肺间质疾病的诊治和进展专家讲座

肺间质疾病诊治及进展

交大一院呼吸科陈明伟1学术资源肺间质疾病的诊治和进展第1页概念

弥漫性肺间质性疾病（ILD）是以弥漫性肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功效降低和低氧血症为临床表现不一样种类疾病群组成临床病理实体总称。

2学术资源肺间质疾病的诊治和进展第2页病变不但累及肺泡壁也能够涉及细支气管领域，因为细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低造成肺容量降低和限制性通气障碍，细支气管炎变以及肺小血管闭塞引发血流百分比失调弥散能力降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭。3学术资源肺间质疾病的诊治和进展第3页临床特点活动后呼吸困难胸片展现双肺弥漫性阴影肺功效：限制性通气功效障碍弥散功效减低肺泡－动脉血氧分压差P(A-a)O2增大组织学：纤维化、炎性改变，肉芽肿、血管病变4学术资源肺间质疾病的诊治和进展第4页病因及分类原因明确肺间质性疾病有：无机尘肺、矽肺、石棉肺、铝尘肺、煤尘肺、慢性铍肺、硬质合金尘肺、有机粉尘、外源性过敏性肺泡炎、药品、药品性肺炎、毒物、百草枯肺、放射线、放射线肺炎、微生物感染、播散性肺结核、真菌肺为、病毒性肺炎、卡氏肺囊虫病、肺水肿、癌性淋巴管炎。5学术资源肺间质疾病的诊治和进展第5页原因未明肺间质性疾病有：特发性肺纤维化症（又名隐原性致纤维肺泡炎、特发性间质性肺炎）、结节病、肺嗜酸细胞肉芽肿病、胶原性肺病有Goodpasture综合症、物发性含铁血黄素从容症、Wegener肉芽肿、Churg-strass综合症、血管性免疫母细胞性淋巴瘤病、硬化结节症、神经纤维瘤、肺静脉闭塞症、强直性脊柱炎、淀粉样变、慢性嗜酸细胞性肺炎、肺淋巴管肌瘤症、闭塞性细支气管淡并机化肺炎、肺泡蛋白症、组织细胞病X（HX）、ARDS等。6学术资源肺间质疾病的诊治和进展第6页按间质性肺炎疾病病理生理学发展以及临床发病进展特点分为：1、尘肺（矽肺、石棉肺等）2、肉芽肿性间质性肺病（结节病、慢性铍肺、过敏性肺泡炎、肺嗜酸细胞肉芽肿、闭塞性细支气管炎并机化肺炎等）。

3、弥漫性致纤维化间质性肺病7学术资源肺间质疾病的诊治和进展第7页从临床角度按病因分类：特发性肺纤维化胶原血管/结缔组织病和肺-肾综合征肉芽肿性疾病吸入性疾病遗传性疾病特殊病因8学术资源肺间质疾病的诊治和进展第8页

原因未明类ILD占全部慢性ILD病例2/3。美国预计每年约有5～10人/10万人口患病率，一年约有10000以上患者住院。其中以特发性肺纤维化、结节病和胶原血管疾病肺部表现为最常见。组织细胞增多症X、肺肾综合征和肺血管炎、特发性含铁血黄素从容症等其次。国内对各类间质病患病率尚无确切调查。9学术资源肺间质疾病的诊治和进展第9页发病机制病因还未完全明确。细胞因子介导细胞间相互作用对肺泡炎和纤维化有主要作用。发病：肺泡炎开始纤维化终止10学术资源肺间质疾病的诊治和进展第10页肺泡上皮损伤血液蛋白成份漏出肺泡炎血管内皮损伤炎症细胞肺内聚集释放炎性介质免疫效应细胞成纤维细胞活化、增殖

肺组织纤维化产生胶原细胞外基质11学术资源肺间质疾病的诊治和进展第11页间质性肺病临床表现

一、症状进行性呼吸困难：咳嗽干咳胸痛其它：发烧、乏力、食欲不振、消瘦关节疼痛、咯血12学术资源肺间质疾病的诊治和进展第12页二、体征：呼吸急促发绀杵状指双肺底吸气相Velcro罗音13学术资源肺间质疾病的诊治和进展第13页间质性肺病诊疗技术及其评价

14学术资源肺间质疾病的诊治和进展第14页胸部X线检验

早期无异常发觉（有作者认为可达5%)）或呈磨玻璃样。双肺弥漫性细结节样或网状结节样，间质纹理增多。严重者呈网状或如蜂窝状改变。15学术资源肺间质疾病的诊治和进展第15页ILD为弥漫性阴影，系指两肺广泛分布异常阴影。基本可分为播散性结节影、斑状影、多发环形影、异常线状影等。现将上述四类异常阴影主要疾病列表供参考。16学术资源肺间质疾病的诊治和进展第16页ILD四类异常阴影播散型结节影

多发性环型影

异常线状影

斑状影过敏性肺泡炎特发性致纤维间质性肺水肿Wegener肉芽肿特发性致纤维化肺泡炎肺嗜酸性肉芽肿肺泡炎癌性淋巴管炎肺泡蛋白症胶原病性肺病胶原病性肺病尘肺过敏性肺泡炎药品性肺病药品性肺病肺结节病BOOP尘肺过敏性肺泡炎肺泡蛋白症尘肺肺结节病肺淋巴管肌瘤弥漫性泛细支肺结节病肺嗜酸性肉芽肿气管炎间质性肺水肿病毒性肺炎ARDSARDS17学术资源肺间质疾病的诊治和进展第17页卡氏肺囊虫病

真菌性肺感染闭塞性肺感染

并机化肺炎（BOOP）

Goodpasture综合症

淀粉样变

18学术资源肺间质疾病的诊治和进展第18页(二)CT检验：CT检验较X线检验密度分辨率高10至20倍。无常规X线胸片前后结构重合缺点，对肺内小病灶、隐蔽部位或一些早期病变发觉有高敏感性、特异性和准确性，同时对一些细微结构也能清楚显示。19学术资源肺间质疾病的诊治和进展第19页(三)高分辨薄层扫描(HRCT)

高分辨CT采取薄层扫描、小视野重建等方法，大大提升了图像空间分辨率。作为常规CT检验补充，对显示正常或异常细微结构和病灶细节较常规CT有显著优势。

HRCT对肺间质疾病诊疗有主要价值。20学术资源肺间质疾病的诊治和进展第20页弥漫性肺疾病经常是各种病变性质共存，穿刺取材在显著肺纤维化区域，对诊疗意义不大。在肺内有结节或毛玻璃样渗出区域取材，对诊疗帮助较大。(四)CT引导下经皮肺穿刺活检：21学术资源肺间质疾病的诊治和进展第21页肺功效检验ILD最为显著肺功效改变是通气功效异常和气体交换功效降低。通气功效是以限制性通气障碍为主，肺活量降低，残气量随病情进展而降低，随之肺总容量也降低。气体交换功效障碍在ILD早期可出现，如弥散功效（DLCO）早期即有降低表现。

22学术资源肺间质疾病的诊治和进展第22页肺功效检验能否判断激素或免疫抑制剂治疗ILD疗效，现还有不一样看法，认为仅以肺功效改变评价其疗效是不够。唯一能判定短期疗效指标为呼吸频率及PaO2改进而其它肺功效检验帮助不大。23学术资源肺间质疾病的诊治和进展第23页支气管肺泡灌洗技术（BALF）

灌洗液中细胞种类改变在ILD有诊疗意义。

用标识T细胞亚群或T细胞、Ｂ细胞活化程度解释ＩLD活动性预后，但当前尚无定论。

24学术资源肺间质疾病的诊治和进展第24页

肺活检及病理学诊疗经过经皮肺活检、经支气管肺活检、胸腔镜肺活检或开胸肺活检进行病理学诊疗，是ILD诊疗主要方法之一。ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。UIP被认为是IPF主要病理改变，因为炎症、纤维化、蜂窝样损害和正常区域和病变分布不均一性，故对标本取材代表性、技术性很强。

25学术资源肺间质疾病的诊治和进展第25页间质性肺病治疗

及其评价26学术资源肺间质疾病的诊治和进展第26页糖皮质激素和免疫抑制剂当前IPF治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药品为主。激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要病变IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。教授们在分析了现有临床资料后达成以下共识：①现有治疗办法对IPF患者肺功效及生存期改进作用有限或无作用。②当今用于治疗IPF药品大多存在有严重副作用。③当前对IPF尚无有效治疗方法。所以，IPF治疗依然是临床医师面临一个严峻课题。27学术资源肺间质疾病的诊治和进展第27页秋水仙碱被认为是治疗肺纤化有效药品之一，但副作用较大。在大鼠肺纤化模型中，秋水仙碱可使各种酶改变回到正常水平，包含胶原酶、赖氨酸氧化酶和肺氨酸羟化酶，从而使胶原合成趋于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ百分比也靠近正常。秋水仙碱剂量为0.6g/d，耐受性良好，可长久服用。

28学术资源肺间质疾病的诊治和进展第28页细胞因子抑制剂白介素-1(IL-1)抑制单核巨噬细胞是IL-1主要产生细胞，在肺纤维化发病过程中，IL-1既可介导肺泡炎期损伤，又可促进间质损伤修复乃至过分修复引发间质纤维化。在小鼠肺纤维化模型中，TNF-α抗体几乎完全阻断了羟脯氨酸增加，预防了光镜下所见弥漫性肺泡损伤。重组人可溶性TNF-α受体也有一定疗效，甚至对已形成纤维化也能改进。

29学术资源肺间质疾病的诊治和进展第29页转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂在各种纤维增生性疾病中，TGF-β表现出共同促纤维化作用。肺脏是富含TGF-β器官之一，而且TGF-β产生部位和肺中异常细胞外间质沉积部位一致。在动物模型研究中，也取得了相同结果。30学术资源肺间质疾病的诊治和进展第30页抗氧化剂在肺纤维化中，毒性氧产物生成增多。博莱霉素所致肺损伤机制包含了毒性氧产物作用，高氧可加重博莱霉素所致肺纤维化，并深入损伤肺上皮细胞，延缓修复。谷胱甘肽是细胞内主要抗氧化剂，

31学术资源肺间质疾病的诊治和进展第31页N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)是一个还原剂，IPF患者口服、静脉注射N-乙酰半胱氨酸能使支气管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽显著增高。新近报道IPF患者雾化吸入谷胱甘肽可暂时提升它在BAF中含量，同时降低AM释放超氧阴离子。

32学术资源肺间质疾病的诊治和进展第32页抗粘附分子抗体肺中白细胞经过分泌致纤维化因子而参加了肺纤维化发生和发展，而巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞趋化和活化受许多表面蛋白质如粘附分子调整。CD11/CD18家族作为白细胞整合素参加了许多免疫炎症反应，它们在肺纤维化发病机制中可能有主要作用。

33学术资源肺间质疾病的诊治和进展第33页抗CD11单克隆抗体治疗小鼠肺纤维化，发觉胶原沉积减轻，纤维性肺泡炎和淋巴细胞浸润及血小板微栓塞也显著减轻，机制可能是经过改变白细胞移行或活化状态而减轻细胞介导炎症反应，降低胶原过多产生。在正常小鼠，抗CD11抗体也能降低间质淋巴细胞数量及胶原含量，提醒这是治疗肺纤维化一条新路径。34学术资源肺间质疾病的诊治和进展第34页其它γ-干扰素(IFN-γ)被认为是一个抗纤维细胞因子，它能够降低成纤维细胞胶原合成，延缓伤口愈合。在体外试验中可显著抑制肺纤维化患者LFb增殖和胶原合成。研究表明IFN-γ降低Ⅰ型胶原mRNA水平，与胶原合成降低是平行。在大鼠肺纤维化模型中，IFN-γ可显著抑制纤维化进展。35学术资源肺间质疾病的诊治和进展第35页血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)是近年来研究较多一类药品，培养LFb中加入Captopril后增殖率降低，而且在成纤维细胞生长因子刺激生长LFb中愈加显著，但同是ACEILisinopril却无此作用，所以推测Captopril抗纤维化作用是因为它有一个巯基。

36学术资源肺间质疾病的诊治和进展第36页

肺移植是肺纤维化终末期患者治疗方法之一，近年来免疫抑制剂研究进展为器官移植创造了条件。

37学术资源肺间质疾病的诊治和进展第37页特发性肺(间质)纤维化诊疗和治疗指南中华医学会呼吸病学分会38学术资源肺间质疾病的诊治和进展第38页概念特发性肺纤维化(IPF)是指原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变一个慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。39学术资源肺间质疾病的诊治和进展第39页临床表现中年多见，男∶女＝2∶1，儿童罕见。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后显著。少有肺外器官受累，可出现全身症状，如疲惫、关节痛及体重下降等，发烧少见。50%左右出现杵状指(趾)，多数患者双肺下部可闻及velcro啰音。晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功效不全等。40学术资源肺间质疾病的诊治和进展第40页二、X线胸片(高千伏摄片)1.常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。伴随病情进展，可出现直径多在3～15mm大小多发性囊状透光影(蜂窝肺)。2.病变分布：多为双侧弥漫性，相对对称，单侧分布少见。病变多分布于基底部、周围部或胸膜下区。3.少数出现症状时，胸片可无异常改变。41学术资源肺间质疾病的诊治和进展第41页三、高分辨CT(HRCT)1.有利于评定肺周围部、膈肌部、纵隔和支气管-血管束周围异常改变，对IPF诊疗有主要价值。2.可见次小叶细微结构改变，如线状、网状、磨玻璃状阴影。3.病变多见于中下肺野周围部，表现为网状和蜂窝肺，亦可见新月型影、胸膜下线状影和极少许磨玻璃影。严重区域有牵引性支气管和细支气管扩张，或胸膜下蜂窝肺样改变。42学术资源肺间质疾病的诊治和进展第42页四、肺功效检验1.经典改变为限制性通气功效障碍，表现为肺总量(TLC)、功效残气量(FRC)和残气量(RV)下降。一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)正常或增加。2.一氧化碳弥散(DLCO)降低，即在通气功效和肺容积正常时,DLCO也可降低。3.通气/血流百分比失调，PaO2、PaCO2下降,肺泡-动脉血氧分压差[P(A-a)O2]增大。43学术资源肺间质疾病的诊治和进展第43页五、支气管肺泡灌洗液(BALF)检验1.意义在于排除其它肺疾病(如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等)。但对诊疗IPF价值有限。2.IPF患者BALF中中性粒细胞(PMN)数增加，占细胞总数5%以上，晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加。44学术资源肺间质疾病的诊治和进展第44页六、血液检验1.IPF血液检验结果缺乏特异性。2.红细胞沉降率增快，丙种球蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高。3.抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)等可呈弱阳性反应。45学术资源肺间质疾病的诊治和进展第45页缺乏肺活检资料标准上不能确诊IPF。如患者免疫功效正常，且符合以下全部主要诊疗条件和最少3/4次要诊疗条件，可临床诊疗IPF。46学术资源肺间质疾病的诊治和进展第46页1.主要诊疗条件:①除外已知原因ILD，如一些药品毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等;②肺功效表现异常，包含限制性通气功效障碍(VC降低，而FEV1/FVC正常或增加)和/或气体交换障碍[静态/运动时P(A-a)O2增加或DLCO降低;③HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少许磨玻璃影;④经支气管肺活检(TBLB)或BALF检验不支持其它疾病诊疗。47学术资源肺间质疾病的诊治和进展第47页2.次要诊疗条件:

①年纪>50岁;②隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难;③病程≥3个月;④双肺听诊可闻及吸气性velcro音。48学术资源肺间质疾病的诊治和进展第48页IPF药品治疗迄今尚没有一个令人满意治疗方法。惯用药品包含糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒药品和抗纤维化制剂。可单独或联合应用。推荐方案为：糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤。49学术资源肺间质疾病的诊治和进展第49页1.糖皮质激素：泼尼松或其它等效剂量糖皮质激素，天天0.5mg/kg(理想体重)口服4周；然后天天0.25mg/kg,口服8周；继之减量至天天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服。50学术资源肺间质疾病的诊治和进展第50页2.环磷酰胺:按天天2mg/kg给药。开始剂量可为天天25～50mg口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg/d。3.硫唑嘌呤:按天天2～3mg/kg给药。开始剂量为25～50mg/d，之后每7～14天增力口25mg，