新版GMP对制药企业生产管理的影响

新版GMP

对制药企业生产管理影响新版GMP对制药企业生产管理的影响第1页主要内容第一部分：新GMP修订思绪第二部分：新版“新”与“旧”第三部分：新版GMP对制药企业影响分析2新版GMP对制药企业生产管理的影响第2页第一部分：新GMP修订思绪3新版GMP对制药企业生产管理的影响第3页GMP修订背景药品监督管理严峻形势国内制药工业技术发展发展药品生产企业本身发展需求国际经济一体化与技术壁垒4新版GMP对制药企业生产管理的影响第4页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证看成一个形式，经过认证之后万事大吉。GMP认证时制订文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，当代化厂房，原始管理方式。不重视人才，经过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提升。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。

岗位专业知识不能进行深入培训。

5新版GMP对制药企业生产管理的影响第5页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域设置缺乏与工艺生产配套；单一生产线布置成为当前工厂设计主流与趋势。。。

厂房、设施不能有效维护建筑物损坏、破裂、脱落不能及时修复。

设备不按要求清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

6新版GMP对制药企业生产管理的影响第6页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选取工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。

管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。

纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。

注射水不在使用点降温，低于65℃循环。不按要求对水系统进行定时清洁、消毒。不按要求对水系统进行监测。物料管理混乱物料不按要求条件贮存。仓储面积小。

物料不按品种、批号分别存放。

物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。

中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货物没有专区或专库存放，没有进行严格管理。

7新版GMP对制药企业生产管理的影响第7页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？不进行有效再验证不按要求项目和再验证周期开展再验证工作。

缺乏开展再验证仪器和设备。不可灭菌无菌产品不进行培养基模拟验证。

再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证汇报和数据。

再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。

文件制订缺乏可操作性脱离企业实际情况，盲目照搬他人模式。

文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。

相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况处理办法。

文件修改不推行审批程序，随意修改。文件分发没有统计，过时、作废文件不能及时收回。

8新版GMP对制药企业生产管理的影响第8页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？批生产统计不完整有产品、批次无批生产统计。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据统计不完整，主要参数、数量统计不全。生产中偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有统计。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按要求署名和审核。

物料平衡计算不规范。生产现场管理存在问题不按要求进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱

换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号产品生产。同时进行不一样批号产品包装时，没有有效隔离办法。

岗位、中间站存放物料没有标识。

物料不脱外包装直接进入洁净区。

不按要求悬挂状态标识。9新版GMP对制药企业生产管理的影响第9页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？生产工艺存在问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符正当定标准。不按要求划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片渠道不正当。不按要求投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采取新灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程偏差不进行分析对生产过程出现偏差缺乏调查、分析、处理、汇报程序出现偏差不统计，发觉问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参加分析调查瞒偏差真相处理偏差问题，可防止一样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数要求`物料平衡超出了平衡程度境条件发生了改变生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理

10新版GMP对制药企业生产管理的影响第10页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效除尘伎俩，不能有效预防粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。

质量管理部门不能严格推行职责对物料购入把关不严，供给商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不推行审核成品放行职责，达不到内控标准产品出厂放行。检验工作不细致，不按要求进行检验。11新版GMP对制药企业生产管理的影响第11页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？

试验室没有进行有效控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察统计。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。汇报日期不符合检验周期要求。

检验汇报不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验统计支持，编造检验统计。检验结论应符正当定标准，内控标准为企业控制质量伎俩。汇报日期不符合检验周期要求。

检验汇报格式不规范。12新版GMP对制药企业生产管理的影响第12页当前中国制药生产质量管理工作碰到问题？

自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检统计不完整，对查到问题统计不详细。自检后存在问题整改不到位。人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按要求更衣，洁净服只有1套不能确保清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。13新版GMP对制药企业生产管理的影响第13页国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力制造系统优化药品制造过程收率提升和缩短交货时间控制产品成本库存管理为何?效率、质量与竞争力生产过程法规监管14新版GMP对制药企业生产管理的影响第14页21世纪制药行业生存环境缺乏新产品/更新换代产品利润降低/竞争激烈/低成本／低能耗关注效率高，有效组织过程精益生产在质量管理理论/实践方面制药行业均落后于其它行业已上市产品是安全和有效不过质量成本很高经常事后反应，而不是将质量进行设计/预防15新版GMP对制药企业生产管理的影响第15页当代药品生产特点原料、辅料品种多，消耗大；采取机械化生产方式，拥有比较复杂技术装备；药品生产系统复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。16新版GMP对制药企业生产管理的影响第16页质量进步质量控制：检验/检验

重点是产品检验质量确保：预防

重点是质量质量确保体系建立质量管理：设计、开发、执

重点是质量体系建立质量体系：全方面质量管理

重点是质量文化形成17新版GMP对制药企业生产管理的影响第17页质量管理与GMP发展历史质量进步质量控制：检验与检验质量确保：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全方面GMPICHQ8药品开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系18新版GMP对制药企业生产管理的影响第18页当前我们在哪里？建立区域性GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）sFDA质量体系指南sICHQ10药品管理体系?19新版GMP对制药企业生产管理的影响第19页GMP修订指导思想在98版基础上进行完善与提升；结合当前制药工业发展技术水平；突出制药生产过程关键要素和步骤；纠正药品生产质量管理形式化了解。20新版GMP对制药企业生产管理的影响第20页GMP修订标准标准一：力争结构严谨，标准二：责权分明，标准三：概念定义清楚，标准四：语言平实易懂，标准五：重视科学性，标准六：强调指导性。

21新版GMP对制药企业生产管理的影响第21页符合要求有效运行连续改进追求卓越GMP执行水平GMP意识正确能力正确态度正确方法22新版GMP对制药企业生产管理的影响第22页第二部分：新版GMP“旧”与“新”23新版GMP对制药企业生产管理的影响第23页对新版GMP一些看法未考虑国情，提升标准；对国外GMP条款进行综合，是一个最全方面、最严格GMP规范之一；过于详细要求，是一个实施指南性规范；过分技术要求，造成生产成本提升与生产效率下降；我们已经完成新版GMP实施转化工作，我们力争作第一批进行新版GMP认证。新版GMP对制药企业生产管理的影响第24页什么是GMP？药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化条件和方法来确保生产优良药品一整套科学管理方法。25新版GMP对制药企业生产管理的影响第25页新版GMP“旧”GMP控制目标未变GMP控制范围未变GMP控制原理未变新版GMP对制药企业生产管理的影响第26页新版GMP“新”GMP实施方法更新GMP实施要求更新GMP控制结果更新新版GMP对制药企业生产管理的影响第27页新GMP是未来制药企业发展新转折点GMP是药品生产一部分，不是药品生产全部；GMP目标是确保药品生产工艺实现和管理实现；GMP目标是降低生产风险，提升生产效率，降低生产成本；GMP有效实施是基于明确质量战略与良好质量文化气氛。新版GMP对制药企业生产管理的影响第28页称量操作质量风险分析与控制伎俩在称量操作有什么风险？污染贮存暴露操作交叉污染房间容器、器具人为差错标示转移称量降低风险伎俩？设施布局房间空间大小HVAC设计流程管理物料领用与方法物料称量控制双重复核独立复核集中转运现场控制物料编码托板卡PBR新版GMP对制药企业生产管理的影响第29页称量操作相关控制要求第四章

厂房与设施第五十二条

制剂原辅料称量通常应在专门设计称量室内进行。第五十三条

产尘操作间（如干燥物料或产品取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门办法，预防粉尘扩散、防止交叉污染并便于清洁。新版GMP对制药企业生产管理的影响第30页称量操作相关控制要求第六章

物料与产品第一百一十五条

应由指定人员按照操作规程进行配料，查对物料后，准确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条

配制每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核统计。第一百一十七条

用于同一批药品生产全部配料应集中存放，并作好标识。新版GMP对制药企业生产管理的影响第31页第八章

文件管理第一百七十五条

批生产统计内容应包含：1.产品名称、规格、批号；2.生产以及中间工序开始、结束日期和时间；3.每一生产工序责任人署名；4.生产步骤操作人员署名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员署名；5.每一原辅料批号以及实际称量数量（包含投入回收或返工处理产品批号及数量）；称量操作相关控制要求新版GMP对制药企业生产管理的影响第32页第九章

生产管理第一百九十一条生产期间使用全部物料、中间产品或待包装产品容器及主要设备、必要操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十九条生产开始前应进行检验，确保设备和工作场所没有上批遗留产品、文件或与本批产品生产无关物料，设备处于已清洁及待用状态。检验结果应有统计。

生产操作前，还应查对物料或中间产品名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。称量操作相关控制要求新版GMP对制药企业生产管理的影响第33页称量控制条款目标生产风险控制生产管理与批生产统计系统化生产现场管理与物料管理系统化工作效率控制针对性控制有效性工作流程化与简练新版GMP对制药企业生产管理的影响第34页新版GMP“不经意”改变内容（1）第四十二条厂房应有适当照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。启发：1）公用系统设置标准2）公用系统设计／安装／日常管理／运行维护伎俩新版GMP对制药企业生产管理的影响第35页新版GMP“不经意”改变内容（2）第四十八条应依据药品品种、生产操作要求及外部环境情况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，确保药品生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不一样级别洁净区之间压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别不一样功效区域（操作间）之间也应保持适当压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产暴露工序区域及其直接接触药品包装材料最终处理暴露工序区域，应参考“无菌药品”附录中D级洁净区要求设置，企业可依据产品标准和特征对该区域采取适当微生物监控办法。新版GMP对制药企业生产管理的影响第36页新版GMP“不经意”改变内容（2）第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门办法，预防粉尘扩散、防止交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品生产过程中，应采取特殊办法，预防粉尘产生和扩散。第一百八十九条在生产每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。企业可依据产品标准和特征对该区域采取适当微生物监控办法。启发：1）制药企业净化系统设计目标与标准2）口服固体制剂HVAC系统设计目标／控制目标／设计原理新版GMP对制药企业生产管理的影响第37页新版GMP“不经意”改变内容（3）第五十七条仓储区应有足够空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区设计和建造应确保良好仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存要求，并进行检验和监控。第五十九条高活性物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全区域。启发：1）制药企业设施／布局／流程／现场管理关系？2）工厂规划总目标是什么？3）内部供给链是生产与质量管理关键与基础？新版GMP对制药企业生产管理的影响第38页新版GMP“不经意”改变内容（3）第六十条接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）影响。接收区布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要清洁。第六十一条如采取单独隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目标标识，且只限于经同意人员出入。

不合格、退货或召回物料或产品应隔离存放。

假如采取其它方法替换物理隔离，则该方法应含有同等安全性。第一百零七条物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。第一百一十一条一次接收数个批次物料，应按批取样、检验、放行。新版GMP对制药企业生产管理的影响第39页新版GMP“不经意”改变内容（4）第七十五条应配置有适当量程和精度衡器、量具、仪器和仪表。第八十三条生产设备应在确认参数范围内使用。第九十条应按照操作规程和校准计划定时对生产和检验用衡器、量具、仪表、统计和控制设备以及仪器进行校准和检验，并保留相关统计。校准量程范围应涵盖实际生产和检验使用范围。第一百四十一条采取新生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产适用性。生产工艺在使用要求原辅料和设备条。第一百四十九条应依据验证结果确认工艺规程和操作规程。启发：1）工艺管理是药品质量实现基础？2）工艺管理与验证状态维护目标？3）GMP实施技术管理，是GMP有限运行基础。新版GMP对制药企业生产管理的影响第40页新版GMP“不经意”改变内容（4）第一百七十条

2.生产处方

（1）生产操作要求

（2）对生产场所和所用设备说明（如操作间位置和编号、洁净度级别、必要温湿度要求、设备型号和编号等）；

（3）关键设备准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采取方法或对应操作规程编号；

（4）详细生产步骤和工艺参数说明（如物料查对、预处理、加入物料次序、混合时间、温度等）；

第一百七十五条批生产统计内容应包含：

6.相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备编号；

7.中间控制结果统计以及操作人员署名；

新版GMP对制药企业生产管理的影响第41页新版GMP“不经意”改变内容（5）第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第八十四条应按详细要求操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁操作规程应要求详细而完整清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂名称和配制方法、去除前一批次标识方法、保护已清洁设备在使用前免受污染方法、已清洁设备最长保留时限、使用前检验设备清洁情况方法，使操作者能以可重现、有效方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应要求设备拆装次序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应要求消毒或灭菌详细方法、消毒剂名称和配制方法。还应要求设备生产结束至清洁前所允许最长间隔时限。第八十五条已清洁生产设备应在清洁、干燥条件下存放。新版GMP对制药企业生产管理的影响第42页新版GMP主要特点

强调了指导性、可操作性和可检验性

；强调系统性和流程性强调文件化质量确保体系各个关键步骤基本要求强调验证是质量确保系统基础验证要求贯通各个章节强调风险控制是各个关键步骤控制目标各章节标准制订43新版GMP对制药企业生产管理的影响第43页GMP关键控制内容（1）生产工艺实现生产工艺、工艺验证、批生产统计与生产过程控制生产管理实现内部供给链建立与运行公用系统可靠运行设备稳定、可靠运行有序生产计划体系系统工艺技术转移管理新版GMP对制药企业生产管理的影响第44页GMP关键控制内容（2）污染与交叉污染控制设备清洗、存放与使用方法清洁程序验证质量控制结果一致性和重现性质量标准建立与方法学验证试验室控制连续管理质量确保机制建立与有效运行全员参加GMP工作气氛建立有效员工质量教育体系建立生产运作系统绩效测量与控制质量确保参加质量体系运作模式新版GMP对制药企业生产管理的影响第45页第三部分：新版GMP对制药企业影响分析46新版GMP对制药企业生产管理的影响第46页新版GMP推行力量起源与现实状况分析GMP检验员设计单位辅料、包装材料供给商制药企业中高层管理人员新版GMP对制药企业生产管理的影响第47页新版GMP实施瓶颈GMP