乙肝孕妇抗病毒策略

乙肝孕妇孕期抗病毒治疗乙肝孕妇抗病毒策略1/51概述乙型肝炎病毒慢性感染是全球性公共卫生问题，我国当前有HBV携带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴传输是HBV最主要传输路径之一。自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来，婴儿感染率已显著下降，但仍有约10%婴儿阻断失败。研究表明：母婴阻断失败主要原因是宫内感染，而发生宫内感染婴儿当前尚无补救办法。孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传输呈正相关，降低母血病毒载量能降低宫内感染风险。阻断母婴传输是乙肝源头预防。乙肝孕妇抗病毒策略2/51“母婴传输”概念指乙型肝炎表面抗原阳性母亲；尤其是表面抗原、e抗原双阳性母亲；在妊娠和分娩过程中，将乙肝病毒传输给胎儿或新生儿，引发婴儿HBV感染过程。乙肝孕妇抗病毒策略3/51母婴传输路径一是宫内传输。婴儿在母体内经过血液循环而感染乙肝病毒，这种垂直传输方式引发感染约占5-15%，母婴阻断失败主要发生在宫内感染病例。二是产程传输。即在分娩时婴儿皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时，母亲血液中病毒经过破裂胎盘，进入脐带血，而进入新生儿体内。这一过程感染可能性最大，这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也能够传输乙肝。三是分娩后。婴儿与母亲亲密接触、母乳喂养，也能够传输乙肝病毒。

乙肝孕妇抗病毒策略4/51母婴传输路径乙肝孕妇抗病毒策略5/51母婴传输高危原因

1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传输成正相关高风险：HBV-DNA>1×106copeis/ml;

低风险：HBV-DNA1×103-6copeis/ml；极低风险：HBV-DNA<1×103copeis/ml。

2、胎盘屏障完整性3、胎儿遗传易感性

4、E抗原相关性

乙肝孕妇抗病毒策略6/51乙型肝炎母婴传输母婴传输是我国乙肝最主要传输路径，预计有40%～50%感染者是因母婴传输而感染假如不接收乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生孩子60％在两年内可感染上乙肝病毒e抗原阳性妈妈所生孩子95%在一年内表面抗原阳性。采取干预办法后母婴传输率在10%以下。IntJGynaecolObstet.1998;63:195-202乙肝孕妇抗病毒策略7/51宫内感染乙肝孕妇抗病毒策略8/51胎盘结构乙肝孕妇抗病毒策略9/51产时感染NEnglJMed1976;294:746-9乙肝孕妇抗病毒策略10/51产后感染/vaccines-documents/乙肝孕妇抗病毒策略11/51乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.乙肝孕妇抗病毒策略12/51我国HBV感染率下降乙肝孕妇抗病毒策略13/51乙肝后代疫苗免疫失败率

疫苗预防失败率各家报道不一乙肝孕妇抗病毒策略14/51HBVDNA阳性母亲所生新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率＞20%联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右婴儿阻断失败这些免疫失败婴儿大部分是产前宫内感染引发，而宫内感染与母亲血清HBVDNA水平亲密相关乙肝宝宝疫苗免疫失败率

乙肝孕妇抗病毒策略15/51母亲HBV-DNA水平与母婴传输ChinexeJournalofPediatrics,,40(2):84-87.在没有疫苗预防情况下乙肝孕妇抗病毒策略16/51母亲HBV-DNA水平与母婴传输ChinexeJournalofPediatrics,,40(2):84-87.在没有疫苗预防情况下乙肝孕妇抗病毒策略17/51抗病毒治疗可有效抑制HBV复制乙肝孕妇抗病毒策略18/51妊娠期间药品安全性分类美国FDA依据妊娠期间药品安全程度把药品分为五类：A类：动物试验和临床观察未发觉对胎儿有损害B类：动物试验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料C类：仅在动物试验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病疗效必定，又无代替药品，权衡利弊后再用X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology,,45:1056-1075

乙肝孕妇抗病毒策略19/51妊娠期间药品安全性分类Hepatology,,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类假如应用这些药品对于母亲和胎儿所带来收益超出风险，则能够应用这些药品。恩替卡韦和阿德福韦在动物试验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素因为含有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。乙肝孕妇抗病毒策略20/51拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：妊娠38周妇女对拉米夫定药品动力学与非妊娠成年妇女相同可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿拉米夫定去除率仅为其它儿童二分之一ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,,184(2):153-158.乙肝孕妇抗病毒策略21/51拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology,,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后研究表明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性生殖能力也没有影响只有在高剂量(500mg/kg)情况下，可能对幼鼠出生后行为有一定影响。我国研究证实，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全，并能有效降低母鼠HBV-DNA水平。乙肝孕妇抗病毒策略22/51拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书遗传毒性研究：拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化试验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤试验中显示出其微弱致突变活性大鼠经口给予拉米夫定mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量60-70倍)，未见显著遗传毒性乙肝孕妇抗病毒策略23/51拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度80-120倍)，其生育力和断奶后仔代存活、生长、发育未受显著影响大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度60倍)口服，均未表现出显著致畸作用

乙肝孕妇抗病毒策略24/51拉米夫定妊娠期安全性研究药品说明书生殖毒性研究：当家兔血药浓度与人临床推荐剂量血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高大鼠血药浓度到达相当于人临床推荐剂量血药浓度60倍时，未见这类现象发生。乙肝孕妇抗病毒策略25/51拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度B类药品，用于艾滋病母婴阻断。年，在美国一次肝病教授研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期B类药品。乙肝孕妇抗病毒策略26/51拉米夫定：妊娠期安全性B类Hepatology,,45:1056-1075

乙肝孕妇抗病毒策略27/51拉米夫定阻断HBV母婴传输当前已经有多项研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，降低乙肝疫苗免疫失败率，提升母婴传输阻断率乙肝孕妇抗病毒策略28/51美国提出乙肝母婴阻断路线图乙肝孕妇抗病毒策略29/51慢性乙肝女性妊娠期治疗大约1/3乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗不过：干扰素疗效是有限，只有不到30%患者治疗成功核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%患者经短期治疗能够停药乙肝孕妇抗病毒策略30/51慢性乙肝女性妊娠期治疗假如中止治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴安全停用拉咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。海峡医药年第17卷第四期汇报。

这就意味着大部分接收治疗乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕乙肝孕妇抗病毒策略31/51拉米夫定在妊娠早期安全性在HIV感染女性中研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV性传输妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV母婴传输所以，HIV感染女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗。JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

乙肝孕妇抗病毒策略32/51拉米夫定在妊娠早期安全性美国抗逆转录酶药品妊娠登记处于年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药品(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药品治疗。结论：新生儿异常率没有高于CDC提供群体监测数据3.1%

AmJObstetGynecol,,191(3):985-92

乙肝孕妇抗病毒策略33/51替比夫定在妊娠期应用替比夫定属于妊娠期安全程度B类药品，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强而快第1年病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更加快地到达抑制病毒复制目标，降低病毒载量，降低母婴传输阻断失败率。乙肝孕妇抗病毒策略34/51替比夫定在妊娠期应用替比夫定上市时间较短（3年），在妊娠期应用安全性数据较少。不良反应：肌病发生率：0.3%～0.88%周围神经病发生率：0.3%所以，尽管该药属于妊娠期间安全程度B级，但它对胎儿影响还有待于更多临床资料证实。乙肝孕妇抗病毒策略35/51展望未来替诺福韦替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外研究已经证实：替诺福韦抗病毒效果较强：治疗12个月时85%患者血清中HBV-DNA消失；替诺福韦耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳患者依然有效；替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药品，且已经用于HIV感染妊娠妇女，并有少许安全性数据。

乙肝孕妇抗病毒策略36/51孕期用药拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。替比夫定组：孕28周起服用替比夫定600mg/日至产后1月。对照组不用药品干预。其它入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，比较两种药品疗效优势、药品副反应、胎儿安全性影响等。乙肝孕妇抗病毒策略37/51检测指标干预组孕妇每个月一次检测血清HBV-DNA定量、肝功效、心肌酶谱，胎儿B超+常规孕检项目等；监测HBV-DNA载量下降情况，评价抗病毒治疗效果。胎儿宫内生长发育监测；服药顺从性及副反应。对照组孕妇亦接收相同孕期监测。乙肝孕妇抗病毒策略38/51联合免疫新生儿联合免疫被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；主动免疫：重组酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月龄分别注射。婴儿于出生24小时内、7月、12月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采取进口雅培试剂检测，如乙肝五项中HBsAg阳性，加查HBV-DNA定量，判断比较评价两组母婴阻断效果。乙肝孕妇抗病毒策略39/51初步结果孕28周开始服药4W：HBV-DNA下降2-3个对数；8W：HBV-DNA下降3-4个对数；12W：HBV-DNA下降至103-4或转阴。替比夫定降病毒效果优于拉米夫定（快而持久）拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。乙肝孕妇抗病毒策略40/51母婴阻断效果评价母婴阻断成功标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，同时HBsAb阳性且滴度≥10IU/L。母婴阻断失败标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和HBcAb均为阳性，伴有或不伴有HBeAg阳性。免疫无应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和抗-HBs均为阴性，不论HBeAb及HBcAb阳性或阴性。免疫低应答标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，抗-HBs阳性但滴度<10IU/L。宫内感染标准：新生儿出生后在注射疫苗和HBIG前外周静脉血HBsAg阳性且规范主被动联合免疫而连续1年仍阳性。乙肝孕妇抗病毒策略41/51免疫耐受期：高病毒载量HBV-DNA≥107

拷贝/ml；在妊娠后期(孕28周)，知情选择抗病毒治疗，夫妇双方自愿情况下签署知情同意书后用药；拉米夫定100mgQD或替比夫定600mgQD；产后1个月再评价、并依据患者病情及意愿停药。抗病毒治疗目标是降低母血HBV-DNA水平，淡化母婴传输风险，降低宫内感染率及分娩期血源性传输。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略乙肝孕妇抗病毒策略42/51免疫去除期：ALT＞2×ULN，HBV-DNA≥105

拷贝/ml，假如近期不计划妊娠，提议选择抗病毒药品：干扰素：有较高e抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药品无交叉耐药性。阿德福韦：属于妊娠期间药品安全程度C类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有1/4患者可能发生e抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略乙肝孕妇抗病毒策略43/51免疫去除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml假如近期不计划妊娠，不要选择药品拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用药品，防止过早使用，造成耐药恩替卡韦：属于妊娠期间药品安全程度C类，妊娠期使用有一定风险，e抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略乙肝孕妇抗病毒策略44/51免疫去除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷贝/ml假如近期准备妊娠，能够讨论使用抗病毒药品：拉米夫定：在妊娠妇女中应用安全数据较多，但需要注意对耐药监测。替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1年耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用安全数据少，加强监测，需要慎重。注意：用药前要通知孕妇及其家眷可能风险。乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略乙肝孕妇抗病毒策略45/51乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图HepatitisMonthly;8(1):71-74乙肝孕妇抗