液体制剂修专业知识讲座

第一节概述一、液体制剂定义（掌握）二、液体制剂分类（掌握）三、液体制剂特点和质量要求（熟悉）液体制剂修专业知识讲座第1页一、定义

液体制剂(liquidpharmaceuticalpreparations)是指将药品（s、l、g）以不一样分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不一样分散程度（包含离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜分散介质中制成液体分散体系,可供内服和外用。液体制剂修专业知识讲座第2页二、液体制剂分类（一）

按分散系统分类

1.

均相液体制剂

2.

非均相液体制剂液体制剂修专业知识讲座第3页1.

均相液体制剂均相液体制剂所形成体系为单相分散体系，从外观看是均匀澄明溶液，药品以分子、离子状态分散于液体分散介质中，吸收速度和显效速度快，属热力学稳定体系。其中溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。分类：

（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂分散相低分子药品高分子化合物微粒大小＜1nm1～100nm液体制剂修专业知识讲座第4页2.

非均相液体制剂非均相液体制剂所形成体系为多相分散体系，其中固体或液体药品以分子聚集体、微粒或小液滴分散在分散介质中，属于热力学不稳定体系。分类：（1）溶胶剂(以胶粒形态（分子聚集体）分散，1～100nm)（2）乳剂(以液滴状态分散，>100nm)

（3）混悬剂(以微粒状态分散，>500nm)液体制剂修专业知识讲座第5页

不一样分散体系中微粒大小及其特征液体类别微粒大小(nm)特征低分子溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备高分子溶液剂1100以分子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，经溶胀后再溶解制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂>100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂>500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。液体制剂修专业知识讲座第6页（二）按给药路径和应用方法分类

1.

内服液体制剂

2.

外用液体制剂液体制剂修专业知识讲座第7页

如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。1.内服液体制剂2.外用液体制剂液体制剂修专业知识讲座第8页1、液体制剂优点①药品分散度大，吸收快；②给药路径广泛，可内服，也可外用；③易于分剂量，服用方便，尤其适合用于儿童与老年患者；④能降低一些药品刺激性；⑤一些固体药品制成液体制剂后，有利于提升生物利用度。三、液体制剂特点和质量要求液体制剂修专业知识讲座第9页2、液体制剂缺点①药品化学稳定性问题②液体制剂物理稳定性问题③液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；④水性液体制剂轻易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂含有一定药理作用，而且提升成本。液体制剂修专业知识讲座第10页3、液体制剂质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应分散均匀；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用液体制剂应无刺激性；全部液体制剂应浓度准确，稳定，液体制剂应有一定防腐能力，贮存和使用过程中不应发生霉变；包装容器适宜，方便患者携带和使用。液体制剂修专业知识讲座第11页第二节表面活性剂概述表面活性剂分类表面活性剂基本特征（一）临界胶束浓度（CMC）（二）亲水亲油平衡值（HLB）（三）Krafft点和昙点液体制剂修专业知识讲座第12页（一）表面张力与表面活性当任意两相接触时,两相之间决非是一个没有厚度纯几何面,而是一个含有相当厚度过渡区,这一过渡区通常称之为界面。若其中一相为气体，这种界面通常称为表面。但因为历史原因,这两个概念经常混用。常见界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。一、概述液体制剂修专业知识讲座第13页气-液界面液体制剂修专业知识讲座第14页气-固界面液体制剂修专业知识讲座第15页液-液界面液体制剂修专业知识讲座第16页液-固界面液体制剂修专业知识讲座第17页固-固界面液体制剂修专业知识讲座第18页表面张力（σ）：使液体表面分子向内收缩至最小面积这种力。表面活性剂(surfactant)：含有很强表面活性、能使液体表面张力显著下降物质。

结构特征：“双亲”结构（见上图）正吸附：表面活性剂在溶液表面层聚集现象。液体制剂修专业知识讲座第19页二、表面活性剂分类一、离子表面活性剂（一）阴离子表面活性剂（二）阳离子表面活性剂（三）两性离子表面活性剂二、非离子表面活性剂液体制剂修专业知识讲座第20页表面活性剂分子由非极性亲油基团和亲水极性基团两部分组成。亲油部分普通由碳氢链（烃基），尤其是由长链烃基所组成，亲水部分则由离子或非离子型亲水基所组成，而且这两部分分处两端，形成不对称结构。（a）C12H25SO4-Na+

两亲分子示意图：表面活性剂结构液体制剂修专业知识讲座第21页表面活性剂分子疏水基团亲水基团液体制剂修专业知识讲座第22页阴离子表面活性剂RCOONa 羧酸盐R-OSO3Na 硫酸酯盐R-SO3Na 磺酸盐R-OPO3Na2 磷酸酯盐1.离子型2.非离子型阳离子型阴离子型两性型表面活性剂按离子类型分类液体制剂修专业知识讲座第23页（一）阴离子表面活性剂1.高级脂肪酸盐

①系肥皂类，通式：(RCOO-)nMn＋，如硬脂酸钠、镁等。②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)。③性质：含有良好乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。④应用：含有一定刺激性，只供外用。

这类表面活性剂起表面活性作用部分是阴离子液体制剂修专业知识讲座第24页2.硫酸化物：

①通式：R·O·SO3-M+硫酸化油,高级脂肪醇硫酸酯类。②分类：硫酸化油，如硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油；高级脂肪醇硫酸酯，如十二烷基硫酸钠（SDS），又称月桂醇硫酸钠（SLS）。③性质：可与水混溶，为无刺激去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药品发生作用产生沉淀。④应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，用于外用软膏乳化剂。液体制剂修专业知识讲座第25页3.磺酸化物：

①通式：脂肪族磺酸化物R·SO3-M+和烷基芳基磺酸化物RC6H5SO3－M＋②分类：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸钠；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠（惯用洗涤剂）；胆酸盐，如牛磺胆酸钠、甘胆酸钠。③性质：水溶性及耐酸、耐钙、镁盐性比硫酸化物差，但不易水解。④应用：用作胃肠脂肪乳化剂和单脂肪酸甘油酸增溶剂；很好洗涤剂。液体制剂修专业知识讲座第26页(二)阳离子型表面活性剂

这类表面活性剂起作用部分是阳离子，亦称阳性皂。1、结构：含有一个五价氮原子。胺盐型，通式：[RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺；季铵盐型，通式：[R1R2N+R3R4]X-，如新洁尔灭。

2、特点：良好表面活性作用，含有很强杀菌作用。3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械消毒。4、惯用具种：苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)：惯用浓度0.01-0.02%，杀菌力强、稳定。液体制剂修专业知识讲座第27页(三)两性离子型表面活性剂

这类表面活性剂分子结构中同时含有正、负电荷基团，在不一样pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂性质。①分类及惯用具种:

卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）：是一类天然表面活性剂，组成复杂，可用于静注用乳剂与脂质体制备。

阴离子部分—磷酸型；阳离子部分—季胺盐类合成活性剂：阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分分为：氨基酸型——胺盐（RN＋H2CH2CH2COO－）甜菜碱型——季胺盐（RN＋(CH3)2CH2COO－）②性质：

碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。液体制剂修专业知识讲座第28页（四）非离子表面活性剂

在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。

1、结构组成：①亲水基团(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；③酯键、醚健。2、性质：毒性小，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值影响；能与大多数药品配伍，广泛应用于外用、口服制剂和注射剂。液体制剂修专业知识讲座第29页3、惯用具种

①脂肪酸甘油酯

类别：脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘

油酯。性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等下易水解。应用：HLB3～4，表面活性弱，用作W/O型辅助乳化剂。②多元醇型⑴蔗糖脂肪酸酯(sucroseesters，SE)

简称蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反应生成一大类化合物，分为单酯、二酯、三酯及多酯。

性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。

应用：HLB5～13，表面活性弱，用作O/W型乳化剂。液体制剂修专业知识讲座第30页⑵脂肪酸山梨坦：山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸→脱水山梨醇脂肪酸酯混合物(司盘，span)品种：span20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脱水山梨醇单油酸酯）；span85（脱水山梨醇三油酸酯）。应用：粘稠白色至黄色油状液体或蜡状固体，亲油性较强，

HLB1.8～3.8，普通用作W/O型乳剂乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂辅助乳化剂。液体制剂修专业知识讲座第31页⑶聚山梨酯(polysorbate)：脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷→聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温，Tween)品种：Tween20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。应用：粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。液体制剂修专业知识讲座第32页③聚氧乙烯型：1）聚氧乙烯脂肪酸酯系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成酯。通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为卖泽(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)。应用：含有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。2）聚氧乙烯脂肪醇醚

系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成醚。通式：R·O·(CH2OCH2)nH。

液体制剂修专业知识讲座第33页品种:

苄泽类(Brij)：如Brij-30和-35分别为不一样分子量聚乙二醇与月桂醇缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂。西土马哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇与十六醇缩合物。平平加O(PerogolO)：是15个单位氧乙烯与油醇缩合物。埃莫尔弗(Emlphor)：一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及各种有机溶剂，HLB12～18，含有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（CremophoreEL），氧乙烯单位为35～40，HLB12～14。液体制剂修专业知识讲座第34页④聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各种不一样分子量聚氧乙烯（亲水基）与聚氧丙烯（亲油基）嵌段共聚物，其中a为化合物总量10～80％，b最少为15。本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。

性质：为淡黄色液体或固体，分子量1000～14000，HLB0.5～30，含有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等各种优良性能，但增溶能力较弱。应用：新型优良乳化剂、增溶剂，是当前能应用于静脉注射乳剂一个合成乳化剂。液体制剂修专业知识讲座第35页三、表面活性剂基本特征（一）临界胶束浓度胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不停增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合粒子，称为胶束。临界胶束浓度（criticalmicellconcentration,CMC）：表面活性分子缔合形成胶束最低浓度。CMC大小与物质结构、组成相关。在CMC附近，表面活性剂溶液许多性质都会出现转折，如表面张力、电导率、去污能力等.液体制剂修专业知识讲座第36页

因为表面活性剂是双亲分子，它在水溶液中含有两种基本特征：其一，表面活性剂分子在溶液表面（界面）吸附，其结果是大大降低溶液表面（界面）张力。其二，表面活性剂溶液到达一定浓度，表面活性剂会在溶液中聚集而形成胶束（胶团）。液体制剂修专业知识讲座第37页球形胶束液体制剂修专业知识讲座第38页棒状胶束液体制剂修专业知识讲座第39页液体制剂修专业知识讲座第40页层状胶束液体制剂修专业知识讲座第41页液体制剂修专业知识讲座第42页胶束作用乳化作用泡沫作用分散作用增溶作用催化作用液体制剂修专业知识讲座第43页CMC测定1.表面张力法：以表面张力对浓度对数作图，曲线转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。2.电导法：以表面活性剂溶液摩尔电导率对浓度或浓度平方根作图，曲线转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。3.染料法：表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱改变。4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。

庚基乙二醇十二烷基醚表面张力与浓度关系

十二烷基磺酸水溶液电导率与浓度关系液体制剂修专业知识讲座第44页（二）亲水亲油平衡值定义：HLB(hydrophile-lipophilebalance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水综合亲协力，是用来表示表面活性剂亲水亲油性强弱数值。HLB值范围：HLB0～40，其中非离子表面活性剂HLB0～20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。液体制剂修专业知识讲座第45页HLB值计算：

(1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂：

HLB＝(2)大多数多元醇脂肪酸酯：

HLB＝20（1－S/A）S为酯皂化价，A为脂肪酸酸价。(3)混合非离子表面活性剂：

HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)

(4)官能团HLB计算法：

HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7

并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用试验方法加以验证。液体制剂修专业知识讲座第46页Krafft点：离子表面活性剂在水中溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊现象称为起昙，此时温度称为浊点或昙点（cloudpoint）。（三）Krafft点和昙点液体制剂修专业知识讲座第47页毒性：刺激性与溶血性：（四）表面活性剂生物学性质液体制剂修专业知识讲座第48页（一）润湿作用润湿：是固体表面一个流体被另一个流体所取代过程接触角示意图四、表面活性剂基本应用液体制剂修专业知识讲座第49页液体制剂修专业知识讲座第50页液体制剂修专业知识讲座第51页Young方程（杨氏方程）lsgANMs-ls-gl-g接触角θ越小，润湿和渗透作用越好；θ>90不润湿θ<90润湿θ=0铺展液体制剂修专业知识讲座第52页这种借助表面活性剂来润湿物体作用叫润湿作用在固体表面发生定向吸附这种能使液体湿润或能加速固体表面湿润表面活性剂叫做湿润剂液体制剂修专业知识讲座第53页（二）起泡和消泡作用

打开啤洒、香槟瓶即有大量泡沫出现等，液体泡沫。

人们通常所说泡沫多指液体泡沫面包、蛋糕等弹性大物质以及泡沫塑料、饼干等为固体泡沫。液体制剂修专业知识讲座第54页“泡”就是由液体薄膜包围着气体泡沫形成及其稳定性“泡沫”是气体分散于液体中分散体系液体制剂修专业知识讲座第55页1表面张力2界面膜性质3表面张力修复作用4表面电荷5泡内气体扩散泡沫稳定性与那些条件相关呢？1、降低局部表面张力2、破坏界面膜弹性使其失去自动修复作用3、降低膜黏度4、固体颗粒总之：液膜强度最主要液体制剂修专业知识讲座第56页在制糖、制药、微生物工程、发酵酿造工业以及减压蒸馏、溶液浓缩和机械洗涤过程中泡沫太多，要加入适当表面活性剂降低薄膜强度，消除气泡，预防事故。表面活性剂消泡作用液体制剂修专业知识讲座第57页消泡剂1、降低局部表面张力2、破坏界面膜弹性使其失去自动修复作用3、降低膜黏度4、固体颗粒1、天然油脂、矿物油2、固体颗粒3、合成表面活性剂消泡剂是指能够破除已经存在泡沫物质。抑泡剂是指能够阻止泡沫产生物质。液体制剂修专业知识讲座第58页

不论是消泡剂或是抑泡剂，都是易于在溶液表面铺展液体。当消泡剂吸附、铺展于液膜上时，液膜局部表面张力便降低，同时带走液膜下层邻近液体，造成液膜变薄，泡沫破裂。

消泡剂在溶液表面上铺展得越快，则液膜变得越薄，消泡作用也就越强。普通要求含有消泡能力液体含有足够低表面张力，方便它们能够在已经有或将要有泡膜上自动铺展。液体制剂修专业知识讲座第59页洗涤剂中通常要加入各种辅助成份，增加对被清洗物体润湿作用，又要有起泡、增白、占领清洁表面不被再次污染等功效。（三）洗涤和去污作用

洗涤体系是复杂多相分散体系，润湿、渗透、吸附、乳化、分散、增溶、解吸、起泡等等物理化学过程……液体制剂修专业知识讲座第60页加入表面活性剂后，憎水基团朝向织物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脱离表面。污垢悬在水中或随泡沫浮到水面后被去除，洁净表面被活性剂分子占领。其中占主要成份表面活性剂去污过程可用示意图说明：液体制剂修专业知识讲座第61页作为一良好洗涤剂应具备以下条件良好润湿性能以使洗涤剂能与待清洁表面紧密地接触含有将油垢移入本体溶液能力。含有溶解或分散已被移去油垢预防其重新沉积于固体表面或形成浮垢能力。液体制剂修专业知识讲座第62页

表面活性剂在洗涤剂中含有两个基本作用：降低污垢与物体表面结协力，含有促使污垢脱离物体表面能力；二含有预防污垢再沉积功效。表面活性剂在洗涤剂中应用液体制剂修专业知识讲座第63页因为阴离子表面活性剂（LAS）伴生泡沫丰富且脱脂力低，洗涤手感好，惯用于丝毛织物和地毯及玻璃器皿清洗。其使用缺点是对钙镁离子作用较为敏感。在高硬度水中去污力显著下降。01002003009080706050去污力/%水硬度（CaCO3）/×10-6阴离子表面活性剂去污力1-AES.C12~C15EOP=3.0;2-AOS.C14~C18;3-S.C12~C15;4-LAS.C10~C141234液体制剂修专业知识讲座第64页（四）增溶作用（五）乳化作用（六）助悬作用液体制剂修专业知识讲座第65页第三节液体制剂溶剂和附加剂一、液体制剂惯用溶剂（一）极性溶剂（二）半极性溶剂（三）非极性溶剂二、液体制剂惯用附加剂液体制剂修专业知识讲座第66页对药品含有很好溶解性和分散性；化学性质稳定，不与药品或附加剂发生反应；不影响药效发挥和含量测定；毒性小、无刺激性、无不适臭味、成本低廉。选择溶剂条件：一、液体制剂惯用溶剂液体制剂修专业知识讲座第67页（一）极性溶剂水（ε=80）H2O；18.02

甘油（ε=56）C3H8O3；92.09二甲基亚砜（ε=45）

C2H6OS；78.13HOHCH2-OHCH-OHCH2-OHOCH3-S-CH3液体制剂修专业知识讲座第68页水（water）与乙醇、甘油、丙二醇等任意百分比混溶蒸馏水、纯水、注射用水、灭菌注射用水易霉变、药品易不稳定甘油（Glycerin）粘稠、味甜、毒性小。能与水、乙醇、丙二醇任意混合，挥发油、脂肪油不溶外用：多用保湿剂、>30%防腐、>90%对皮肤有脱水作用和刺激性。内服：含量在12%g/ml以上时，有甜味，能防鞣质析出。液体制剂修专业知识讲座第69页（二）半极性溶剂

本品为无色澄明易流动液体，沸点78.3℃；能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意百分比混合；能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等；20%以上稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓一些药品水解；但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧；在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。乙醇（ε=26）C2H5OH；46.07CH3-CH2-OH①乙醇（alcohol）液体制剂修专业知识讲座第70页

药用具为1,2-丙二醇，为无色透明粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性；性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油惯用溶剂；能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶；

用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度丙二醇尚可作为药品经皮肤或粘膜吸收渗透促进剂。②丙二醇（propyleneglycol）丙二醇（ε=32）C3H8O2；76.09CH3-CH-CH2-OH

OH液体制剂修专业知识讲座第71页通式为H(OCH2CH2)nOH。PEG200、300、400、600为液体，PEG1000、、4000、6000、1、0为固体。本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意百分比混合，增加药品溶解度。本品能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物，对一些易水解药品有一定稳定作用。用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。③聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）液体制剂修专业知识讲座第72页为惯用非极性溶剂，包含花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药品，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，也可作为内服制剂溶剂。脂肪油轻易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂质量。①脂肪油（fattyoils）（三）非极性溶剂液体制剂修专业知识讲座第73页是从石油产品中分离得到液态饱和烃混合物，为无色无臭无味粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.823-0.880g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.860-0.890g/cm3，惯用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药品，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长久受热和光照会渐渐氧化。可作口服制剂和擦剂溶剂。②液体石蜡（liquidparaffin）液体制剂修专业知识讲座第74页由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得。为无色澄明易流动油状液体，相对密度为0.846-0.855g/cm3。化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于蜡、胆甾醇和羊毛脂中。本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解甾体药品和挥发油，在外用制剂中可取代植物油作为润滑剂，也可作为外用药品溶剂和渗透促进剂。③肉豆蔻酸异丙酯（isopropylmyristate）液体制剂修专业知识讲座第75页增溶(solubilization)：是指一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液过程。增溶剂(solubilizer)：含有增溶能力表面活性剂。增溶质(solubilizates)：被增溶物质。增溶量：每1g增溶剂能增溶药品克数。二、液体制剂惯用附加剂（一）增溶剂(solubilizer)

液体制剂修专业知识讲座第76页增溶作用方式1、非极性分子在胶束内增溶在胶束内部，被增容物质完全处于非极性环境中。液体制剂修专业知识讲座第77页2、在表面活性剂分子间增溶

分子结构与表面活性剂类似极性有机化合物栅栏之间甚至拉入内部。液体制剂修专业知识讲座第78页3、在胶束表面吸附增溶既不溶于水也不溶于油小分子极性有机化合物在胶束表面增容液体制剂修专业知识讲座第79页4、聚氧乙烯基间增溶以聚氧乙烯基为亲水基非离子表面活性剂包裹在胶束外层长链中

液体制剂修专业知识讲座第80页在液体制剂制备过程中，有些药品在溶剂中即使到达饱和浓度，也满足不了临床治疗所需药品浓度，这时可加入增溶剂增加药品溶解度。比如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等。比如煤酚在水中溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知“煤酚皂”溶液。惯用增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。

司盘（Span）

吐温（Tween）液体制剂修专业知识讲座第81页影响增溶原因（1）增溶剂种类：（2）药品（增溶质）性质：（3）增溶剂加入次序：（4）增溶剂用量：用量不足或用量太多；温度影响；增溶剂用量能够经过试验确定。液体制剂修专业知识讲座第82页（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶：系指难溶性药品与加入第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药品在溶剂中溶解度过程。助溶剂(hydrotropyagent)：在助溶过程中加入第三种物质。助溶剂多为低分子化合物（而不是胶体物质或表面活性剂），普通与药品形成络合物。液体制剂修专业知识讲座第83页1.助溶机理（1）形成可溶性分子络合物比如：碘在水中溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%水溶液，碘化钾为助溶剂。

I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成复盐

比如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。比如：咖啡因溶解度为1:50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。（3）形成份子缔合物

助溶剂种类多，机理复杂，许多至今尚不清楚。

液体制剂修专业知识讲座第84页2.惯用助溶剂①有机酸及其钠盐如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠②酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等关于助溶剂选择：当前尚无明确规律，普通只能依据药品性质，选取能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物物质。关于助溶剂用量：部分难溶性药品溶解度增加与助溶剂用量呈直线关系，有些药品这种规律不显著，大多数助溶剂用量应经过试验来确定。使用助溶剂时应注意：当助溶剂用量较大时，应选取无生理活性物质。液体制剂修专业知识讲座第85页（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药品溶解度，经常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一百分比时，药品溶解度与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)

。与水形成潜溶剂有：乙醇、丙二醇、甘油等。机理：两种或两种以上溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂

改变了原溶剂介电常数。液体制剂修专业知识讲座第86页（四）防腐剂（preservative）防腐意义以水为介质液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质液体制剂。

防腐预防危害人体健康和防止不应有经济损失。《中国药典》药品微生物程度标准1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、杂菌总数及霉菌总数：

①…②…

③中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数1ml不超出100个…液体制剂修专业知识讲座第87页

防腐办法

1、预防污染：

①加强制剂车间环境卫生管理；

②加强操作人员个人卫生管理；

③

加强操作过程卫生管理。

2、添加防腐剂：

①防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味；

②能溶解至防腐有效浓度；

③本身理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成份发生作用；

④能对大多数微生物有抑制作用。液体制剂修专业知识讲座第88页名称①尼泊金②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐结构式R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9尼泊金甲、乙、丙、丁酯R=H,Na苯甲酸、苯甲酸钠R=H,K,Ca山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙防腐能力对霉菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂对霉菌和细菌都有抑制作用，可内服也可外用对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸低，但稳定性较差使用浓度（g/ml）0.01~0.25%0.03~0.1%0.05~0.3%作用特点防腐作用主要是靠未离解分子，所以受pH影响较大，往往在酸性条件下抑菌作用最强。吐温类能增加其溶解度，但抑菌效果受到影响，需增大用量。此三种防腐剂抑菌种类不一样，往往联合应用。惯用防腐剂液体制剂修专业知识讲座第89页④苯扎溴胺，又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇；性质稳定，毒性低，可用于皮肤、器械消毒，惯用浓度为0.02～0.2%。⑤醋酸氯己定，又称醋酸洗必泰，本品为白色至淡米黄色结晶性粉末，无臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用量为0.02%～0.05%。⑥其它：20%乙醇或30%以上甘油；0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，0.01%～0.05%桉叶油）等含有一定防腐作用。液体制剂修专业知识讲座第90页（五）矫味剂1.

甜味剂天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷合成甜味剂：糖精钠、阿司帕坦液体制剂修专业知识讲座第91页①蔗糖是矫味主要用具，常以单糖浆或果汁糖浆形式应用，兼矫臭；应用时，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，预防蔗糖结晶析出。②甜菊苷源自植物甜叶菊，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约300倍。惯用量0.025%-0.05%。本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠适用。液体制剂修专业知识讲座第92页③糖精钠本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH8时较稳定。甜度为蔗糖200-700倍，惯用量0.03%，常与单糖浆或甜菊苷适用，作咸味药品矫味剂。

④阿司帕坦也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂。本品甜度为蔗糖150-200倍，而无后苦味，不致龋齿，能够有效地降低热量，适适用于糖尿病、肥胖症患者。液体制剂修专业知识讲座第93页2.

芳香剂天然香料：包含植物中提取芳香性挥发油如薄荷以及它们制剂如薄荷水和动物性香料如麝香等。人造香料：又称调合香料，是由人工香料添加一定量溶剂调合而成混合香料，如桔子香精等。3.胶浆剂胶浆剂因为粘稠，能干扰味蕾味觉而矫味，降低药品刺激性。加入甜味剂可增加矫味作用。惯用有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。4.泡腾剂应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）混合后，遇水产生CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。常与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。液体制剂修专业知识讲座第94页（六）着色剂

着色剂又称色素，能改进制剂外观颜色，用来识别制剂品种、区分应用方法和降低病人服药顺应性。1.天然色素2.人工合成色素（1）食用色素（2）外用色素只有天然色素和人工合成食用色素才可作为内服液体制剂着色剂。液体制剂修专业知识讲座第95页①天然色素植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。矿物色素：棕红色氧化铁。

②合成色素

内服：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，通常配成1%贮备液使用，用量不得超出万分之一，详细使用量和使用范围见GB2760-81《食品添加剂使用卫生标准》着色剂项下。

外用：伊红（或称曙红，适合用于中性或弱碱性溶液）、品红（适合用于中性、弱酸性溶液）、美蓝（或称亚甲蓝，适合用于中性溶液）、苏丹黄G等。液体制剂修专业知识讲座第96页（七）其它附加剂增加液体制剂稳定性：pH调整剂抗氧剂金属离子络合剂等（详见注射剂）液体制剂修专业知识讲座第97页第三节低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药品分散在溶剂中制成均匀分散液体制剂，能够口服，也可外用。一、溶液剂（solutions）三、糖浆剂（syrups）二、芳香水剂（aromaticwaters）四、醑剂（spirits）五、甘油剂（glycerins）六、涂剂（paint）七、酊剂（tincture）（于第8章讲授）自学液体制剂修专业知识讲座第98页一、溶液剂（solutions）溶液剂(solutions)：系指药品溶解于适宜溶剂中制成供内服或外用澄清液体制剂。通常适合用于不挥发性化学药品，其溶剂多为水，少数为氨、乙醇或油溶液。制备方法（一）溶解法（二）稀释法（三）化学反应法举例制备溶液剂时应注意问题液体制剂修专业知识讲座第99页(一)溶解法：

将固体药品直接溶于溶媒方法，适合用于稳定化学药品。

操作要求

①正确选择称量器具（仪器精度）和器械。②三查三对：标签、统计、称量。③配制次序：取处方总量1/2~3/4溶剂+助溶剂+稳定剂+药物（溶解）→补溶媒→全量→过滤→质检→包装。

液体制剂修专业知识讲座第100页第一步:领料药品生产中所用物料原料：指药品生产过程中使用全部投入物，辅料除外辅料：指生产药品和调配处方时所用赋型剂和附加剂包装材料：指直接接触药品包装材料和外包装材料、标签和使用说明书等液体制剂修专业知识讲座第101页第六章物料与产品

第一节原则102、物料生产用原辅料+直接接触包材符合药用标准直接印字用油墨符合使用标准进口原辅料符合相关进口要求103、SOP接收+贮存+发放+使用+发运，一个都不能少预防（交叉）污染+混同+差错按SOP/工艺规程处理，有统计104、上游管理供给商确定+变更应进行质量评定由质管部同意后方可采购我国GMP关于物料系统要求(35条)

液体制剂修专业知识讲座第102页105、物料运输保质保量特殊要求，确认条件，特殊对待106、物料接收按SOP接收【原辅料、直接接触包材、印刷包材】检验全部到货，订单一致？供给商经质管部同意？外包装有标签，并注明要求信息必要时清洁，损坏/其它问题，向质管部汇报+调查统计接收统计物料名称+内部用名称/代码+接收日期供给商/生产商名称+批号+接收总量+包装容器总量企业指定批号/流水号+其它说明（包装情况）液体制剂修专业知识讲座第103页107、物料管理物料接收后成品生产后108、周转标准贮存周转：有序分批发放发运：先进先出，近效先出109、计算机化仓储管理有SOP预防意外——系统故障、停机等造成物料产品混同和差错完全计算机化识别，相关信息可无须以书面形式标出按待验管理放行液体制剂修专业知识讲座第104页第二节原辅料110、SOP制订SOP，采取查对/检验等办法细致入微，确认无误111、多批物料同时到112、仓储区物料标识物料名称+企业内部代码接收设定批号物料质量状态（待验/合格/不合格/已取样）使用期/复验期113、物料使用必要条件经质管部同意放行使用期/复验期内按批取样检验放行液体制剂修专业知识讲座第105页114、贮存依据使用期/复验期贮存贮存期内，出现异常，及时复验115、配料专员按SOP配料查对物料—准确称量/计量——做好标识116、配料复核物料+重量/体积，均需第二人独立复核有复核统计117、配好物料若用于生产同批药品，集中存放作好标识液体制剂修专业知识讲座第106页第三节中间产品和待包装产品118、贮存条件适当119、标识内容品名+内部产品代码产品批号数量/重量（毛重、净重）生产工序（如有必要）质量状态（如有必要）待验合格不合格已取样液体制剂修专业知识讲座第107页第四节包装材料120、直接接触包材及印刷包材强化管理、严格控制，要求同原辅料121、包材发放按照SOP采取办法、杜绝差错、防止混同确保药品生产用包材无误122、印刷包材SOP（设计+审核+同意）专门建档，内容经SFDA核准保留经署名同意原版实样液体制剂修专业知识讲座第108页123、印刷包材版本变更采取办法，确保版本无误新模版到旧模销，旧人哭泣新人笑124、印包存放专门区域，妥善保留，非准勿入切割式标签/其它散装印包，密闭储运，预防混同125、印包管理专员保管，按SOP+需求量发放126、发放注意事项每批次直接接触包材/印刷包材发放，识别标识？标明品名+批号？127、过期/废弃印包处理销毁+统计液体制剂修专业知识讲座第109页第五节成品128、放行129、贮存依据稳定性试验结果确定符合注册同意要求待验贮存取样检验同意放行合格液体制剂修专业知识讲座第110页第六节特殊管理物料和产品130、特管物品麻醉药品精神药品医疗用毒性药品（包含包材）放射性药品药品类易制毒化学品易燃易爆+其它危险品验收+贮存+管理应符合国家相关要求《麻醉药品和精神药品管理条例》《医疗用毒性药品管理办法》《放射性药品管理办法》《药品类易制毒化学品管理办法》液体制剂修专业知识讲座第111页第七节其它131、包装容器各类物料/产品包装容器标志醒目清楚妥善保留在隔离区132、各类物料/产品处理经质管责任人同意有处理统计133、产品回收预先同意---质量风险评定---决定---是/否按SOP回收，有统计回收后产品按最早批次生产日期确定效期134、重新加工/返工制剂产品不得进行重新加工不合格制剂中间品、待包装产品、成品普通不得进行返工返工处理条件：不影响质量+符合标准+依据SOP+风险评定+统计液体制剂修专业知识讲座第112页135、非正常生产成品返工/重新加工/回收质管部应考虑增项检验+增加稳定性考查136、退货SOP+统计统计内容：品名+批号+规格+数量+退货单位/地址+原因+日期+最终处理意见同品同批渠道不一样退货应分别统计+存放+处理137、退货处理重新包装、发运：检验+检验+调查=质量合格+SOP评价评价原因：品性+贮存条件+历史现实状况+发退时间间隔销毁：不符合贮存运输要求，质管部监督退货质量有疑问，不得重新发运退货回收产品应符合质量标准+133条要求统计：退货处理过程+结果液体制剂修专业知识讲座第113页领料依据:（1）生产部门应按生产指令单与包装指令单向仓库限额领用原辅料；（2）生产部门材料员应依据送料单查对原辅料品名、规格、批号、数量、供货单位。只有包装完好并贴有合格证才可收货；（3）生产用原辅料应包装严密、标志显著，内外包装都有标明品名、规格、生产厂及批号凭证；（4）确认符合要求原辅料，填写生产部门收料统计液体制剂修专业知识讲座第114页生产指令:1、生产指令由生产部开具,包含产品名称、规格、下达时间、生产开始时间、生产批号、生产指令编号、操作依据、物料需求量等2、生产指令应经生产部责任人、QA责任人、物料供给部责任人审核3、物料供给部仓库管理员负责填写物料编号，并对所需物料是否齐全及是否处于合格状态负责4、生产责任人最终在生产指令上签字生效液体制剂修专业知识讲座第115页生产指令下发日期：-11-09生产车间软胶囊车间包装规格500mgX10粒品

名生产批量10万粒规

格500mg生产日期-11-10批

号-11-11完成时限-11-13生产据多利源软胶囊工艺规程物料编号物料名称规

格检验单号指令数量备注YF002牛肝精粉0001145kgYF003酒石酸氢胆碱000210.5kYF007大豆油0012265kg备注：

编制生产部：审核质量部：同意生产部：执行生产车间：分发部门：总工办、质量部、物料部、工程部液体制剂修专业知识讲座第116页存放：（1）生产部门领用原辅料，应按定置管理要求，各自放置在不一样存放区，按品种、规格、批号分别堆放，并标以显著标志。存放区应清洁、干燥，不受污染；（2）确需在生产部门放置原辅料，不宜超出两使用量，尤其情况企业应另行要求；（3）为防止原辅料外包装上尘埃和微生物污染操作环境，应在指定地点除去外包装；对于不能除去外包装物料，应出去表面尘埃，擦拭洁净后才能进入生产液体制剂修专业知识讲座第117页使用：（1）原辅料使用前，需经查对品名、规格、批号、数量、供货单位，填写对应原始统计；（2）凡少许必须存放于生产部门整装原辅料，每次启封使用后，剩下散装原辅料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩下数量及使用者署名后，由专员保管或退库。再次启封时，应查对统计；（3）依据产品不一样要求，制订生产前小样试制制度。对制剂和原料药成品质量有影响原辅料，在货源、批号、规格改变时，应进行必要生产前小样试制，必要时应进行验证，确证符合要求后，填写小样试制合格汇报单，经相关部门审批签署后，才能投入生产；液体制剂修专业知识讲座第118页待包装产品管理待包装产品应放置在要求区域，设待验标志、写明品名、规格、批号、生产日期、数量。经检验符合要求后方可进入包装工序。待验产品管理1、包装好产品应置于代验去。由生产部门向质管部门填交成品请验单，由质检部门进行成品检验，确认合格后，签发成品检验汇报单，生产部门才能填写成品入库单，办理入库手续。2、检验不合格产品按不合格品进行处理。液体制剂修专业知识讲座第119页第二步：称量GMP中称量操作相关控制要求第一百一十五条应由指定人员按照操作规程进行配料，查对物料后，准确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条配制每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核统计。第一百一十七条用于同一批药品生产全部配料应集中存放，并作好标识。液体制剂修专业知识讲座第120页1、称量前：1.1仔细检验称量所用计量器具是否清洁，是否摆放平整，计量范围是否与称量相符；每个计量器具上有没有年检合格证，是否在要求年检使用期内。1.2称量人员在称重前应对使用天平和秤等计量器具进行校正，并做好校正统计。1.3称量所用盛装容器，取料器具应清洁，容器外应无原有任何标识，应符合要求。1.4称量人仔细查对原辅料品名、规格、批号、原辅料物理外观等内容，确定无误后，方可进行称量。液体制剂修专业知识讲座第121页2、称量：2.1车间称量操作必须严格执行双人复核制度，即一人称量，一人复核。（他人独立进行复核，并有复核统计）2.2称量方法用递加法，先称皮重即空容器重量，接着加入原辅料后，再称毛重，最终是计算出原辅料净重。亦可使用递减法2.3称量过程中所用称量器具要每种物料一个，不得混用，以防止造成交叉污染。2.4称好原辅料放入要求容器中，并及时做好各种相关统计、台帐。液体制剂修专业知识讲座第122页3、称量后：3.1称量完成后,称量人员应将剩下原辅料退回原辅料原位置。3.2物料退回到物料原位后应填写物料货位卡,确保物料帐货卡相符。液体制剂修专业知识讲座第123页配液流程图微孔滤膜砂滤器输送泵盛料桶配料桶配料桶纯化水纯化水第三步配液液体制剂修专业知识讲座第124页配液罐基本技术参数

技术参数1罐体部份1.结构形式:立式；上下椭圆封头；带标准夹套；保温层采取岩棉；厚度约为50mm；带搅拌；3.材质：内胆316L;夹套：304；其它：304；5.工作压力：内胆0.2Mpa；夹套：0.3MPa6.工作温度：内胆121℃；夹套133℃7.搅拌方式：三层斜叶桨式8.粗糙度：内表面机械抛光Ra≤0.4um，外表面亚光处理。2罐体配置1.清洗球：360º旋转式，316L材质；符合GMP要求4.压力表：压力传感器；带显示表5.温度计：PT100温度探头及显示表6.呼吸器：无菌呼吸器，滤壳：316L；滤芯：（PALL产）精度0.22um;8.PH计：优质PH计9.称重模块：梅特勒称重模块10.取样阀：无菌取样阀，可在线灭菌液体制剂修专业知识讲座第125页称重配液系统液体制剂修专业知识讲座第126页文

件配料罐清洁规程编

号SOP•05•0059版

本2页码1/1编制

日期

替代∕审定

日期

颁发质量保障部批准

日期

生效1月20日发放生产管理部、生产车间、工程设备部、供给仓储部依据：《GMP》、企业药品生产实际目标：规范配料罐清洁方法，预防药品交叉污染范围：适合用于500L浓配罐、1000L稀配罐1．清洁实施条件及频次：每批生产结束后或中止生产48小时再生产前。2．清洁地点：就地清洁3．清洁工具及设施：洁净抹布4．清洁剂及其配制：1%NaOH溶液：取1g氢氧化钠化学试剂加纯化水至100ml，摇匀即得。5．消毒剂：含臭氧纯化水。液体制剂修专业知识讲座第127页6．清洁消毒方法：6.1抽入纯化水冲去进料口及容器内残留药液。6.2加入纯化水纛三分之二量，加热至50--70℃，开启输送泵循环冲洗10分钟，放掉。6.2用抹布蘸取1%NaOH溶液擦拭配制罐外壁及进出液口，除去其上污垢。然后用洁净抹布擦拭洁净。6.3用含臭氧纯化水冲洗30分钟，放空，快速关闭排污阀。7．清洁设施及器具清洗：用1%NaOH溶液清洗，然后用纯化水冲洗至净。8．清洁设施干燥及存放：洁净区洁具室，自然干燥。9．清洁灭菌效果评价：清洁洁净

液体制剂修专业知识讲座第128页(二)稀释法：

将高浓度溶液或易溶性药品浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用方法。例如，H2O2溶液含H2O2为30%(g/ml)→2.5%(g/ml)。注意事项：(1)浓度换算。

(2)挥发性药品因挥发而影响浓度准确性。(三)化学反应法：适合用于原料药品缺乏或质量不符合要求情况。

液体制剂修专业知识讲座第129页举例：复方碘溶液(compoundiodicsolution)【处方】碘（I2）

50g（主药）

碘化钾（KI）100g（助溶剂）

蒸馏水（aquar）适量至1000ml

（溶剂）【制法】取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶解，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。【作用与用途】本品可供内服，凡缺乏碘质所致疾病如甲状腺肿等均可用。【注解】

①本品俗称卢戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中溶解度，并能使溶液稳定。②为了使配制时药品溶解速度快，先将碘化钾加少许蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。

③本品可供外用或内服，内服应先用水稀释5-10倍。液体制剂修专业知识讲座第130页制备溶液剂时应注意问题处方中如有附加剂或溶解度较小药品，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药品使溶解。有些药品虽为易溶性药品，但溶解迟缓，此时在溶解过程中应采取粉碎、加热、搅拌等办法；易氧化药品溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药品，同时应加适量抗氧剂，以降低药品氧化；对易挥发性药品应在最终加入，以免在制备过程中损失；难溶性药品可加入适当助溶剂、增溶剂等使其溶解；如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少许水稀释后再加入溶液剂中。制备溶液应滤过，并经过滤器加溶剂至全量。过滤可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。过滤后药液应进行质量检验。制得溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。液体制剂修专业知识讲座第131页三、糖浆剂（syrups）A.定义：

糖浆剂系指含药品或芳香物质浓蔗糖水溶液。糖浆剂中药品：化学药品，或药材提取物。

纯蔗糖近饱和水溶液称单糖浆或糖浆。单糖浆含糖量为85％（g/ml）或67%(g/g）。B.质量要求：

含糖量应不低于65%(g/ml);澄清;在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象;。含药材提取物糖浆剂，允许含少许轻摇即散沉淀。

液体制剂修专业知识讲座第132页C.分类：

①单糖浆，浓度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含药品，用作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。

②矫味糖浆，如单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味及助悬。

③药品糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。液体制剂修专业知识讲座第133页D.制备

1、热溶法：系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药品，搅拌溶解、过滤，再经过过滤加水至全量，分装即得。蔗糖溶解速度快，生长久微生物轻易被杀死，糖内含有一些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。加热过久或超出100℃，尤其在酸性下蔗糖易转化成葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品颜色变深。转化糖含有还原性，可延缓一些药品氧化变质。所以此法适合于热稳定性药品和有色糖浆制备。

2、冷溶法：系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药溶液中制成糖浆剂。可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中轻易污染微生物。适合用于对热不稳定或挥发性药品制备糖浆剂，制备糖浆剂颜色较浅。液体制剂修专业知识讲座第134页D.制备

3、混正当：系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备而成。（1）适合于制备含药糖浆剂。该法优点是方法简便，灵活。（2）含药糖浆普通含糖量较低，要注意防腐。（3）普通水溶性药品或药材提取物，可先用少许蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小药品可酌加少许其它适宜溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。（4）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀。（5）药品如为含醇制剂，可先与适量甘油混合，再与单糖浆混匀。（6）药品如为水性浸出制剂，因含蛋白质易发酵变质，故应先加热至沸，使蛋白质凝固滤法，滤液加入单糖浆中，混匀。液体制剂修专业知识讲座第135页中药糖浆剂----配液岗位流程图纯化水饮用水稀释罐化糖罐流浸膏排蒸汽冷凝水过滤器观察窗将稀释罐中上清液抽出，是侧面出液？需要一个观察窗来查看出液位置吗？浓缩液储罐纯化水排蒸汽冷凝水排废液过滤器配液罐纯化水过滤器排废液去储罐排废液大循环化糖罐是否还需要循环？液体制剂修专业知识讲座第136页E.举例：枸橼酸哌嗪糖浆（PiperazineCitrateSyrup）【处方】枸橼酸哌嗪160g（主药）蔗糖650g（赋形剂）尼泊金乙酯0.5g（防腐剂）柠檬香精适量（矫味剂）蒸馏水（aquar）适量加至1000ml（溶剂）【制法】

取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。【作用与用途】驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。【注解】1.枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为5~6。2.本品为澄明带有矫味剂芳香气味糖浆状溶液，矫味剂惯用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)乙醇(0.37%)溶液。液体制剂修专业知识讲座第137页制备糖浆剂时应注意问题1.制备糖浆蔗糖，应为药用白砂糖，并符合《中华人民共和国药典》年版标准。2.糖浆剂中药品能够是化学药品或药材提取物。3.单糖浆或含糖量高糖浆剂不易生长微生物，低浓度糖浆剂轻易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂，并应符合微生物程度检验要求。4.糖浆剂应在避菌环境中配制，及时灌装于灭菌洁净干燥容器中。5.糖浆剂中可加入适宜附加剂。6.糖浆剂宜密封，在不超出30℃处保留。液体制剂修专业知识讲座第138页第四节高分子溶液剂/第五节溶胶剂高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成均匀分散液体制剂。一、亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂二、非水性高分子溶液剂三、涂膜剂四、凝胶溶胶剂系指固体药品微细粒子分散在水中形成非均匀状态液体分散体系，又称疏水胶体溶液。液体制剂修专业知识讲座第139页第四节高分子溶液剂一、概述高分子化合物溶解于溶剂中制成均匀液体分散体系。

高分子溶液剂属于热力学稳定体系。以水为溶剂→亲水性高分子溶液剂，或胶浆剂；以非水为溶剂→非水性高分子溶液剂。液体制剂修专业知识讲座第140页二、高分子溶液性质1.在溶液中带有电荷①带正电：②带负电：③蛋白质类：④含有电泳现象。如：琼脂、血红蛋白、明胶、壳聚糖、碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）等。如：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鞣质、树脂、磷脂、酸性染料（伊红、靛红）、海藻酸钠等。PH>等电点→负电PH<等电点→正电PH=等电点→不荷电液体制剂修专业知识讲座第141页2.较高渗透压渗透压大小与高分子溶液浓度相关。3.粘稠性与分子量相关4.胶凝性粘稠性流动液体→不流动半固体（凝胶）（温度高）（温度低）液体制剂修专业知识讲座第142页5.高分子溶液聚结特征稳定性→高分子化合物水化作用和荷电两方面决定亲水基+水→水化膜（稳定性高分子溶液主要原因）①加电解质→盐析（saltingout）向溶液中加入大量电解质，因为电解质强烈水化作用，破坏高分子水化膜，是高分子凝结而沉淀，这一过程称为“盐析”。②加脱水剂如：乙醇、丙酮等③加相反电荷高分子溶液→凝结④盐、pH值、絮凝剂、射线等→絮凝枸橼酸根>酒石酸根>SO42->AC->CL->NO3->Br->I-液体制剂修专业知识讲座第143页三、高分子溶液制备溶胀过程：有限溶胀→无限溶胀有限溶胀无限溶胀普通需搅拌或加热静置液体制剂修专业知识讲座第144页第五节溶胶剂一、概述1.定义固体药品细微粒子（多分子聚集体）分散在液体分散介质中所形成非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液。2.特点细微粒子（1~100nm），强烈布朗运动→动力学稳定界面能巨大，易聚集，析出沉淀，不能恢复→热力学不稳定渗透压低，乳光强，丁铎尔效应，电泳现象药效学改变液体制剂修专业知识讲座第145页二、溶胶结构和性质（一）溶胶双电层结构吸附层：由吸附带电离子和反离子组成。扩散层：由少数扩散到溶液中反离子组成。双电层（electricdoublelayer）：亦称扩散双电层，即带相反电荷吸附层和扩散层。ξ-电位（zeta-potential）：即双电层之间电位差。ξ-电位↑→排斥力↑→稳定性↑吸附层反离子↑→溶液中反离子↓→ξ-电位↓液体制剂修专业知识讲座第146页（二）溶胶剂稳定性1.电解质聚沉作用电解质→ξ电势↓→胶粒静电斥力↓→胶粒易合并而聚集反离子聚沉作用：三价>二价>一价2.溶胶相互聚沉溶胶混合→电荷中和→聚沉（等电点聚沉最完全）3.亲水性高分子溶液保护和絮凝保护：亲水性高分子→吸附在粒子表面→稳定性↑絮凝：高分子量过少→架桥→粒子聚集→疏松絮状沉淀液体制剂修专业知识讲座第147页三、溶胶剂制备1.分散法：大块物质→分散为胶体粒子①

机械分散法利用胶体磨等设备将大块固体物料粉碎成胶体大小微粒。②超声分散法用0Hz以上超声波所产生能量分散固体。③胶溶法在细小沉淀中加入电解质，使沉淀粒子吸附电荷逐步分散。适合用于脆而易碎药品对于柔韧性药品必须使其硬化后才能研磨液体制剂修专业知识讲座第148页2.凝聚法分子或离子→凝聚成胶体大小粒子①物理凝集法改变分散介质性质使溶解药品凝集成溶胶。如：乳化高压均质法②化学凝集法借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。液体制剂修专业知识讲座第149页第五节混悬剂一、定义二、制备混悬剂条件三、混悬剂质量要求四、混悬剂物理稳定性及稳定剂五、混悬剂制备六、评定混悬剂质量方法液体制剂修专