广泛期小细胞肺癌治疗进展

小细胞肺癌内科治疗胸部肿瘤内科吴梅娜小细胞肺癌概况＊

占肺癌总数15%-20%＊生物学行为更差＊

病情发展迅速,70%发病时为ED＊

早期转移＊

发生与吸烟、环境、基因等因素有关＊

神经内分泌分化趋向＊

EGFR很少在SCLC表达＊

75%的SCLC有BCL-2的表达＊

VEGF介导的血管发生在SCLC中更重要小细胞肺癌概况确诊时60-88％发生远处转移＊

骨转移40％＊

肝转移22-28％＊

骨髓17-30％＊

中枢系统10-15％＊

后腹膜11％小细胞肺癌的预后LDED缓解率70-90%60-80%CR40-70%20%MST(m)16-247-12DFS(5Y)12-26%2%SCLC不同临床分期的生存率小细胞肺癌预后不良的因素＊

较差的PS＊

体重明显下降＊

较大的瘤负荷＊相关的标记物高（LDH、NSE）小细胞肺癌预后好的因素＊

分期较早＊

女性＊

年龄小于70岁＊

LDH在正常范围内＊

PS评分较好＊

治疗有效小细胞肺癌的分期＊

VALG(美国退伍军人肺癌协会)的局限期和广泛期的分类被广泛推荐

(所谓局限期SCLC是指肿瘤病变局限于一侧胸腔,能被同一个放射野所包括,反之被称为广泛期)＊

TNM分期—仅应用于手术前分期IASLC(国际肺癌研究组织）、AJCC小细胞肺癌的分期所需收集的信息＊

完整的病史和体检＊

组织或细胞学诊断＊

胸部和上腹部CT(B超)＊

脑MR或CT＊

骨扫描＊

实验室检查（血常规、肝肾功能、LDH等）＊

PET目前尚不作为常规检查＊

骨髓活检（5%）小细胞肺癌治疗原则局限期：

T1-2、N0手术+化疗超过T1-2、N0化疗+放疗广泛期:

以化疗为主的综合治疗广泛期小细胞肺癌的治疗一线化疗二线化疗维持治疗靶向治疗老年患者的化疗女性小细胞肺癌脑预放治疗SCLC有效药物(单药有效率＞30%)环磷酰胺（CTX）异环磷酰胺（IFO）氮芥（HN2）阿霉素(ADM)表柔比星(EPI)氨甲蝶呤(MTX)长春新碱(VCR)依托泊苷（VP-16）替尼泊苷(VM-26)卡铂(CBP)六甲密胺(HMM)拓扑替康(TPT)伊立替康(CPT-11)紫杉醇(PTX)氨柔比星(amrubicin)小细胞肺癌的一线治疗－广泛期

Drugsforpreviouslyuntreatedpatientswithextensive-stagesmallcelllungcancerpatientsresponsemedianagent(assessable)Rate(%)Survival(mo)paclitaxel36(32)349.9paclitaxel43(37)416.6docetaxel47(43)239topotecan48(48)399irinotecan16(15)476.8irinotecan8(8)50NRvinorelbine30(27)27NRgemcitabine29(26)2712SelectedTrialsofAlternativeDoubletsinFirst-LineChemotherapySCLC:一线治疗III期临床研究＊

CPT-11:S0124研究＊

和美新（托泊替康）：TPVsEPResultsFromJapaneseCooperativeOncologyGroupStudyComparingEPWithIPJCOG9511(P=0.002)(P=0.002)NEnglJMed,2002,2;85-91ResultsFromJapaneseCooperativeOncologyGroupStudyComparingEPWithIPNodaK,etalIrinotecanpluscisplatincomparedwithetoposidepluscisplatinforextensivesmallcelllungcancer.NEnglJMed,2002,2;85-91伊立替康/顺铂(IP)对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床试验

日本的研究JCOG9511 伊立替康60mg/m2，第1、8、15天顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程VP-16100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共6个疗程

北美/澳大利亚研究伊立替康65mg/m2，第1天和第8天顺铂30mg/m2，第1天和第8天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16120mg/m2，第1-3天顺铂60mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程随机随机治疗结果对比JCOG9511北美/澳大利亚研究结果伊立替康顺铂(IP)组N=77VP-16/顺铂(EP)组N=77伊立替康/顺铂(IP)组N=221VP-16/顺铂(EP)组N=110总体应答率84.4%*（75-92%）67.5%*（56-78%）48%43.6%疾病稳定2.6%20.8%4.1%7.3%疾病进展3.9%11.7%----未能评估的应答9.1%028.1%29.1%中位生存期12.8月**9.4月**9.3月10.2月1年生存率(%)58.4%***37.7%***35%35.2%2年生存率(%)19.5%5.2%8%7.9%*P=.02**P=.002***P=0.002治疗结果对比

日本JCOG9511北美/澳大利亚研究

生存率伊立替康/顺铂VP-16/顺铂伊立替康/顺铂VP-16/顺铂中位数(95%置信区间)12.8月9.4月9.3月10.2月1年生存率2年生存率58.4%19.5%37.7%5.2%35%8.0%35.2%7.9%IP(n=77)EP(n=77)IP(n=77)EP(n=77)总生存率（%）总生存率（%）EP(n=110)IP(N=211)S0124:伊立替康/顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对于

广泛期小细胞肺癌疗效对比的III期随机临床试验随机336人伊立替康60mg/m2，第1、8、15天顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程335人VP-16100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程324名患者可进行生存率评估317名患者可进行药物毒性评估327名患者可进行生存率评估325名患者可进行药物毒性评估671名患者S0124:IPvsEP方案毒性

毒性类型IP方案(n=317)EP方案(n=324)3/4级中性粒细胞减少症19%/15%20%/48%*3/4级血小板减少症3.5%/<1%12%/3%3/4级贫血5%/<1%11%/1%3/4级呕吐10%/09%/<1%3/4级腹泻18%/1%**3%/0%3/4级脱水15%/1%8%/03/4级其他毒性42%/22%29%/53%3/4级与治疗有关的死亡4.1%4.6%*P=0.009**P=0.04S0124:IPvsEP方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效伊立替康/顺铂(IP)方案

(324人)VP-16/顺铂(EP)方案

(327人)P值总体应答率(95%置信区间)60%(54%-65%)57%(53%-63%)中位无进展生存期5.7个月(5.1-6.1)5.2个月(5.49-5.5)0.071年无进展生存期%7%6%中位总体生存期9.9个月(9.2-11.1)9.1个月(8.4-9.9)0.711年生存率41%34%S0124:IPvsEP方案治疗广泛期小细胞肺癌患者的生存率无进展生存率总体生存率P=.07P=.71

中位无进展生存期IP5.7月（5.1-6.1）EP5.2月（5.1-6.1）

中位无进展生存期IP9.9月（9.2-11.1）EP9.1月（8.4-9.9）月月S0124:IPvsEP方案治疗广泛期小细胞肺癌的结论＊北美的大样本临床试验没有能够证实先前在日本人群所发现的IP方案生存率更优的情况；＊以下可能是引起结果不同的原因：药物遗传学JCOG9511试验的过早停止可能导致偶然出现的IP方案治疗效果较好的情况；＊VP-16/顺铂仍是治疗广泛期小细胞肺癌的标准参照方案。有效率：IP方案优于EP方案(p=0.043)PFS：IP组与EP组无差别（p=0.139)总生存时间：IP组优于EP组（p=0.044)

托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/VP-16(EP)方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效对比：III期随机临床试验的最终结果

2008ASCOAbstractNo:7513

研究目的＊本试验目的在于比较托泊替康/顺铂与治疗广泛期小细胞肺癌的标准一线方案顺铂/VP-16的有效性、实用性和安全性；试验方案未行化疗的广泛期小细胞肺癌患者男性或女性18-75岁ECOG身体状态评分(0/1vs2)LDH随机托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药顺铂75mg/m2,第1天静脉给药顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者顺铂75mg/m2,第5天静脉给药VP-16100mg/m2/天，第1-3天静脉给药托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药VP-1680-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药每21天一个疗程，最多6个疗程首要终点目标总体生存率（OS)次要终点目标1年生存率客观应答率(ORR)疾病进展时间(TTP)安全性第1-5天静脉托给与泊替康1mg/m2

第3-5天静脉给与VP-1680-100mg/m2)由于增加了与治疗相关的死亡率而中断。临床特征在德国和澳大利亚的84个中心共募集795例患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂(TP组）346例患者性别男性/女性68%/32%68%/32%平均年龄岁(范围)60.8(38-72)61.3(39-75)ECOG身体状态评分

0-1分2分85%15%83%17%LDH<1.5>1.559.6%40.4%65.6%34.4%

肿瘤的组织学类型小细胞肺癌w/o特定型燕麦细胞癌中间细胞类型大小细胞混合型79.0%14.1%5.7%1.2%79.2%14.2%6.4%0.3%治疗情况顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者平均疗程数(范围)6(1-7)6(1-7)完成治疗的比例(≥6个疗程)56%56%因不良事件/严重不良事件退出2%/13%2%/17%因患者要求退出5%4%失访0.3%0.3%方案偏差0.6%1.2%因其他原因剔除6%6%临床疗效顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者CR6.9%9.5%PR38.6%46.0%总体应答(完全应答率+部分应答率)45.5%P=0.0155.5%SD16.2%9.5%PD33.5%29.2%生存率和疾病进展时间顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者P值中位生存期(月)95%置信区间9.4(8.1-10.8)10.3(9.3-11.3)未校正0.301年生存率95%置信区间36.1%(30.9-41.4)39.7%(34.5-44.9)0.27中位疾病进展时间95%置信区间6.0(5.6-6.7)7.0(6.5-7.5)0.004疾病进展时间P=0.004托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者TTP=7m顺铂/VP-16组（EP组）334例患者TTP=6m

累计比例总体生存率危险度：0.93195%置信区间托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者

累计比例P=0.27氨柔比星联合顺铂治疗广泛期小细胞肺癌

Ⅲ期随机对照临床研究未行化疗的广泛

期小细胞肺癌患者18-75岁ECOG评分0-1随机氨柔比星/顺铂组（AP方案）357例患者氨柔比星40mg/m2/天，第1-3天静脉给药顺铂60mg/m2,第1天静脉给药顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者顺铂80mg/m2,第1天静脉给药VP-16100mg/m2/天，第1-3天静脉给药每21天一个疗程，最多6个疗程首要终点目标

总生存期(OS)次要终点目标

无进展生存期（PFS)客观应答率(ORR)

安全性小细胞肺癌二线化疗

复发时间与二线疗效敏感复发：复发时间＞3个月。其中又分：敏感复发1：6月后复发敏感复发2：4－6月间复发

＞6个月复发，可用一线方案再治疗＞3个月复发，30%对二线方案敏感耐药复发：一线化疗结束＜3月内复发，其中又分：耐药1：由于SD或PD，完成或未完成一线化疗，于3月内复发耐药2：一线化疗获得ORR，3月内复发难治性复发：一线化疗不缓解或一线治疗中进展

耐药与难治性复发对二线疗效不佳108例接受交叉方案166例未接受二线治疗进展后交叉入选条件:一线接受EP或CAV治疗失败疾病复发影像学证据完成诱导化疗，PS≤3年龄≤75岁能耐受进一步化疗EPCAVEP与CAV交叉二线治疗SCLCEP：VP－16100mg/m2+DDP75mg/m2D1;Vp16200mgoral,D2-4CAV:CTX1g/m2,VCR2mg,ADM50mg/m2D1SundstromS,etal.LungCancer2005;48:251-261疗效：二线化疗VSBSCMSTCBSC：2.2月二线：5.3月，p<0.001：2.2月二线：5.3月，p<0.001疗效：CAVVSEPMST1YS4.516%3.912%EP与CEV交叉二线治疗疗效相似

耐药敏感CAV3.93.7p=0.18EP4.75.6p=0.20预后的影响因素复发时的PS是惟一影响生存的独立因素SingleAgentsforSCLCassecondlinetherapy和美新对照CAV－vonPawel,1999试验设计*VonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67*现和美新推荐剂量为1.25mg/m2

敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发。如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小于60天内出现疾病进展；和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月。ActivityofTopotecanvs.CAVinrecurrentSCLC复发或转移小细胞肺癌的二线治疗

topotecanassecond-linetherapyRRMST(mo)Refractorydisease6.4%5.4Sensitivedisease37.8%6.9和美新对照CAV－症状改善1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.复发或转移小细胞肺癌的二线治疗

TOPOTECAN＊2006年O’BryanM,等在一项Ⅲ期临床试验中比较单药TOPOTECAN与最佳支持治疗用于复发的SCLC，结果显示治疗组在OS,MST,Qol,症状改善等方面均优于对照组＊其他随机临床试验对不同方案比较，无生存优势＊美国FDA已经批准单药静脉用TOPOTECAN作为复发SCLC的二线治疗＊口服TOPOTECAN对于不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择Topotecan二线治疗难治性SCLC缓解率＜10%Amrubicin(氨柔吡星):复发或转移小细胞肺癌的二线治疗

Amrubicin:aphaseⅡstudyinJapan

2ndline,threecycles,singleagentSensitive-diseaseRefractory-diseasetotalN91726RR55.6%41.2%46.2%MST(m)11.05.79.4RandomizedphaseIIItrialofamrubicinversustopotecan(Topo)assecond-linetreatmentforsmallcelllungcancer(SCLC)氨柔吡星对比拓扑替康作为SCLC二线化疗的随机III期研究R.Jotte,J.VonPawel,D.R.Spigel,etal.ASCO2011Abs.7000研究设计入组标准(n=637)SCLC局限期或广泛期敏感或难治性（一线化疗结束后≥90天进展或＜90天进展，且对一线治疗有反应）化疗过1周期ECOGPS0-1氨柔吡星IV40mg/m2D1-3,q3w(n=424)拓扑替康IV1.5mg/m2D1-5，q3w(n=213)R2:1主要终点：OS次要终点ORRRFSTTPQOL安全性SparsePK分层因素敏感性vs.难治性局限期vs.广泛期患者基线特征氨柔吡星N=424(%)拓扑替康N=213(%)年龄（中位）范围年龄≥65y6222-81169(39.9)6130-8174(34.7)性别男女244(57.5)180(42.5)127(59.6)86(40.4)ECOGPS012126(29.7)289(68.2)9(2.1)72(33.8)137(64.3)4(1.9)一线化疗敏感敏感耐药225(53.1)199(46.9)117(54.9)96(45.1)

RandomizedphaseIIItrialofamrubicinversustopotecan(Topo)assecond-linetreatmentfor

smallcelllungcancer(SCLC)

Abbreviations:CI,confidenceinterval.Hazardratio(HR)<1andoddsratio(ORforRRonly)>1favorsAMRNAMRTopoHR/OR95%CIPvalueRR(%)63731172.221.47-3.360.0002PFS(mo)6374.14.00.9990.84-1.190.98OS(mo)6377.57.80.880.73-1.060.1712-moOS(%)28250.43818-moOS(%)1690.04524-moOS(%)930.049OS(Coxmodel)637--0.820.68-0.990.036SubgroupsOSsensitive(mo)3429.2100.940.72-1.210.62OSrefractory(mo)2956.25.70.770.59-1.00.04712-moOS(%)1780.01918-moOS(%)1200.0006研究结果——3/4级非血液毒性患者数量(%)氨柔吡星(N=408)拓扑替康(N=197)一般毒性及注射部位异常74(18.1)30(15.2)乏力43(10.5)24(12.2)感染54(13.2)17(8.6)代谢和营养异常67(16.4)24(12.2)低钠血症21(5.1)11(5.6)呼吸系统、胸部和纵隔异常43(10.5)19(9.6)呼吸困难18(4.4)13(6.6)死亡在治疗过程中死亡45(11.0)22(11.2)疾病进展23(5.6)14(7.1)其他22(5.4)8(4.1)结论ITT人群的OS无显著差异（氨柔吡星7.5月vs.拓扑替康7.8月,HR0.880,p=0.1701）所有次要终点都支持氨柔吡星组ORR（31.1%vs.16.9%,p=0.0002）mPFS（4.1mvs.3.5m,HR=0.802,p=0.982）氨柔吡星组症状控制更好难治性SCLC患者氨柔吡星组OS改善（氨柔吡星6.2mvs.拓扑替康5.7m,HR0.766,p=0.0469）氨柔吡星的毒性在可接受范围内感染增加输血减少无明显累积心脏毒性氨柔吡星VS.topotecan小结氨柔吡星与topotecan相比，虽然有效率显著高于topotecan,但未能延长OS,PFS.这一试验结果并不能奠定氨柔吡星二线标准化疗方案的地位。亚组分析提示耐药复发患者氨柔吡星可能优于topotecan，这一结果提示：二线治疗选择必须充分考虑复发类型。PhaseIIStudyofPicoplatinAsSecond-LineTherapyforPatientsWithSCLC入组标准：病理证实小细胞肺癌、一线含铂方案化疗后，小于180天复发者。Picoplatin150mg/md1静脉给药，21天重复。疗前ECOG0-1占78%。评效：PR4%，SD43%，DCR47%毒性反应：3/4度粒细胞减少30%，血小板减少48%，贫血20%。非血液毒性可耐受。PhaseIIIStudyDesign

Surrogateendpointsincludedobjectiveresponserate(ORR),diseasecontrolrate,timetoprogression(TTP)andprogression-freesurvival(PFS)Statisticalconsiderations2-sidedlogranktest;alpha=0.05;power=90%,hazardratio=0.67401patientswereenrolled;finalanalysisofOSat321deathsStudyPopulationRefractoryorprogressivediseasewithin180daysofcompletingfirst-line,platinum-containingchemotherapyRandomization2:1PicoplatinIVBestSupportiveCare+BestSupportiveCarePrimaryendpoint:OverallSurvivalObjectiveResponseObjectiveAssessment(RECIST):BestResponsetoChangeofTargetLesions:*4(4.8%)patientsontheBSCarmresponsewasclassifiedbytheinvestigatoraspartialresponse.In2patients,theresponsewasduetoradiationtherapy.Independentreviewoftheothersconfirmedadecreasetumorsizeinone,andtheotherappearedstable302of401patientshadmeasurablediseaseandatleastonefollowupCTscanProgressionFreeSurvival

OverallSurvival

OverallSurvival

RetrospectiveAnalysis#2:RefractoryorRelapsedwithin45Days(n=294)Inpatientswhowererefractoryorrelapsedwithin45days,thepicoplatinarmshowedsignificantlysuperiorsurvivalUseofpost-studychemotherapywasbalancedacrossbotharmsPhaseIITrialofTemozolomideinPatientswithRelapsedSensitiveorRefractory

SmallCellLungCancer实验设计：复发转移的SCLC患者，替莫唑胺75mg/m2/d服用21天，28天为1周期试验结果：64例患者入组总体ORR为22%，脑转移ORR为38%48例敏感复发者ORR23%16例耐药复发组ORR13%3/4度血小板，中性粒细胞减少发生率14%ClinCancerRes;18(4);1138–45.©2012AACR.复发或转移小细胞肺癌的二线治疗

NCCN2013年小细胞肺癌临床指南＊SCLC的二线化疗，优先考虑参加临床试验＊一线后2-3月内复发，推荐PAX,TXT,TPT,IRI,TMZ,GEM,IFO＊一线后2-3月至6个月复发，推荐TPT,PAX,TXT,IRI,GEM,NVB,口服VP16,TMZ,CAV＊一线后6个月以上复发，建议初始方案＊PS差者，减量化疗或最佳支持治疗小结＊目前缺乏高级别证据推荐二线应用方案＊TOPOTECAN二线治疗小细胞肺癌方案循证依据为1级。＊一线治疗结束6个月复发者可能从相同初始方案中获益＊对于一线无反应者或一线治疗后很快复发者目前没有标准的二线方案＊目前还需要更多的临床研究去明确二线治疗的最佳方案结论＊

14个随机对照研究进入分析，2550例患者＊改善了1年和2年PFS，OR分别为0.49和0.64，P值小于0.001和0.015。＊

1年和2年OS分别提高9%和4%。

TopotecanVersusObservationAfterCisplatinPlusEtoposideinExtensive-StageSCLC:E7593-APhaseIIITrialoftheEasternCooperativeOncologyGroupTopotecanVersusObservationAfterCisplatinPlusEtoposideinExtensive-StageSCLC:E7593-APhaseIIITrialoftheEasternCooperativeOncologyGroup小细胞肺癌的维持治疗＊M.Arnold等2007ASCO,phaseⅡstudy,化疗有效的SCLC患者应用Vandetanib(ZD6474)维持治疗，结果显示并无生存改善＊DowlatiA等,phaseⅡstudy,化疗有效的ED-SCLC患者应用thalidomide(反应停)维持治疗，MST:12.8m,1YS:51.7%。有待进一步研究目前临床研究的SCLC靶向治疗药物

BCL-2抑制剂:AT-101GX15-070ABT-263Hedgehog抑制剂:GDC-0449血管生成:贝伐珠单抗舒尼替尼索拉非尼AZD-2171IGF-1R抑制剂:AMG479IMC-A12免疫治疗:神经节苷脂疫苗小细胞肺癌的靶向治疗TargetAgentStudydesignStatusMatrixMarimastatPhaseIII43NegativeMetalloproteinaseBay12-9566PhaseIII44Negativec-kitImatinibPhaseII(multiple)45-47NegativeEGFRGefitinibPhaseII48NegativeBcl-2OblimersenRandomizedPhaseII36NegativeMtorCCI-779RandomizedPhase