性早熟指南解读

年性早熟指南解读中山大学从属第一医院陈秋莉性早熟指南解读1/50中国性早熟指南性早熟指南解读2/50病例1女，8岁1月，乳房发育1周家族史：THt156cm查体：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg双乳B2，PH1，A1问题：1.是否性早熟2.是否需要深入检验3.是否需要治疗4.是否需要随诊性早熟指南解读3/50内容CONTENTSCPP定义性早熟指南解读4/50性早熟性早熟：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育快进展型青春期在性早熟界定年纪后出现性发育但性发育过程中及骨骼成熟快速可影响最终成年身高者性早熟指南解读5/50乳房Tanner分期B1期：未发育，乳房平B2期:可触及乳腺结节在乳晕内，可有轻微触痛，乳晕无着色，乳头未增大B3期：深入增大，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头开始增大突起于皮面，乳晕开始着色B4期：继续增大，乳晕显著着色，并可见乳窦小丘，乳晕在乳房上形成第二个丘面隆起，乳头显著增大B5期：乳房完成发育，如成人状，乳晕第二丘面消失性早熟指南解读6/50生殖器Tanner分期G1期:青春前期状，睾丸容积<3ml，长>2.5cmG2期：睾丸增大，容积在4-8ml，长>2.5-3.3cm，阴囊皮肤变红，薄而松，阴茎略增大G3期：深入增大，容积10-15ml,长3.3-4cm,阴囊增大，色素深，阴茎增加，增粗，龟头增大G4期：睾丸容积15-20ml，长4-4.5cm，阴茎深入增粗，龟头显著发育，阴囊色素从容并皱褶增多G5期：睾丸容积25ml，长度>4.5cm,发育完成呈成人状性早熟指南解读7/50Prader睾丸测试仪性早熟指南解读8/50青春期生长突增（PGS）性早熟指南解读9/50病例2女，9月，乳房发育2月查体：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）双乳B3/2cm，乳晕不黑，PH1,A1检验：GnRHa激发：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宫卵巢未发育，BA9个月问题：1.是否中枢性性早熟2.是否需要治疗3.是否需要随诊性早熟指南解读10/50病例3女，6岁9个月，乳房发育3月近一年经常喝蜂蜜查体：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)双乳B2/2cm,乳晕不黑，PH1，A1检验：GnRHa激发，FSH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可见卵泡，未发育，BA7岁问题：1.是否中枢性早熟2.是否需要治疗3.是否需要随诊性早熟指南解读11/50

内容

CONTENTS2.CPP诊疗性早熟指南解读12/50中枢性性早熟——CPP儿科内分泌常见疾病之一：发病率1/5000-1/10000，女孩是男孩5-10倍结果1.成年身高减损性激素水平提升-线性生长和骨骼成熟加速，提前-生长时间降低-成年矮身材2.初潮早现：不能自理心理影响易受性侵犯性早熟指南解读13/50性早熟分类按HPGA功效是否提前发动1.中枢性性早熟（CPP）2.外周性性早熟3.部分性性早熟性早熟指南解读14/50CPP诊疗CPP诊疗需符合以下标准：1.第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现2.线性生长加速：年生长速率高于正常儿童3.骨龄超前：骨龄超出实际年纪1岁或1岁以上4.性腺增大：B超女孩子宫、卵巢容积增大（1-3ml），且卵巢内可见多个直径≥4mm卵泡；男孩睾丸容积≥4ml5.HPGA功效开启，血清促性腺激素以及性激素到达青春期水平性早熟指南解读15/50HPGA功效评定GnRH激发试验：金标准激发药品：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）检测方法：免疫化学发光法（ICMA），峰值：60-120min判断标准：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假阴性：病程较短，乳房发育早期、未出现显著生长加速、骨龄未出现显著超前普通乳房发育2-3个月检验，假阴性者亲密随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。性早熟指南解读16/50病例4女，7岁6月，发觉阴毛生长1月查体:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)双乳B1,PH2,A1问题：1.是否中枢性性早熟2.是否需要深入检验3.需要做什么检验性早熟指南解读17/50病例5女，9岁，乳房发育9月查体：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)双乳B3/5cm,PH2,A1检验：BA11岁（HtSDSBA-2.5SD）问题：1.是否性早熟？诊疗？2.是否需要深入检验3.是否需要治疗4.是否需要随诊性早熟指南解读18/50性发育次序及进程次序：CPP是HPGA功效提前开启，与正常青春期一致女孩：乳房发育→阴毛、外生殖器改变→腋毛生长→月经来潮男孩：睾丸容积增大（＞4ml）→阴茎增加增粗→阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须→遗精进程：普通可连续3-4年，女孩每个Tanner分期约1年性早熟指南解读19/50性发育次序及进程

性发育次序异常时需注意排除外周性性早熟如肾上腺肿瘤、McCune-Abright综合征等不完全性性早熟如肾上腺功效早现，单纯性阴毛早现，单纯性早初潮性早熟指南解读20/50性发育次序及进程

性发育进程异常时，应警觉：慢进展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：7~8岁发育，进程及骨龄迟缓，线性生长好处理：坚持随访，必要时每六个月复查骨龄，发觉异常及时干预快进展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：8岁后发育，进程快速，每个Tanner分期短（6个月）GV↑↑、BA↑↑，短期内BA＞＞CA骨骼早愈合→最终成人身高↓处理：可能需按性早熟方案处理性早熟指南解读21/50病例6女，3岁，乳房发育4月查体：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)双乳B3/5cm,PH1，A1检验：GnRHa激发，FSH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5岁问题：1.是否性早熟？诊疗？2.是否需要深入检验，若需要，做什么检验3.是否需要治疗性早熟指南解读22/50病因诊疗

表1CPP分类及病因分类疾病特发性CPP继发性CPP中枢性神经系统异常肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿、中枢性神经系统感染取得性损伤：外伤、手术、放疗或化疗先天发育异常：脑积水。视中隔发育不全等其它疾病先天性肾上腺皮质增生症McCune-Albright综合征家族性男性限性性早熟先天性甲状腺功效减低症性早熟指南解读23/50排除神经系统异常：头颅影像学检验女孩CPP多件，其中80%~90%为特发性CPP6岁前中枢神经系统异常百分比约为20%

年纪越小，影像学异常可能性越大男性CPP发病率低，25%~90%器质性原因

2/3神经系统异常，50%中枢神经系统肿瘤常规行头颅MRI检验：全部男性性早熟患儿对年纪小于6岁CPP女孩

6~8岁CPP女孩有神经系统表现或快速进展型性早熟指南解读24/50排除其它继发性CPP先天性肾上腺皮质增生症男孩外周性性早熟最常见病因睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高McCune-Albright综合征多见于女性，Gs基因缺点特点：性早熟、皮肤咖啡斑。多发性骨纤维发育不良三联征可伴垂体、甲状腺和肾上腺异常，可有卵巢单侧囊肿性早熟指南解读25/50排除其它继发性疾病家族性男性限性性早熟LH受体激活突变，呈家族性2-3岁时出现睾丸增大，睾酮水平显著提升，骨龄显著增速原发性甲状腺功效减低分泌TSH细胞与分泌PRL、LH、FSH细胞含有同源性，TRH同时也促进LH、FSH分泌FSH和TSH糖蛋白受体结构相同，甲低时僧高TSH可穿黑色呢个类FSH样作用不伴有线性生长加速及骨龄增加加紧性早熟指南解读26/50排除不完全性性早熟单纯乳房早发育除乳房发育外，不伴有其它性发育征象（GV，BA、阴道出血）约15%左右会发展成CPP追踪调查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展性早熟指南解读27/50性早熟检验病史：起病时间和次序，有没有头痛、腹痛等症状，有没有补品、避孕药等外源性雌激素接触史，家族史，母亲初潮年纪体检：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激发：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分钟后FSH、LHAFP+βHCG（排除分泌HCG肿瘤，如生殖细胞肿瘤，如阴性，应做CSF、影像学检验）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除肾上腺疾病，如CAH肿瘤）甲状腺功效（相对矮身材者）普通情况：血尿常规，肝肾功效，血脂组合，空腹胰岛素、IGF-1盆腔彩超（了解子宫、卵巢、卵泡大小）单手正位片（BA）垂体MRI：必要时性早熟指南解读28/50病例7女，8岁，乳房发育1年家族史：THt156cm查体：Ht140cm,Wt35kg,双乳B3，PH1，A1，余无特殊骨龄：10岁诊疗？深入检验？是否需要治疗？是否需要随诊？性早熟指南解读29/50内容CONTENTS3.CPP治疗性早熟指南解读30/50病因治疗继发性CPP有CNS病变CPP手术或放疗如鞍区肿瘤尤其是出现神经系统症状肿瘤多需手术非进行性损害颅内肿瘤或先天异常以下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜慎重处理继发于其它疾病CPP同时针对原发病治疗性早熟指南解读31/50GnRHa治疗治疗目标：一直性发育进程延缓骨骼过快成熟改进最终成人身高防止心理行为问题治疗药品：GnRHa性早熟指南解读32/50GnRHa作用机制与垂体前叶促性腺细胞GnRHa受体结合开始LH、FSH-过性↑↑（“点火效应”）受体发生下降调整抑制垂体、性腺轴LH、FSH和性腺激素↓↓一直性发育进程，延迟骨龄性早熟指南解读33/50促性腺激素释放激素类似物“药品性性腺切除”下丘脑-垂体-性腺轴功效恢复正常（暂时且可逆）停药后性早熟指南解读34/50几个GnRHa制剂及特点短效1月中效3月中效12月埋植给药时间3~4次/天（鼻喷）1次/天（皮下）每28天每90天每年达峰时间10~45m4h4~8h1mo起效时间2~4wk1mo1mo1mo优点快速起效和失效给药时间和效果研究多更少注射愈加好依从性无需注射缺点一天屡次给药，依从性差注射疼痛/依从性次佳注射疼痛手术植入及取出性早熟指南解读35/50几个主要GnRHa制剂及剂量化学名商品名剂型剂量范围给药路径亮丙瑞林leuprorelin抑那通enatol1.88mg3.75mg30~180ug/kg皮下注射曲普瑞林triptorelin达菲林Drphereline达必佳decapeytyle3.75mg60-160ug/kg深部肌肉注射皮下注射戈舍瑞林诺雷德深部皮下注射戈那瑞林高乐肽皮下或静脉性早熟指南解读36/50GnRHa治疗指征以改进成年身高为目标应用指征：（1）CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超出线性生长加紧程度）（2）预测成人身高而受损：预测成人身高＜3百分位数或＜遗传靶身高，骨龄身高＜身高2个标准差（-2S）（3）快进展型青春期，在性早熟界定年纪后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟快速，可影响最红成人身高者（4）出现与性早熟直接相关心理行为问题性早熟指南解读37/50不需治疗指征慢进展型性早熟（∆BA≈∆CA）：预测成人身高无显著受损骨龄即使提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无显著受损单纯乳房早发育，HPGA未发动者应定时复查身高和骨龄改变，随时评定治疗必要性性早熟指南解读38/50GnRHa治疗应用指征——改进终生高07版10版15版应用指征（1）骨龄大于年纪2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者（2）预测成年身高：女孩＜150cm,男孩<160cm（3）或以骨龄判断身高SDS<-2SD（按正常人群参考值或遗传靶身高判断）（4）发育进程快速，骨龄增加/年纪增加＞1（1）快进展型CPP（2）预测成人身高受损者（3）快进展型青春期（4）出现与性早熟直接相关心理行为问题不需治疗（1）性成熟进程迟缓（骨龄进展不超越年纪进展）而对成年身高影响不显著（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者注：青春发育是一个动态过程，故对每个个体以上指标需动态观察，对于暂不需治疗者均需进行定时复查和评定，调整改疗方案性早熟指南解读39/50身高净获能改进成年身高，平均2年改进5-6㎝正相关疗程第一年GV

第二年GVBA/CA

停药至初潮间距负相关初治PAH

开始治疗年纪治疗前有没有初潮乳房发育年纪性早熟指南解读40/50GnRHa剂量首剂3.75mg,其后80-100μg/kg.4周或常规3.75mg,每4周一次个别控制不良缩短用药间期或超出标准剂量，但宜慎重注意深入评定诊疗及病情性早熟指南解读41/50治疗监测每3个月性发育情况：乳房/睾丸继续增大无效阴毛不直接收控于性腺轴，不代表失败，可能反应肾上腺发动治疗中生长速度、HtSDS改进情况激素水平随访未达成共识

LH：激发值（第一次）/基础值、E/T在青春期前期值每6个月BA：了解∆BA、PAH改进情况性早熟指南解读42/50治疗有效指标生长速率正常或下降乳腺组织回缩或未继续增大男孩睾丸容积降低或未继续增大骨龄进展延缓HPGA处于受抑制状态性早熟指南解读43/50治疗监测需重新评定情况（诊疗？评定？）后期出现阴道出血BA继续快速↑LH、E/T不能一直在青春期前期值生长速率显著下降（≤-2SD）性早熟指南解读44/50GnRHa治疗中生长减速原在高速生长中者治疗后回落是治疗有效办法提醒性激素被有效抑制从PHV回到青春期前生长速度治疗前骨龄＞11岁者普通PHV已过，已经有生长减速，是生长板细胞增值能力自然衰减影响终生高生长减速：GV＜4cm/y性早熟指南解读45/50GnRHa联适用药克服减速联合应用不宜作为常规推荐远期追踪研究确切效果评价潜在副反应简历联适用药指征预测成年身高严重受损者可联用rhGH,但需严密监测（GV<4cm/年，且预测成年身高为矮身材者）性早熟指南解读46/50关于停针普通以改进身高为目标疗程为2年以上骨龄约12-13岁（女孩12岁，男孩13岁），但不绝对停针时间