(19)-第2章药效学药物与机体的对话

第二章药效学

pharmacodynamics

药物的基本作用

量效关系

构效关系

药物的作用机制第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）发生于机体内、不直观药物→机体的初始影响,是动因

药理效应(pharmacologicaleffect)

有机体功能形态变化,质变；直观

药物作用→

结果

eg:NA使BP↑

去甲肾上腺素＋血管平滑肌1受体（作用）

血管平滑肌收缩

舒张压上升（效应）

举例南京医科大学药理教研室汪红仪酚妥拉明：阻断α受体—血管舒张—Bp—休克作用-----效应

阿托品：阻断虹膜环状肌上的M受体---作用环状肌松弛及瞳孔扩大------效应

举例举例二、药物作用方式和类型

1）局部作用（未入体循环）p.oMgSO4

吸收作用（入血→机体各P）ivMgSO4(全身作用)2）对因治疗（治本→消除原发致病因子）杀菌药

对症治疗（治标→仅能改善症状）解热、镇痛药

3）原发作用（直接）首先产生的作用：DGX-心肌收缩力↑

→心率加快、CO增加等效应

继发作用（间接）进一步作用，继而：心输出、肾血流↑

→利尿效应

硫酸镁板书图解举例感冒发热治疗举例三、药物作用性质▲调节机体功能水平提高—

兴奋：AD可使BP↑过度兴奋转入衰竭减弱—

抑制：胰岛素使血糖↓

麻痹：深度-

+/-动态发展：尼可刹米(呼吸+）

中毒剂量呼吸中枢抑制-

+/-共存：

吗啡：镇痛及呼吸中枢－、催吐＋

量

作用部位举例举例▲抗病原体和肿瘤▲补充不足（替代疗法）

补充营养物质或内源活性物质不足

(Fe.K.Ca.Mg…激素.维生素.蛋白质等)四、药物作用的特异性、选择性、两重性

1、特异性（专一性）

主要取决于药物不同的化学结构

专一的化学反应

eg去甲~特异性与ɑ受体结合，对其他R影响不大。多数药物特定专有药效

2、选择性(针对性)

药物体内分布、组织生化代谢、C结构差异等引发

一定的剂量下,

药物只对某些器官、组织/病原体

发生明显作用而对其他器官、组织/病原体没有作用或没有明显作用

★

选择性的意义～高的药物：针对性？、副作用？、应用范围？低的药物：针对性？、副作用？、应用范围？

临床尽量选选择性高/低？的药物。

但病原体不明，混合感染用广谱抗菌药。

阿托品对心脏、血管、胃肠道平滑肌、腺体、中枢N都有影响→其选择性?

举例

3、两重性—

治疗作用、不良反应药物双重性之不良反应★

第一对：副作用/毒性作用第二对：变态反应/特异质反应第三队：后遗效应/继发反应/反跳半对：药物依赖性

1.副作用（sidereaction）

在治疗量时与治疗目的无关的作用

因药物选择性低引发

一般轻微,机体功能多可恢复可预知，难避免口干抑制唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

举例

2.毒性作用（toxicreaction）

用药过量/超时

一般比较严重，引起机体损害可预知，应避免急性毒性(立即发生)

CVS、CNS、R、心血管、呼吸

慢性毒性(蓄积作用)

肝、肾、骨髓、内分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变南京医科大学药理教研室汪红仪已经临床肯定能致畸的药物有：1.抗癌药：如氨基喋呤、6-巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶等；2.性激素：会使男胎女性化或女胎男性化，或使女婴到青春期时发生宫颈癌和阴道癌。三致作用：特殊毒性。妊娠3周~3月尽量不用药！第一对：副作用与毒性作用

区别可重超量超时毒性作用

难轻微治疗量副作用

避免损害发生情况三致作用之致畸：

“反应停”事件eg：1961年沙利度胺镇静剂致畸胎

历史事件回顾幻灯片放映

1PHARMACOLOGY2

3

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24"ClaudeBernard(1813-1878"25

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InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity反应停

(沙利度胺)

动物无致死量、无毒性”

1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应镇静1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致）59~62年发生10000余例InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity海豹肢畸胎

(Phocomelia)

FrancisKelsey

3.变态反应（allergicreaction）

少数人对某些药物产生的病理性免疫反应

过敏体质者易发生,反应性质因人而异与用药剂量无关与药物原有效应无关拮抗药治疗无效

eg:青霉素→过敏性休克（非肽类药物作为半抗原和机体蛋白结合为抗原后，敏感化发生的反应）三无致敏物质：药物、代谢物或制剂中的杂质。

变态反应（五特点）常见临床表现药物说明①有药物接触史；②与剂量和疗程无关；③少数过敏体质者易发生；④用药理对抗剂治疗无效；⑤药物不同，所致表现大致相似①过敏性休克青霉素、链霉素（多见）、头孢菌素、万古（罕见）与青霉素比较：链霉素发生率低、死亡率高、皮试符合率低②药热③皮肤反应：血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性红斑④血液系统：粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血、嗜酸性白细胞↑青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类，万古（红人综合征）、氯霉素（迪豆）头孢菌素5％-10％与青霉素类抗生素有交叉过敏现象药物变态反应

(allergy)4.特异质反应(Idiosyncraticreaction)

遗传缺陷

导致对某些药物反应特别敏感

反应严重度与用药剂量正比症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效

eg:先天血浆胆碱酯酶缺乏，用N2-(肌松药）时严重呼吸肌麻痹、窒息等~

三有第二对：变态反应与特异质反应

区别

三有遗传缺陷特异质反应

三无过敏体质变态反应发生特点易发人群

5.后遗效应（residualeffect）

停药后,

血药浓度降至阈浓度以下

残存的药理效应。

eg:宿醉安定（次晨苏醒）→困倦、乏力、头晕等~

南京医科大学药理教研室汪红仪

6.继发反应（secondaryreaction)：

治疗作用发挥后，引发的不良反应eg:二重感染、赫氏反应等7.反跳现象8.药物依赖性（drugdependence)：指连续用药后产生的一种不可停药的渴求现象分为生理依赖性和精神依赖性。生理性依赖者停药有客观（器质性）戒断症状精神性依赖为主观不适（此戒断症状轻）。

部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度。药物

最高开关拨动次数

咖啡因 100

尼古丁 800—1600

酒精 3200—6400

安非他明 3200—6400

可卡因 6400—12800

吗啡（产生躯体依赖）

12800—25600

实验目前,世界各国住院病人药物不良反应发生率为10%-20%，其中5%出现住院时间延长、致残、致畸、致死等严重后果。据估计，药源DID致死的国内住院死亡病例至少占死亡病人20%以上。（2004百度搜索）

→药物不良反应监测国家药品不良反应监测中心2003.11南京医科大学药理教研室汪红仪药物作用的差异性个体差异—不同个体需不同剂量，才能产生同等效应。高敏性—少数人对药物特别敏感，很小的剂量即能产生应有的效应。耐受性—少数人因遗传原因或反复用药，对药物的敏感性降低，需加大剂量才能产生应有的效应。南京医科大学药理教研室汪红仪

由于个体差异的存在，作用强、安全范围小的药物，剂量应个体化。

耐药性（抗药性）——病原体在反复应用某种化疗药物后，对药物的敏感性降低。

第二节药物剂量与效应关系什么是量效关系？如何反映量效关系？从量效曲线上应掌握的

药效学基本参数、概念

1.量效关系(dose-effectrelationship)

定义：在一定剂量范围内，药物剂量大小D/血药浓度C与药物效应E

成正比的关系就叫～。P9-10:无效量、最小有效量（阈剂量）、治疗量、最大有效量（纵轴对应效能）、极量、最小中毒量、致死量（图解）。

eg:利尿过度引发低血容休克（量-效）2.量效曲线之药理效应

按性质分：1）量反应（quantitativeresponse）

效应强弱呈连续↑↓量变

研究对象：单一生物单位

可用具体数量表示（如心率、血压、尿量、呼吸、血糖血脂等）2）质反应（qualitativeresponse）

无连续性

研究对象：群体（多个动物/多个实验标本）

以全或无，＋/－性个数表示（如惊厥、死亡等）3.量效曲线(dose-effectcurve)

3.1量反应量效曲线

3.2质反应量效曲线基本参数、概念

3.3临床用药科学评价

横坐标：药物剂量D/血药浓度C或其对数纵坐标：效应强度E（区别效价强度）

3.1量反应量效曲线量效曲线包含特征变量◆强度（效价强度）：

能引起等效反应的

相对剂量/浓度

其值越小则强度越大！◆效能（最大效应）：

药物所能产生的最大效应

此时剂量↑,治疗效应不再增加(再↑则跳至毒效）potencyefficacy强度与效能比较实例

试比较下列4种利尿剂的强度和效能大小：

强度高：药物用量小

效能高：药物效应强，获取更好治疗效果（一般优先考虑效能）。吗啡和阿司匹林最大效能的比较

药物强度和效能的比较:治疗同一疾病（从强度结合效能角度）ABCD何药优？◆【斜率K】

～越大，治疗量和中毒量间的范围越小！

对数量效曲线为“S”形，在50％效应时斜率最大（较陡者药效剧烈，平坦者药效温和）

一般用50%效应对应的量/浓度反应药物作用强度。此时对应的浓度/剂量反映药物的强度（最强），结果精确对比邻50%时为1

3.2质反应量效曲线

横坐标：剂量D/浓度C

纵坐标：某一反应在某样本群体中出现的频数质反应的频数分布曲线和累加量效曲线

100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图

◆药效

半数有效量（ED50）

半数有效浓度（EC50)

能使群体中有半数（50%）个体出现某一效应的剂量或浓度

◆毒效

半数中毒量（TD50）

半数中毒浓度（TC50）◆死亡

半数致死量（LD50）

半数致死浓度

(LC50)

LC50,LD50值越小,药物毒性越__？

3.3临床用药科学评价

“有效性＋安全性”评价！

+“经济性”+“规范性”

药物安全性参数

治疗指数（TI)

安全范围

安全指数安全界限◆治疗指数（therapeuticindex

，TI)

TI=LD50/ED50

或TD50/ED50

TI值越大越安全!!!

？？？

→有效剂量与致死/中毒量间距大？？？

InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity治疗指数(TherapeuticIndex)

表示药物安全性TI值越大越安全!!!

仅仅考虑TI能全面评价药物安全性吗？右图药物存在何隐患？效应

死亡

治疗指数

P11图2－4:A、B两药TI值相同（LD50/ED50相等）

A药、B药哪个好？为什么？故：评价药物安全性，除考虑TI值外，还应考虑

安全范围

ED95~LD5/ED95～TD5之间的距离

(越大越安全）

安全指数

LD5/ED95（是否大于1）

安全界限（LD5-

ED95）/ED95X100%

【注】式中LD5可换成LD1

同时

ED95可换成ED99

治疗窗----MEC到MTC

化学构造决定药物的效应！目前很多药物通过修饰增加安全性~化学结构是药物特异性的物质基础！

第三节构效关系1)拟似药--化学结构相似，药效相似拮抗药--化学结构相似，药效相反2)光学异构体左旋体--多数具有药理作用右旋体--一般无药理作用3)同一类药物作用性质取决于基本骨架结构侧链的长短往往决定药物的作用强弱基本骨架、活性基团、侧链长短、立体构型等改变可影响药物理化，进而影响药动、药效及毒性。研究构效意义：认识药物、指导临床、定向设计药物结构、研发新药

第四节药物作用机制

何处作用？如何作用？【研究药物作用机制意义】提高药物疗效降低药物不良反应研发新药1.非R机制：

①酶种类多、分布广，参与各种生命活动影响酶机制:

抑制（新斯的明抑制AchE，提高肌张力

PPI奥美拉唑不可逆抑制H-K-ATP酶）激活（尿激酶激活纤溶，抗血栓）复活（解磷定复活AchE，解毒）诱导(巴比妥诱导肝药酶，加速自身及其他药代谢预防“新生儿黄疸”）生成补充（烟酸COAⅠⅡ组成物质胃蛋白酶、胰酶：消化不良）②细胞膜上有药物直接作用的离子通道，除受体机制外，控制离子转运，影响细胞功能

影响C膜离子通道：

Ca通道拮抗剂（扩血管：降压）

Na通道拮抗剂（降低细胞兴奋性：局麻）

K通道开放剂（降压）

CL通道开放剂（镇静催眠）③理化改变:

抗酸药、甘露醇（脱水改变渗透压）等④影响生理物质转运:

利尿药（抑制肾小管Na－K、Na－H交换）

促进传出神经释放N递质：AD

麻黄碱。。大量碘剂：抑制甲状腺素释放。。⑤影响C代谢：控制C核酸代谢合成抗癌药物、抗生素⑥影响免疫机制：免疫抑制剂和免疫增强剂⑦补充机体缺乏

：

Vit、铁、胰岛素等丙种球蛋白环孢素2.受体机制1905年，烟碱和箭毒对骨骼肌作用的实验，发现：药物既非影响神经传导，也非作用于骨骼肌细胞，是作用于神经和效应器间的某种---“接受物质”。1908年提出受体概念。

2.1概念受体(receptor)

在：C膜、胞浆、胞核内识别并与周围环境某种微量特定物质结合通过中介系统传递、放大信息

→生物效应的功能蛋白质（糖蛋白、脂蛋白或核酸、酶的一部分）（C进化过程形成的蛋白组分，1mg组织一般只含10fmol左右）受点

配体、受体结合部位配体(ligand)（第一信使）

与R

匹配结合的

内源性：激素、N递质、自体活性物质外源性：结构特异的Drugs受体分布（略）中枢、外周广泛分布，亦分布于突触前膜、后膜。受体种类：目前确定的有100多种。细胞膜R：Ach-R、NA-R、Dop-R、阿片R、组胺R、胰岛R等胞浆R：肾上腺皮质激素-R、性激素-R等细胞核R：甲状腺素-R等

传出神经元于神经元之间、神经元与效应器之间的衔接处称为突触2.2受体特性特异性（Specificity）受体－配体：同类一对一敏感性

(Sensitivity)

10~10mol/L浓度配体即可→效应饱和性

(Saturality)

与配体结合引发效应的R数量有限，存在竞争可逆性(Reversible)

结合后可解离，R可置换恢复原状变异性（Multiple-variation)

同一R广泛分布、有不同效应；某些R有亚型，某些细胞存在多种R！各组织部位的各亚型R具有特定功能！R受生理病理调节（先天、后天），动态变化。-12-92.3药物－受体作用学说流派占领学说

1937Clark：药物占领R数越多，作用越强,全部占领时达最强

1954Ariens：修正版药物与受体结合不仅需要亲和力还需要内在活性：D+R—DR（受体复合物）→E（效应）

修正版不能解释拮抗药（无内在活性）的现象

1956Stephenson：二次修正版

药物占领小部分R即可产生EMAX，未占领的R为储备R

拮抗药必须完全占领储备受体再抢+剂R才能发挥拮抗效应激动剂占领的受体必须达到阈值才出效应，阈值下的R称为沉默R南京医科大学药理教研室汪红仪速率学说1961年Paton：E取决于药物与受体结合解离的速率而不是占领的数量。激动药、部分激动药、拮抗药：速率不同激动药结合解离均快；部分激动药结合快解离慢；拮抗药结合快解离很慢。不能解释药物与多种类型受体相互作用。感兴趣自学南京医科大学药理教研室汪红仪二态学说（变构学说）认为受体有两种构象状态：活化状态（active,Ra）静息状态（inactive,Ri）两种状态可以相互转变，保持动态平衡。感兴趣自学

2.4药物－受体结合形成DR复合物a.以分子间的吸引力、离子键、氢键结合，吸引力小，易解离，作用时间短，可逆。

b.以共价键结合（少见），吸引力大，结合牢固，不易解离，作用时间长。

《修正版占领学说》药物与R结合的2要素

D+R—DR（受体复合物）→E（效应）亲和力（affinity）:

D与R结合的能力.

越大作用越强～决定强度内在活性(intrinsicactivity)：

D固有的与R结合后引起E的能力～决定EMAX

用α表示：0≤≤1

两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱；两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小。

A图

a,b,c三药与R的亲和力指数pD2相等时：内在活性——？B图

x,y,z三药内在活性相等时：亲和力指数pD2

——？D与R的亲和力及内在活性对量效曲线的影响Kd:引起50%

最大效应时的药物浓度。Kd值越大，亲和力越小。亲和力常数:pD2=-logKd，与亲和力成正比

◆作用于R的药物分类1）完全激动药

FullAgonist

（亲和力强、α=1）

2）拮抗药

Antagonist（亲和力强、α=0

）占据相应R（不产生作用）-拮抗激动药的效应3）部分激动药

Partialagonistα<1，≠0<Emax与激动药协同>Emax与激动药拮抗[D](concentrationunits)%MaximalEffect0.010.101.0010.00100.001000.000.00.20.40.60.81.0PartialagonistFullAgonistPartialagonist

◆

竞争性拮抗药与激动药竞争同一Rα=0

增加激动药剂量:结合可逆