希罗达药理学XACT实验专家讲座

希罗达®

结直肠癌辅助化疗关键药品

希罗达药理学XACT实验第1页内容纲领1氟脲嘧啶类药品发展史2卡培他滨与5-FU比较3希罗达在结直肠癌中辅助化疗希罗达药理学XACT实验第2页5-FU广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌化疗。胃癌惯用联合化疗方案中约90%含有5-FU

5-FU化疗缺点缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布:主要不良反应：骨髓、消化系统、

CNS以及皮肤不良反应半衰期短：T1/2=10分钟

需要连续静脉输注

需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用不可口服

增加住院费用，影响生活质量追求连续提升肿瘤组织内药品浓度一直是氟脲嘧啶类药品发展方向，以实现高效、低毒目标希罗达药理学XACT实验第3页195019601970198019905-FUHeidelberger1957Tegafur1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本同意Capecitabine1992年合成1998FDA年同意Furtulon1976合成87日本同意5-FUIVRoche,1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服口服氟尿嘧啶发展历程：5-FU前体药研发希罗达药理学XACT实验第4页早期经过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提升肿瘤组织药品浓度替加氟、UFT与S1希罗达药理学XACT实验第5页FT207替加氟—UFT和S1基本成份1966年合成FT2075-FU前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身脂溶性提升，能够口服，毒性小于5-FU但因为P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大1984年制造UFT＝FT207＋U（1：4）因为尿嘧啶(U)降低全身5-FU灭活，借此维持血液和肿瘤组织5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长希罗达药理学XACT实验第6页直接提升肿瘤组织5-FU药品浓度，同时降低血浆5-FU浓度选择性肿瘤内活化口服氟尿嘧啶类药品希罗达（卡培他滨）希罗达药理学XACT实验第7页希罗达®肿瘤内激活，选择性生成5-FU小肠

肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶希罗达药理学XACT实验第8页TP酶在健康及肿瘤组织中活性分布MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81TP活性（µg5-FU/mg蛋白/小时)*p<0.05 0 100 200 300 400 5001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏（转移灶)（n=)肿瘤组织健康组织希罗达药理学XACT实验第9页肿瘤组织5-FU浓度取得了特异性提升肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织×3.2×21.4血浆5-FUSchullerJetal.CancerChemotherPharmacol;45:291-297抗肿瘤活性毒性希罗达直接提升肿瘤细胞内浓度TPDPDOPRT降解希罗达药理学XACT实验第10页希罗达®结直肠癌辅助治疗治疗首选希罗达药理学XACT实验第11页不一样临床分期结直肠癌5年生存率5年生存率(I/II期)(III期)(IV期)Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-.NationalCancerInstitute.Bethesda,MD.At:/csr/1975_.希罗达药理学XACT实验第12页适合辅助化疗CRC患者StageIT1,N0,M0T2,N0,M0StageIIA:T3,N0,M0B:T4,N0,M0StageIIIA:T1-2,N1,M0B:T3-4,N1,M0C:AnyT,N2,M0StageIVAnyT,AnyN,M1Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗低危患者→推荐Xeloda或5-FU辅助治疗希罗达药理学XACT实验第13页X-ACT试验(辅助治疗Dukes’C期结肠癌)

研究设计未接收化疗Dukes’C,切除术≤8周希罗达®(8个周期)1

250mg/m2

天天两次,

d1–14,q21dn=1

004静注5-FU/LV(6个周期)5-FU425mg/m2加

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983患者入组1998–24周TheNewEnglishJournalofMedicine352(26):2696-2704希罗达药理学XACT实验第14页希罗达®改进无病生存率:

5年数据更新

5年Xeloda (n=1

004) 60.8%5-FU/LV (n=983) 56.7%HR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.20优效性检验p=0.0682ITT人群012345671.0概率年5年绝对差异4.1%Twelvesetal.ASCOGI希罗达药理学XACT实验第15页012345671.0年概率HR=0.86(95%CI:0.74–1.01)优效性检验p=0.06希罗达®改进总体生存率:

5年数据更新

5年Xeloda (n=1

004) 71.4%5-FU/LV (n=983) 68.4%ITT人群5年绝对差异3.0%Twelvesetal.ASCOGI希罗达药理学XACT实验第16页1234567800.41.Twelvesetal.ASCOGI

2.deGramontetal.ASCOX-ACT:希罗达与静脉输注5-FU含有相同总生存期（OS）希罗达

(n=1

004)1

5-FU/LV (n=983)1LV5FU2 (n=675)2交叉对照试验

意向治疗人群预期概率年希罗达药理学XACT实验第17页5年总生存期亚组分析ITT人群

男

女

<40岁 40–69岁

70岁pN1 pN2

基线CEA<ULN 基线CEA>ULN 19871074 91276151339613895931672155n危害比和95%可信区间偏向于卡培他滨1.01.8偏向于5-FU希罗达药理学XACT实验第18页

原因

HR

95%CI

p值年纪(岁)1.0020.995–1.0090.6043性别(女性vs男性)0.7750.672–0.8940.0005区域淋巴结

(PN1vsPN0,PN2,PNx)0.6210.536–0.718<0.0001基线水平CEA(<vs≥ULN)0.4260.345–0.525<0.0001自手术至随机化时间(天)1.0030.996–1.0090.4166治疗效果(希罗达vs5-FU/LV)0.8490.739–0.9760.0212X-ACT:多元分析提醒希罗达含有更优DFSXelodaSPC希罗达药理学XACT实验第19页X-ACT:多元分析提醒希罗达含有更优OS原因危害比95%可信区间P值年纪(岁)1.0101.001–1.0190.0238性别(女vs.男)0.7700.654–0.9080.0018区域淋巴结

(PN1vs.PN0,PN2,PNx)

0.577

0.489–0.682

<0.0001基线CEA(<vs.≥ULN)0.4010.320–0.503<0.0001自手术至随机化时间(天)

1.004

0.997–1.012

0.2418疗效

(卡培他滨vs.5-FU/LV)

0.828

0.705–0.971

0.0203Twelvesetal.ASCOGI希罗达药理学XACT实验第20页*p<0.001†试验室数值安全谱：卡培他滨vs.静脉推注5-FU/LV

(全部毒性级别)治疗相关性不良反应***

腹泻 口腔炎 手足综合症 中性粒细胞降低†

恶心/呕吐脱发100806040200卡培他滨(n=993)静脉推注5-FU/LV(n=974)**患者(%)ScheithauerWetal.AnnOncol;14:1735–43*希罗达药理学XACT实验第21页X-ACT5年生存更新数据:结论更新数据显示，卡培他滨最少是等同于静脉推注5-FU/LV，在5年生存期方面含有优势趋势

(p=0.06)在辅助治疗交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静脉滴注5-FU卡培他滨含有良好疗效/耐受性好，能够在III期结肠癌患者辅助化疗中替换静脉推注5-FU/LV希罗达药理学XACT实验第22页每例患者平均消耗时间(小时)希罗达(n=995)5-FU/LV(n=974)1251007550250

不良反应治疗

药品应用

总计McKendrickJJetal.ProcAmSocClinOncol;23:265(Abst3578;posterupdate)希罗达Vs5-FU/LV:

降低患者就诊治疗时间浪费希罗达药理学XACT实验第23页希罗达®使用方法和用量希罗达®单药治疗：希罗达®：2500mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d约天天7-8粒，分二次口服希罗达®联合治疗：希罗达®：mg/m2/日，分二次口服d1-d14,q21d约天天5-6粒，分二次口服注意：以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算早餐或晚餐后30分钟内服用希罗达药理学XACT实验第24页HFS定义手足综合症（hand-footsyndrome，HFS)，也称为掌跖感觉丧失性红斑(palmoplantarerythrodysesthesia，PPE）手掌-足底发红感觉异常或化疗造成四肢末端红斑为化疗药品引发一个皮肤毒副作用平均发生在用药后79天，范围11－360天依据其严重程度分成1－3级M.JANUSCH,etal.EurJDermatol;16(5):494-9.SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice;12:131-141.希罗达药理学XACT实验第25页HFS临床试验分级分级临床表现功效影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀感觉不适，不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛，严重不适，不能工作或日常生活无4级，并不危及患者生命SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice;12:131-141.希罗达药理学XACT实验第26页支持性预防办法防止穿过紧鞋子防止重复揉搓手足局部经常应用适量香脂，润滑乳液，或其它含有乳液羊毛脂等润滑剂Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.希罗达药理学XACT实验第27页支持性缓解办法将手足浸入冷水中防止四肢暴露于有热度和压力环境中，防止摩擦皮肤对于疼痛部位皮肤采取软垫加用保护加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师方便及时