癌痛的早期治疗专家讲座

癌痛早期治疗

血液肿瘤科：刘丽波癌痛的早期治疗第1页

癌痛回顾与现实状况治疗时机选择药品选择主要内容癌痛的早期治疗第2页什么是疼痛？疼痛是一个令人不快感觉和情绪上感受，伴有实际或潜在组织损伤。疼痛永远是主观感受。癌痛的早期治疗第3页第十届世界疼痛大会疼痛是一个疾病，而不但仅是一个症状疼痛已被列为人体第五大生命体征癌痛的早期治疗第4页全球范围内癌痛流行现实状况在全球范围内，很多癌症患者正在饱受疼痛煎熬WHO——全世界每年新发癌症患者1270万，癌症疼痛人数达600多万，癌痛发生率约50%EPIC——31%病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%患者正处于疼痛中，>=每日一次1我国——每年新发癌症患者210万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现实状况调查结果显示，癌痛发生率为61.6%21.EPICSurvey2.ChinMedSci,,16(3):175-178.

EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究癌痛的早期治疗第5页癌痛现实状况疼痛是最常见肿瘤相关症状之一。约1/4新诊疗恶性肿瘤患者、1/3正在接收治疗患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。患者最为恐惧症状之一。癌痛的早期治疗第6页癌痛产生影响是一个恶性循环过程食欲不振，营养不良，睡眠障碍消瘦工作能力下降或丧失活动能力下降免疫力低下，易感疾病进展身心药品依赖感，对家人过分依赖丧失尊严疼痛造成焦虑等负性情绪痛域下降疼痛常造成对肿瘤过分医疗浪费医疗资源向亲友、环境“辐射”痛苦。。。以上又加重了患者疼痛感受——恶性循环！癌痛的早期治疗第7页治疗时机选择姑息镇痛治疗早期干预………？………阻断恶性循环改进生活治疗癌痛的早期治疗第8页疼痛应及早治疗，预防神经敏化急性疼痛：假如在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“超前镇痛”，预防神经敏化慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，预防神经敏化，形成疼痛记忆，造成难治性疼痛疼痛是一个延续过程<1月≥1月<3月≥3月损伤刺激修复急性疼痛亚急性疼痛慢性疼痛癌痛的早期治疗第9页神经敏化表现1.患者“刺激——疼痛曲线左移2.痛阈降低，主要表现为疼痛过敏和触诱疼痛”。癌痛的早期治疗第10页癌痛控制是NCCN早期姑息治疗主要组成部分阶段作用及内涵I、抗癌治疗与姑息治疗(对症支持)相结合II、姑息治疗为主,减轻痛苦,提升生活质量III、终末期治疗及善终服务NCCN：一旦确诊癌症，应在患者心中尽早建立姑息治疗概念癌痛控制是姑息治疗主要组成部分贯通癌症治疗全程癌痛的早期治疗第11页MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage.;27(5):409-16.100例晚期癌症(轻中度癌痛)患者，随机分为WHO阶段法治疗组和强效阿片类药品治疗组。强阿片治疗组平均VAS评分降低2.61分，显著优于WHO阶段法治疗组1.92分。早期应用阿片控制癌痛，VAS评分下降更显著早期强阿片类药品镇痛治疗，患者疼痛控制更佳WHO三阶梯治疗组

(n=48)强效阿片类药品治疗组(n=44)VAS平均改变值VAS：视觉模拟评分癌痛的早期治疗第12页早期姑息联合标准抗肿瘤治疗，患者中位生存期长达11.6个月新英格兰医学杂志TemelJS,etal.NEnglJMed.;363(8):733-42早期控制癌痛及相关症状，显著延长生存期151例转移性非小细胞肺癌患者，随机分为早期姑息联合标准抗肿瘤治疗和单独标准抗肿瘤治疗组。其中联合治疗组患者中位生存期，较标准抗肿瘤治疗组延长2.7个月。标准抗肿瘤治疗

(n=74)早期姑息治疗+标准抗肿瘤治疗(n=77)中位生存时间(月)癌痛的早期治疗第13页结论癌痛应早期干预治疗！阻断恶性循环！改进生存质量！延长生存期！癌痛的早期治疗第14页治疗药品选择何时何类药品治疗………？………阿片类药品地位怎样？癌痛的早期治疗第15页药品止痛治疗标准（WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南）

重度疼痛

中度疼痛轻度疼痛

强阿片类

±非阿片类±辅助药

弱阿片类±非阿片类±辅助药

非阿片类±辅助药癌痛的早期治疗第16页

临床惯用镇痛药品•

非甾体抗炎药（NSAID）

–COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等

–COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、

美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等•

中枢镇痛药曲马多•

阿片类药

–可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、

盐酸二氢埃托

啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡•

其它辅助用药

–皮质激素类药品：强松、强松龙、氟美松

–抗惊厥药品：卡马西平、加巴喷丁

–三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平（多赛平）、

氯丙咪嗪等癌痛的早期治疗第17页阿片类药品

-

控缓释剂型

-

即释剂型+

NSAIDs+

辅助用药脊柱/硬膜外阿片类药品

±

可乐定

±

局部麻醉剂选择性神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total

Sedation“三阶梯”止痛新构想

—针对不一样患者

难治性疼痛Fine

PG.

Anesth

Analg

;

100:183-188.轻到中度疼痛对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±

辅助用药中到重度疼痛或疼痛

没有得到控制癌痛的早期治疗第18页第一阶梯（轻度癌痛）用药•

规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID）•

可配合使用第二阶梯药品（弱/强阿片类药

物）——可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和

氢吗啡酮•

也可用低剂量强阿片类药品癌痛的早期治疗第19页使用NSAIDs胃肠道副作用美国250000名连续两个月使用NSAIDs汇报：–20％患者将发生内镜下消化道溃疡–70名患者中有1名将发生症状性溃疡–150名患者中将有1名发生出血性溃疡–1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡英国COX1抑制剂造成消化道出血每年人不良反应

!!!---1癌痛的早期治疗第20页非甾类抗炎药心血管副作用•

NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）相对危险性增加•

尽可能小剂量、短疗程应用，严密追踪观察•

美国FDA对长久应用NSAIDs，尤其是在老年和高危

病人使用以及对COX2抑制剂心血管反应提出警

告,并要求对全部该类药品需加黑框警告不良反应

!!!---2剂量癌痛的早期治疗第21页药名日限量阿司匹林500~1000mg/4~6h<6g对乙酰氨基酚650~1000mg/6h<2g布洛芬400~500mg/6h<3.2g双氯芬酸25~100mg/6h舒林酸150~200mg/12h<400mg非诺洛芬200~400g/4~6h<3.2g意施丁25~75mg/12h<200mg••非甾类药品有封顶效应即:

有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应所以假如疼痛继续加重,

需要换用或加用阿片类药品NSAID镇痛剂量（天花板效应）癌痛的早期治疗第22页•

到，美国毒品控制中心收到

250,000个关于对乙酰氨基酚不良反应电话•

780,324例药品相关中毒事件中66,224例

（8.5%）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在19岁

以下未成年人•

美国FDA禁止“泰诺”用于小儿关注对乙酰氨基酚不良反应关注警示癌痛的早期治疗第23页对乙酰氨基酚肝脏毒性作用

警觉迟发型肝脏毒性及胆汁淤积•••即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2－4克/日或原有肝功效损害者提议处方：成人惯用量:0.3-0.6g,/次每4小时/次；

4次/日,不宜超出2g/日.

退热疗程普通不超出5天,镇痛不宜超出10天。

儿童惯用量:

口服

按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次

/4-6小时；12岁以下小儿不超出5次24/小时。疗程不超出5天

癌症患者肝

!

!

!癌痛的早期治疗第24页第二阶梯用药•

适宜人群：–轻至中度疼痛患者–规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳•

NSAID类药品联合第二阶梯药品（可待因、曲马多）：不增加副作用基础上提升镇痛效果。•

低剂量第三阶梯药品（如吗啡或羟考酮）也可作为第二阶梯替换药品强阿片类药品前移癌痛的早期治疗第25页弱阿片药在癌痛治疗日渐降低•

弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药•

可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%

需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%

左右缺乏此酶•

弱阿片药普通无控缓释剂型，不便长久给药•

弱阿片药与强阿片药剂量转换是相正确,常需重新滴定剂量•

对轻中度疼痛使用强阿片类药品止痛效果满意，未见重要毒副作用和流弊形成癌痛的早期治疗第26页第三阶梯用药•

阿片类药品无“好坏”之分，但有适宜

之别；吗啡疗效与其它阿片类药品相

比，并无尤其过人之处；•

口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮镇痛效果无显著差异，

均可推荐作为首选第三阶梯阿片药品用于中重度癌痛

治疗•

一些传统阿片类药品（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美

沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围内可获

得性得到了显著改进。癌痛的早期治疗第27页

慢性疼痛不提倡使用哌替啶

弱：镇痛作用仅为吗啡1/10

长：体内代谢半衰期13～18小时

短：2.5—3.5小时。

易产生流弊

代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主

要为

–

轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身

–

重者：癫痫大发作—中枢

–

心脏：致命性

正性频率：心率加紧

负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长久使用对人危害严重，不符合三阶梯止痛标准不符合全球麻醉药品消耗时尚

严防流弊癌痛的早期治疗第28页贴剂（芬太尼）不宜首选不作为首选只能用于阿片耐受患者（二线）不能口服者可作为首选（一线）迟缓起效不易调整剂量贴剂欠缺影响原因较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪厚薄等，疗效受到影响

芬太尼贴剂欠缺

易脱落，出汗、洗浴需小心

皮肤过敏—红、肿、痒

需要标识时间NCCN成人癌痛指南警示发烧、用热灯或电热毯加热，会加速

芬太尼贴剂释放癌痛的早期治疗第29页1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume

2,lssue

2

September

from

MHRA

and

CHM

芬太尼贴剂定位•

芬太尼贴剂只能用于“阿片类药品耐受”情况，

对不能口服者应作为首选。•

口服吗啡日剂量≥60mg/日，

或口服羟考酮：

≥

30

mg/日

或其它剂量相当阿片类药品，最少一周或更长

时间[2]•

FDA

is

looking

into

reports

of

death

and

other

serious

side

effects

from

overdoses

of

the

narcotic

fentanyl

in

patients

using

the

fentanyl

transdermal

skin

patches

for

pain

control.

Directions

for

using

the

fentanyl

skin

patch

must

be

followed

exactly

to

prevent

death

or

other

severe

side

effects

that

can

happen

from

using

too

much

(overdosing)

fentanyl癌痛的早期治疗第30页5种阿片受体生理效应中枢神经系统阿片受体为四种：μ、δ、κ、σ。μ、δ及σ型各有两种亚型，κ型为3种亚型。癌痛的早期治疗第31页

药

物

吗啡羟考酮芬太尼美沙酮哌替啶

μ++++++++++++

+

κ

+++

+

-

-

δ

+

+

++++

-羟考酮对κ受体作用更强

受体类型癌痛的早期治疗第32页癌痛起源手术后疼痛残肢痛幻肢痛便秘(阿片类药品引发)放射后炎症/纤维化粘膜炎、口腔炎化疗相关神经毒性骨坏死关节炎头痛伴随糖尿病其它伴随疾病癌症引发疼痛因治疗癌症引发疼痛癌症相关疼痛或功效异常其它疾病引发疼痛癌痛

褥疮

肌肉痉挛便秘淋巴水肿带状疱疹后遗神经痛肺栓塞感染癌痛的早期治疗第33页•

к受体在内脏痛中地位非常主要，尤其在周围神经，缺乏к受体小鼠易患肠炎；•

外周

к受体激动剂显效,不引发中枢样不良反应；•

к受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引发便秘；•

к激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好保护作用，优于μ激动剂；•

к受体在慢性内脏炎症时较μ受体更轻易上调。内脏痛与к受体关系亲密—根源癌痛的早期治疗第34页羟考酮作用机制•

靶点多：μ

型、κ

型和δ

型阿片受体•

离子作用：降低细胞Ca2+内流、增加K+内流•

途经：作用于G蛋白偶联受体，抑制细胞内腺苷酸环化酶，降低cAMP生成•

止痛效应：降低神经细胞兴奋性，降低神经递质释放，降低神经冲动传递Ross

FB

et

al.

1997;

Smith

MT

et

al.

;

Flórez

J

et

al.

1993;

Belda

C

et

al.

.癌痛的早期治疗第35页羟考酮临床应用可能优势•

羟考酮和吗啡经过作用于阿片不一样受体强度差异（K），产生各自不一样抗伤害效应。•

对吗啡耐受大鼠，羟考酮有很好效果。•

对羟考酮耐受大鼠，吗啡作用不显著。可能因羟考酮作用于K受体程度与吗啡有差异Nielsen

et

al

（缺乏人体试验数据）癌痛的早期治疗第36页

神经病理性疼痛

不伴有肿瘤急症骨痛

神经压迫或炎症

与炎症相关疼痛

预期反抗肿瘤治疗

可能有效疼痛病变

阿片类药品无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局

部药品

合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊

/疼痛专科医师会诊或求援于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛含有独特镇痛作用

考虑NSAIDs或放疗等

试用糖皮质激素

试用NSAIDs或糖皮质激素

试用放疗、激素或化疗

NCCN：羟考酮对神经病理痛镇痛作用癌痛的早期治疗第37页口服缓释剂型优势•

便于长久应用：滴定是短时，治疗是长久•

可作为滴定用药：研究、经验证实•

可作为“背景止痛”用药：稳定、疗效好•

依从性好•

不易流弊癌痛的早期治疗第38页••••强效：作用显著连续：从中度疼痛开始不用中途换药广谱：对神经病理性疼痛含有独特镇痛作用舒适：与阿片类药品复合制剂（如氨酚羟考酮)相比

–

在镇痛治疗同时，改进睡眠，提升生活质量，依从性好

–

单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损

害，不影响主要脏器功效，不影响癌症患者继续对应放化

疗治疗

版“欧洲癌痛阿片类药品镇痛指南”：

低剂量第三阶梯药品（如吗啡或羟考酮）可作为第二阶梯替换药品奥施康定适应症：用于缓解连续中度至重度疼痛癌痛的早期治疗第39页年中国一项入选1824例中至重度癌痛患者大型临床研究应用奥施康定®治疗，91.7%患者在3天内疼痛得到满意控制于世英.肿瘤时讯.年2月.P3