)2.43±0.63(93)2.47±0.57(56)2.80±0.38(191)44.001<0.001<0.001<0.0010.85左心室舒张末期容积(ml)(n)21(14,39)21(16,29)26(19,33)4.5230.104射血分数(n)66.94±2.82(93)66.31±2.79(56)65.85±2.72(191)11.5840.0030.0010.2180.162冠状动脉病变部位左54.05(60/111)58.49(31/53)70.99(115/162)8.7210.0138.2080.0042.8620.0410.2860.593右3.60(4/111)1.89(1/53)3.09(5/162)8.9730.0127.3490.0040.1090.7410.1090.741左+右42.34(47/111)39.62(21/53)25.93(42/162)0.3560.837冠状动脉直径(左，cm)(n)0.27±0.046(109)0.27±0.063(54)0.28±0.056(163)3.6050.0453.2560.0242.6540.0420.4660.328冠状动脉直径(右，cm)(n)0.27±0.082(54)0.27±0.064(24)0.31±0.081(44)3.4770.176发现冠状动脉时间(中位数，天)(n)7(6,9)(82)9(7,12)(54)8(6,11)(161)11.9280.0032.790.0051.1290.2593.1770.001注释：KD组：单纯川崎病组；KD-P组：川崎病合并(非支原体)肺炎；KD-MP组：川崎病合并肺炎支原体感染组。3.讨论

川崎病即为黏膜皮肤淋巴结综合征（mucocutaneouslymphnodesyndrome，MCLS），主要表现为高热、多形性皮疹、结膜充血、口唇皲裂、杨梅舌、淋巴结肿大、手足硬肿等，目前已经成为儿童获得性心脏病居于首位的病因，其发病机制仍不明确，大部分学者认为与感染和免疫因素相关，目前虽无明确的微生物与川崎病发病存在显著联系，但MP已从很多KD患儿中被检测出[4]。在本研究统计中的KD-MP患者的性别男女比为1.29:1（男性56.31%），在三组的性别分布比较中，KD-P组男性占比最高，达3.29:1（男性76.67%）。另外，本研究发现KD-MP和非肺炎支原体感染KD患儿ALT、CKMB间亦无显著差异，这与李等报道不同，提示我们需要在不同的研究地、不同的研究对大量患者进行进一步观察。有报道称KD在急性期高密度脂蛋白下降，低密度脂蛋白升高[5,6]。本研究数据显示KD-MP患者血清总胆固醇、LDL显著高于KD和KD-P组患者，提示川崎病合并肺炎支原体感染与脂质代谢存在密切关联，更详细的研究及他人的数据都有待进一步挖掘。再者，本研究发现CRP在三组都有明显升高，前白蛋白均有明显地下降，而且二者KD-MP与KD组均存在显著差异，证明MP感染会进一步加剧机体的炎症反应，与王晓华[7]报道一致。另外，有学者发现KD-MP患者中冠状动脉受损占比明显升高[8]，而我们的研究进一步发现KD-MP患者的左侧冠状动脉扩张占比及扩张的幅度都明显高于KD患者。考虑肺炎支原体可能通过引发肿瘤坏死因子α、白细胞介素和γ-干扰素等促炎性细胞因子的过度表达，导致内皮细胞损伤、功能障碍，使血管平滑肌增生、移行，细胞外基质增加和血管收缩，引发一系列血管炎症反应。炎症反应进一步放大，基质金属蛋白酶表达上调，造成血管基底膜、内弹力膜破坏，中膜变薄，细胞凋亡和迁移，血管结构重建，导致冠脉扩张，甚至形成动脉瘤。综上所述，肺炎支原体感染更易引起KD患者左冠脉的扩张且导致冠脉损伤程度更大。KD-MP患者的血清总胆固醇及血清低密度脂蛋白水平增高，可能是支原体感染的特异征象，值得进一步研究观察。Reference[1]WangJN,WangSM,LiuCC,WuJM.MycoplasmapneumoniaeinfectionassociatedwithKawasakidisease.ActaPaediatr,2001,90(5):594-595