艾滋病新进展和二线用药

艾滋病新进展和二线用药第1页/共39页艾滋病抗病毒治疗的

新进展和二线用药第2页/共39页

依据文件1．中国CDC:国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册,2007第二版2.中华医学会艾滋病学组：艾滋病诊疗指南,2005年3.国家卫生部：艾滋病二线抗病毒药物治疗技术方案,2009

参考文献1.U.S.DHHS:GuidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-1infectedadultsandadolescents.December1,20092.UpdateofthedrugresistancemutationsinHIV-1:December20093.EuropeanAIDSClinicalSociety(EACS)guidelinesfortheclinicalmanagementandtreatmentofHIV-infectedadults,2008.第3页/共39页2009年11月全球艾滋病流行概况2009年HIV感染者存活人数

3340万[3110万

–3580万]

成人3100万妇女1600万

15岁以下儿童200万

2008年新感染HIV病毒人数

270万[240万

–300万]成人230万

15岁以下儿童37万2008年死于艾滋病人数200万

[170万

–240万]成人180万

15岁以下儿童27万第4页/共39页全球HIV/AIDS分布概况第5页/共39页

我国疫情我国卫生部部长陈竺通报：中国大陆至2009年10月31日，全国累计报告HIV感染者和艾滋病人319877名，其中艾滋病人102323名，死亡49845名；卫生部和世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约74万，其中艾滋病病人约10.5万。性传播是第一位的感染途径。第6页/共39页当前我国艾滋病流行的四大特点：1、艾滋病疫情上升幅度进一步减缓，近年来艾滋病综合防治效果开始显现；我国卫生部、UNAIDS和WHO分别于2005年、2007年和2009年对中国疫情进行联合评估，估计我国存活的HI感染者和艾滋病人约为65万、70万和74万，分别比上一年度新增7万、5万和4万人。2、性传播持续成为主要传播途径，同性传播上升速度明显。3、全国艾滋病疫情总体呈低流行态势，但部分地区仍疫情严重。4、全国受艾滋病影响的人群增多，流行模式多样化。第7页/共39页

我省疫情湖南省卫生厅2009年11月30日通报,截至2009年10月底,全省累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人8449名，其中艾滋病人2586名，死亡1758名。2009年1-10月共新报告艾滋病病毒感染者1196名，其中异性传播占53.01%(643/1196),同性传播占4.6%(55/1196),注射毒品传播占20.98%伴(251/1196),经血液途径传播占0.83%(10/1196),母婴传播占1.59%(19/1196),不详和其它传播途径占18.98%(227/1196)。我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。第8页/共39页

高效抗反转录病毒治疗的目标Highlyactiveantiretroviraltherapy（HAART）

1、病毒学目标:最大程度地减少病毒载量，使其维持在不可检测水平的时间越长越好；2、免疫学目标:获得机体免疫功能重建或维持免疫功能；3、流行病学目标:将感染者血体液和生殖道的病毒尽量降低，减少HIV的传播；4、终极目标:减少和治疗机会感染，延长生命和提高生存质量。第9页/共39页HIV感染靶细胞及其复制过程反转录酶抑制剂整合酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂进入抑制剂第10页/共39页

国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第一版2005年）（第二版2007年）第11页/共39页

所有一线方案都应包含两种NRTI和一种NNRTI。接受初治HAART的成人和青少年:AZT(D4T)+3TC+NVP（EFV）其中：AZT300mg每日两次

3TC300mg每日一次

NVP200mg每日两次

D4T30mg每日两次

EFV600mg每日一次

HAART一线治疗方案第12页/共39页我国2005年起执行的免费治疗时机临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗WHO临床分期Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO临床分期Ⅲ期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗任何分期CD4+T淋巴细胞<200/mm3治疗WHO临床分期Ⅰ,Ⅱ期

CD4+T淋巴细胞计数在200～350/mm之间，而且符合以下任何一条标准，a)1年内CD4+T淋巴细胞计数下降超过30%，或者CD4+T淋巴细胞计数绝对数下降超过100/mm3；b)病毒载量在10000拷贝/ml以上；c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。建议治疗如果患者为女性,当使用含有NVP治疗方案时，建议推迟到CD4+T淋巴细胞<250/µl以后再开始治疗.WHO于2009年11月30日宣布:应逐步淘汰使用司它夫定,并建议以CD4+细胞＜350个/mm3为HAART启动时机。第13页/共39页推荐方案:AZT/D4T+3TC+EFV备选方案:AZT+3TC+ABC/TDFAZT/D4T+3TC+NVPCD4+<100/ul或肺外TB,抗痨治疗2周后马上开始HAART;CD4+100-200/ul,抗痨4周后开始HAART;CD4+200—350/ul,完成抗痨强化治疗后开始HAART;CD4+>350/ul,完成抗痨治疗后开始HAART;出现WHO临床III、IV期表现应随时开始HAART。艾滋病合并结核的抗HIV治疗第14页/共39页孕产妇的监测和抗HIV治疗感染HIV的孕妇和育龄妇女初治方案:AZT+3TC+NVP(或EFV)1.所有感染HIV的孕产妇都应接受全程保健；2.感染HIV的孕产妇从孕三月起动抗病毒治疗；3.感染HIV的孕产妇应接受包括AZT在内的方案，并动态检测血红蛋白；4.CD4+大于250个/ul的孕产妇应避免NVP；5.使用包括EFV的方案应在孕期3月后起。第15页/共39页医学入选标准（儿童和婴幼儿）

§小于12个月的婴幼儿和WHO临床IV期感染者：任何CD4+水平

§12-35个月龄：

CD4+T＜20%或750个/ul§36-59个月龄：

CD4+T＜15%或350个/ul第16页/共39页感染HIV的婴儿和儿童初治方案：

AZT(D4T)+3TC+（NVP或EFV）＜3岁或＜10kg体重，选择NVP＞3岁或＞10kg体重，选择NVP或EFVD4T：1mg/kg12小时一次AZT：180-240Mg/平方米体表面积12小时一次3TC：4mg/kg12小时一次EFV：15mg/kg每日一次NVP：160-200Mg/平方米每日一次X14天，如无明显副反应，改为12小时一次第17页/共39页早期

HAART可提高生存率HIV门诊患者队列研究

(HOPS)对7,800多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访

Lichtenstein,13thCROI;2006;#769HAART治疗前的CD4细胞计数(cells/mm3)1681226482522261001020304050600-4950-199200-349350-499≥500Incidenceper1000person-yrs病死率机会感染第18页/共39页在CD4细胞计数较高时开始治疗

有助于降低药物的毒副作用HIV门诊患者队列研究

(HOPS)对7,800多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年随访

Lichtenstein,13thCROI;2006.;#769肾功能不全周围神经病变脂肪萎缩00.20.40.60.81.01.2%Patients

<200<349<499

>500********

<200<349<499

>500

<200<349<499>500CD4细胞计数(cells/mm3)*P<.05第19页/共39页存在急性机会感染时立即抗病毒治疗

与延迟抗病毒治疗的效果比较主要终点观察指标在二组之间无差异立即治疗进展为AIDS或死亡的比例为14.2%，延迟治疗组的比例为24.1%最常见的机会感染:PCP(63%),隐球菌病(12%),细菌感染(12%);不包括结核立即治疗组CD4细胞能更为快速地上升至>50和>100/mm3两组之间发生免疫重建综合征情况无差异(立即治疗为10人，延迟治疗为13人）然而,70%的PCP患者接受了激素治疗ZolopaA,etal.15thCROI,Boston2008,#142没死亡或AIDS定义性疾病的生存概率第20页/共39页延迟HAART治疗的死亡风险CD4

<50CD4

50–99CD4

100–199CD4

200–349CD4

>350Year117(15–19)13(11–15)8.7(7.2–10)3.7(2.9–4.7)2.8(2.2–3.6)Year223(21–26)18(15–21)13(11–16)6.3(5.1–7.8)4.6(3.7–5.9)Year328(25–31)22(19–26)17(14–20)8.5(6.9–11)6.2(4.9–7.9)*Inpersonsaged<50years,CDCStageC,non-IVDUs,VL>5log10copies/mlEggerM,etal;Lancet.2002Jul13;360(9327):PrognosisofHIV-1infectedpatientsstartinghighlyactiveantiretroviraltherapy:

Acollaborativeanalysisofprospectivestudies.119-2921Probability(%)ofProgressiontoAIDSorDeath*

AccordingtoCD4CountandViralLoad第21页/共39页前瞻性队列研究显示

老年感染者更需要早启动HAARTProspectivecohortstudyof3015treatment-naivepatientsinitiatingHAARTAged≥50years:n=401Aged<50years:n=2614Medianfollow-up:31.5monthsAtBL,olderpatientsmorelikelytohaveAIDS-definingevent(P=.0001)LowerCD4+cellcount(P=.0002)HigherHIV-1RNAlevel(P=.0001)Patients50yearsofageorolderhavehigherriskofclinicalprogressionbutimprovedvirologicresponsevspatientsyoungerthan50yearsofage第22页/共39页早期治疗的可能风险：

治疗相关的副作用和毒性。因不完全病毒抑制所产生的耐药性，导致失去进一步的治疗选择。患者学习HIV相关知识及其相关治疗的时间较短，进行治疗依从性教育的准备时间也较短。在发现更高效、低毒药物和/或药物组合前使用尚不成熟的治疗方法。在没有实现全病毒抑制的患者中传播耐药株。第23页/共39页Confidential中国使用的一线治疗方案第24页/共39页我国和我省抗艾滋病毒治疗已存在部分耐药问题，对已发生耐药的艾滋病人应尽快启动二线治疗我国政府近年对艾滋病人实行“四免一关怀”的政策，讫今在全国和我省接受抗病毒治疗的感染者已分别达到了52000多人和1700多人，挽救了成千上万患者的生命。但是随着治疗的推广，艾滋病毒耐药性（即病毒对药物的抵抗能力）问题逐渐显现。少部分患者接受抗病毒治疗1-2年后，病毒重新上升，CD4淋巴细胞持续下降，新的症状和感染如皮疹、口腔炎、肺部感染等又重新出现。第25页/共39页2007年湘雅二医院艾滋病研究室调查我省抗病毒治疗人群的效果，发现治疗1年和治疗2年时病毒控制在不可检测水平者，仅为68%和60%；对来自全省的79份艾滋病人血标本进行分析，发现有5例（6.33%）出现对抗HIV药物的耐药突变。2009年湖南省疾病预防控制中心对全省抗HIV治疗一年以上的380名病人进行检测，也发现20多名发生了耐药。由于病毒耐药不仅影响治疗效果，长此下去将严重危害病人的健康以至危及生命，因此，国家和我省的专家都一致认为：对发生耐药的艾滋病患者起动二线用药已刻不容缓。第26页/共39页变异位点频数%变异位点频数%L10I86.67A71V65.00L10V86.67V77I75.83I13V5949.17V82I54.17G16E75.83I93L4436.67K20I/T21.67M41L32.50K20R97.50D67N10.83L24I43.33T69S43.33L33F21.37M184V21.37M36I9377.50M184I10.83M36V/L32.50L210W21.37I54L10.83T215Y10.83D60E65.00K103N21.37I62V43.33V179D43.33L63P3125.83V179T10.83I64V10.83Y181C21.37H69K9276.67Y188L21.37

湖南省120例HIV-1感染者基因耐药位点

(湘雅二医院艾滋病研究室2008年2月)第27页/共39页湖南省8例儿童HIV感染者基因耐药位点

(湘雅二医院艾滋病研究室2008年2月)变异位点频数比率%K20R112.50K20T112.50M36I337.50D60E112.50L63P562.50H69K225.00A71V112.50V77I112.50I93L450.00第28页/共39页选择二线用药的相关实验室检测1.CD4+T淋巴细胞计数2.HIV病毒载量检测3.基因型耐药检测（病毒载量>1000c/ml时进行）第29页/共39页二线抗病毒治疗流程图治疗失败患者的发现（根据临床、免疫学结果判断，进行病毒载量检测）进行耐药检测更换药物规律随访观察继续服用原方案依从性纠正后，疗效改善依从性评估（加强督导服药后再次复查病毒载量）依从性纠正后，仍判断治疗失败第30页/共39页一线治疗失败的判断治疗失败换药病例的入选基本条件1、确定患者具备良好的服药依从性;2、接受一线治疗12月以上。对于病毒载量大于1000拷贝/ml者，进行提高依从性的教育，仍服原方案，3月后再复查病毒载量。如果VL下降大于1.0log拷贝/ml,继续原方案,但要定期复查;如果VL下降小于1.0log拷贝/ml,建议做病毒基因耐药分析。在确认依从性大于95%以上的情况下，服药3月复查HIVRNA大于1000拷贝/ml,再考虑符合换药的病毒学标准。第31页/共39页提高服药依从性是治疗成功的关键

依从性

病毒载量<400

>95%

81%

90-95% 64%

80-90% 25%

<70% 6%

(来自INCAS的Paterson等人利用蛋白酶抑制剂进行1年治疗的研究资料)第32页/共39页抗HIV服药依从性和机会感染发生率负相关第33页/共39页免疫学治疗失败的判断1、CD4+T淋巴细胞计数低于一线治疗起动时的水平（间隔三月连测2次）；2、CD4+T淋巴细胞计数由最高值下降一半以上（间隔三月连测2次）；3、连续治疗一年以上CD4+T淋巴细胞计数未达到100个/ul。第34页/共39页HAART更换药物时机-------------------------------------------------------------------WHO分期IIIIIIIV-------------------------------------------------------------------已检测基因耐药(无论VL和CD4+)换药换药换药换药

免疫学失败VL大于1000c/ml考虑换药考虑换药换药换药

免疫学失败未测VL密切观察密切观察考虑换药换药------------------------------------------------------------------------------第35页/共39页抗HIV一线治疗失败后

对成人和青少年推荐的二线方案--------------------------------------------------------------

失败的一线方案可使用的二线方案-----------------------