研究生抗动粥

研究生抗动粥第1页/共155页

动脉粥样硬化性心血管疾病

(Atheroscleroticcardiovasculardisease,ACVD)是全球性的疾病是中老年人的头号杀手每年有1700万人死于心脑血管疾病占发生死亡人数的28%

新疆医科大学药理学教研室第2页/共155页

心血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化控制和遏制动脉粥样硬化发生发展是防治心血管疾病根本性战略性措施。新疆医科大学药理学教研室第3页/共155页【动脉粥样硬化的定义】动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)

是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。第4页/共155页【动脉粥样硬化的Ⅳ期】

Ⅰ期:动脉内膜黄色条纹。

Ⅱ期:条纹增大，变软形成斑块

Ⅲ期:斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层

Ⅳ期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉第5页/共155页动脉粥样硬化的确切病因不清。新疆医科大学药理学教研室第6页/共155页【动脉粥样硬化的发病机理】

迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明，近年来较一致的认为:

多种危险因素↓

内皮功能紊乱(炎症的启动因子)↓

OX-LDL浸润→形成泡沫细胞(关键环节)↓

细胞因子、炎性介质、生物酶及平滑肌细胞增值迁移↓导致动脉壁炎症第7页/共155页高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【动脉粥样硬化的发病机理】第8页/共155页危险因素传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖非传统的危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调第9页/共155页新疆医科大学药理学教研室第10页/共155页内皮功能损伤是AS的始动环节泡沫细胞形成AS的早期表现

LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节【动脉粥样硬化的发病机理】第11页/共155页动脉粥样硬化是一种炎症疾病WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂

IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1

sICAMsVCAMs-选择素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞第12页/共155页【经典抗动脉粥样硬化药物分类

】分类调血脂药

烟酸类及降低脂蛋白（a）药

苯氧芳酸类

胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂

保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药

抗血小板与纤维蛋白原溶解药

中药

羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HM-CoA）抑制剂

抗氧化药多不饱和脂肪酸第13页/共155页【调脂药物的分类】胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)多烯脂肪酸类(鱼油类)中药第14页/共155页CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.050100150204205-234235-264265-294295每千人冠心病发生率

总胆固醇升高1%，冠心病危险增加2%(Framingham,n=5,209)血清胆固醇

（mg/dl)血清TC水平和冠心病危险性第15页/共155页时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：

胆固醇与动脉粥样硬化密切相关第16页/共155页炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、

并发症等阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全第17页/共155页LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.第18页/共155页动脉粥样硬化是一种炎症疾病WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变/破裂1°信使炎性因子/趋化因子细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂

IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1

sICAMsVCAMs-选择素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞第19页/共155页

总胆固醇(TC)＝游离胆固醇＋胆固醇酯中性脂肪——甘油三脂(TG)非酯化脂肪酸（游离脂肪酸，FFA）磷脂、糖脂血脂血浆所含脂类统称血脂（lipids）血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。第20页/共155页血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。第21页/共155页二、血脂的来源和去路血脂500mg/dl食物中脂类体内合成脂类脂库动员释放氧化供能进入脂库储存构成生物膜转变成其他物质第22页/共155页脂质的作用能量储存能量产生甾体激素合成细胞膜胆酸甘油三酯胆固醇第23页/共155页脂蛋白结构第24页/共155页脂蛋白1929年Macheboeuf首次提出脂蛋白(lipoprotein)的概念。

血浆中脂质是和蛋白质相结合成脂蛋白这一类大分子复合物形式存在，可使非水溶性脂类分散在血浆中，使血浆清晰而不混浊。血浆脂蛋白主要由Pro、TG、PL、chol及CE组成。绝大多数脂蛋白是在肝脏和小肠合成，并主要经肝脏进行分解代谢。第25页/共155页脂蛋白受体脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白，这些蛋白质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体相互作用。脂蛋白受体在决定脂代谢途径、参与脂代谢、调节脂蛋白水平等方面起重要的作用。迄今已相继阐明LDL受体、LDL受体相关蛋白、清道夫受体、VLDL受体的一级结构、氨基酸序列及与配体的结合部位。由于脂蛋白受体处于疏水环境中，用一般分离提纯技术进行研究较困难，因此主要研究手段为现代分子生物学技术。第26页/共155页脂蛋白(a)[Lp(a)]1963年由Berg发现并命名。Lp(a)的核心部分由TG、PL、chol、CE等脂质和apoB100组成，结构类似LDL。且含有特异性抗原成分—apo(a)。Lp(a)是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，其分解代谢可能主要经非特异途径（非LDL受体途径）。Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因素，且与血栓形成密切相关。第27页/共155页

载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白（apo），迄今已发现20余种apo。不同脂蛋白含不同的apo：

CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含apoB100外，还含apoCI、CⅡ、CⅢ及ELDL几乎只含apoB100HDL主要含apoAI、AⅡ第28页/共155页

载脂蛋白的功能在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发挥主要作用调节脂蛋白代谢关键酶(如LPL、LCAT、HL)活性参与脂蛋白受体的识别如HDL受体、LDLR或称为apoB/E受体、清道夫受体、apoE受体（即LRP）第29页/共155页超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系第30页/共155页【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织第31页/共155页【脂蛋白的临床意义】CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。IDL一直被认为具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,

是冠心病的保护因子。第32页/共155页LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的临床意义】第33页/共155页血脂异常的概念血清甘油三酯（TG）水平过高；血中总胆固醇（TC）或血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高；血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平过低。血脂异常是血液脂质代谢异常的简称，主要指第34页/共155页第35页/共155页【高脂血症的诊断标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合适水平<5.2<200<1.7<150临界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血症>6.2>240>2.3>200低HDL-C血症<1.0<40NCEPATPIII(2001),USACleemanJI.JAMA,2001;285:2486-2497第36页/共155页【高脂血症的诊断标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合适范围<5.20<200<1.70<150边缘升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血症<0.91<35高脂血症诊断标准(1997),中国高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：1997第37页/共155页【高脂蛋白血症分型】表型血浆4℃

过夜外观TCTGCMVLDLLDL备注I奶油上层

下层清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易发冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易发冠心病III奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓易发冠心病IV混浊↑→↑↑→↑↑→易发冠心病V奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎高脂蛋白血症分型(1970),WHO第38页/共155页【CHD患者降脂治疗目标】病人

分类饮食疗法开始标准药物疗法开始标准治疗目标值TCLDL-CTCLDL-CTCLDL-CCHD危险因素mmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dL-->5.72>220>3.64>140>6.24>240>4.16>160<5.72<220<3.64<140-+>5.20>200>3.12>120>5.72>220>3.64>140<5.20<200<3.12<120+>4.68>180>2.60>100>5.20>200>3.12>120<4.68<180<2.60<100中国药物降脂治疗的血脂标准第39页/共155页中国高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(2006)

危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性<5%）TC>240LDL-C>160TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危险性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:CHD或CHD等危症,或10年危险性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100极高危TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160(120)LDL-C<100(70)*第40页/共155页ATPIII补充报告心血管危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重/控制不良的危险因子，尤其继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%第41页/共155页【理想降脂药物的选择标准】

降脂效果尤其降胆固醇效果确切;

应用常规剂量在4～6周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上,并具有降低TG和升高HDL-C的作用;

病人耐受性好,不良反应少见,不产生严重的毒、副作用;

已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率;

具有良好的成本效益比。第42页/共155页调血脂药物一HMG-CoA还原酶抑制剂

二胆汁酸结合树脂三烟酸四苯氧酸类第43页/共155页一【他汀类】代表药物药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次第44页/共155页1976Endo桔青霉菌compactin

1979Endo红曲霉菌monacolink

1980Albe土曲霉菌mevinolin

他汀类洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin㈡抑制Ch合成的药物【药物发展史】HMG-CoA还原酶抑制剂

第45页/共155页【胆固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯羊毛醇固醇HMG-CoA还原酶第46页/共155页ApoB-100↓代谢加速HDL↑第47页/共155页【药理作用和机制】1.抑制HMG－CoA还原酶的活性

HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸第48页/共155页【治疗AS的机制】调节血脂LDL↓、Ch↓促进LDL受体的转录肝cell表面LDL-R↑LDL向肝内转移↑他汀类竞争性（－）HMG-CoA还原酶Ch合成↓VLDL代谢加速→VLDL↓肝内ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓第49页/共155页【他汀类】降脂机制：1HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶—HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用,从而减少胆固醇的生成。2肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明，HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。第50页/共155页药理作用：

1．调血脂作用：特点：↓LDL-C＞TC＞TG,略↑HDL-C

剂量依赖性2周疗效明显，4～6周达峰高长期应用可维持疗效。第51页/共155页他汀降LDL-C幅度比较164项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀－21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%LawMR,etal.BMJ.2003;326:1-7第52页/共155页

他汀类药物对血脂水平的影响药物剂量血脂及脂蛋白变化（%）

(mg/d)TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀40-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他汀40-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀20-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀10-27.4-35.5+4.2-18.3阿伐他汀20-34.5-44.3+12.1-33.2注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同→各药的调脂作用亦有差异。第53页/共155页%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件

和总死亡率的影响非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第54页/共155页以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.第55页/共155页发表在Circulation上的一篇

他汀研究荟萃分析表明当他汀类药物显著降低LDL-C且同时升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块此研究荟萃覆盖2,528例患者BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66;2第56页/共155页他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定

——12年坚持探索的循证历程针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用第57页/共155页他汀受到众多指南一致推荐NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA

StandardsofMedicalCareinDiabetes–2006AHA/ACC（2006）

AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）

PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中国成人血脂异常防治指南（2006）第58页/共155页洛杉矶退伍军人研究(LosAngelesVeteransStudy,LAVS)奥斯陆一级预防试验(OsloPrimaryPreventionTrial)多危险因素干预试验(MRFIT)欧洲协作研究(TheEuropeanCollaborativeTrial)饮食与再梗死试验(DART)手术控制高脂血症试验(POSCH)血脂研究临床中心与CHD一级预防试验(LipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial)(LRC-CPPT)冠心病干预研究(CoronaryInterventionsStudy,CIS)降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-I)降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-II)圣托马斯粥样硬化消退研究(StThomas'AtherosclerosisRegressionStudy,STARS)冠心病药物治疗方案(coronaryDrugProject,CDP)家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)监测动脉粥样硬化消退研究(MARS)无症状性颈动脉斑块研究(ACAPS)老年人降胆固醇计划(CRISP)加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)北欧辛伐他汀生存研究(4S)多中心抗动脉粥样瘤研究(MAAS)普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(REGRESS)Kuopio动脉粥样硬化预防研究(KAPS)西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化I(PLACI)普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究II(PLAC-II)胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)世界卫生组织协作试验(WHOCooperativeTrial)赫尔辛基心脏研究(HelsinkiHeartStudy,HHS)吉非罗齐冠心病冠脉造影试验(LOCAT)苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究(BECAIT)【高脂血症的国际大规模临床研究】从六十年代起,一系列的降低血浆总胆固醇(TC)水平以期减低冠心病(CHD)发生率和死亡率的大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和CHD的防治，积累了科学的依据和丰富的经验，为使CHD发生率与死亡率的下降作出了卓越的贡献。第59页/共155页【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法,对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20％，LDL-C降低26％,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31％，其中明确的冠心病死亡降低28％，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22％。ShepherdJ,etal.NEnglJMed,1995,333:1301第60页/共155页【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄59±9岁,总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.0~4.5mmol/L

(115~170mg/dL),采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件减少31%,

而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001第61页/共155页【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史),年龄31~75岁,总胆固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL),甘油三酯<5.0mmol/L

(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天,随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%,总胆固醇降低18%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P<0.001),各种原因死亡的危险性降低22%,脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。TheLong-TermInterventionwithPravastatininischaemicdisease（LIPID）studygroup.NEnglJMed,1998,339:1349第62页/共155页【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】空军／得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20mg/d；

LDL-C控制不满意，洛伐他汀40mg/d,使LDL-C＜2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。DoansJR.etal.JAMA,1998;279:1615第63页/共155页ASCOT研究的重要性：

证实阿伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中降压治疗阿伐他汀10mg降脂治疗40%脑卒中16%冠心病27%脑卒中36%冠心病第64页/共155页降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益

——新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（％）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会第65页/共155页⑴扩血管⑵减轻或逆转增厚的血管壁⑶稳定或缩小AS斑块⑷减轻AS过程的炎性反应⑸抑制PL聚集和提高纤溶活性。改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成降低血浆C反应蛋白抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌功能2.非调血脂机制第66页/共155页3其他：

他汀的主要非降脂有益作用抗炎改善血管内皮功能第67页/共155页血管内皮功能与动脉粥样硬化

血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和起动环节；高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有内皮功能障碍保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性第68页/共155页他汀的早期获益与降脂外作用有关降脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.第69页/共155页

动脉粥样硬化最早表现:内皮功能受损EndothelialDysfunctioninAtherosclerosis.第70页/共155页血管内皮功能及其重要性调节血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化合成和分泌血管活性物质：NO、ET、tPA、PAI-1、vWF…..第71页/共155页他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C降低事件第72页/共155页

3．肾病综合征：调血脂及↓肾

小球膜细胞增殖，延缓肾动脉

硬化。

4．抑制血管成形术后再狭窄。【临床应用】1．高脂蛋白血症：Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；

Ⅱ型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。2．预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二级预防，明显↓发病率和死亡率第73页/共155页【不良反应】⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停药2～3个月可恢复。⒋＜1%发生横纹肌溶解症以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的标志)

严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。

注意①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断

②定期查CK↑）③不宜与贝特类(肌痛、尿素氮↑转氨酶↑)合用第74页/共155页2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件第75页/共155页诱因：合并使用贝特类降脂药——吉非罗齐。死因：发生严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞肾小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类药物高10～50倍，并且60%的死亡病人使用了西立代他汀的最大剂量(0.8mg/dl)。体内药物浓度越高，发生横纹肌溶解的几率越高。事件的罪魁祸首

——相互作用：

代谢酶（CYP2C8）：吉非罗齐为CYP2C8抑制剂，而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；有机阴离子转运肽（OATP2）：吉非贝齐抑制了有机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他汀的摄取，减少首过效应，使药物浓度升高。拜斯亭事件解读第76页/共155页ACC/AHA/NHLBI

关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议他汀类药物应避免使用或减少剂量：高龄（尤其80岁以上老人）瘦弱体型多系统疾病（如糖尿病引起的慢性肾功能衰竭）围手术期（即外科手术前后）酗酒同时使用对他汀类药物影响的药物，包括吉非贝齐、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、胺碘酮和维拉帕米。

开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应当及时就医作进一步检查。第77页/共155页

多效性

他汀类药物多效性的含义及原理

主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降低所发挥的效应。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成。异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。第78页/共155页他汀类药物在肺动脉高压中的应用

他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从20mg/d增至80mg/d，随访1～3年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。第79页/共155页他汀类药物在心力衰竭中的应用

充血性心力衰竭(CHF)治疗的基石是阻断神经内分泌失调，而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用。一系列的研究发现，他汀类药物能够降低CHF的死亡风险，增加生存率。

Val-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率(17.9%VS20.3%，P=0.029)。

PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分数(LVEF)<30%]病人中有134例服用他汀类药物，经过平均15个月随访，他汀类药物组病人死亡危险降低42%。校正年龄、性别、糖尿病、吸烟、心力衰竭病因、射血分数及心功能分级等因素后，他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。随着基础和临床研究的不断深入，相信他汀类药物会在CHF的治疗中起到越来越重要的作用。第80页/共155页他汀类药物在抗心律失常中的应用

Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤(VT/VF)复发方面的作用，所有病人随机接受抗心律失常治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，在此基础上未服用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较，研究结果显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡(all-causemor-tality)下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有抗室性心律失常用。

Ozaydin等将48名房颤持续48h，拟行电复律的病人随机分为治疗组(阿托伐他汀10mg/d)及对照组，治疗3个月后停用抗心律失常药物，比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对减少电复律后房颤复发的影响。结果表明，治疗组有3人(12.5%)复发颤，而对照组为11人(45.8%)，说明阿托伐他汀能够减少电复律后房颤的复发。关于他汀类药物的抗心律失常作用的机制尚不清楚，目前考虑可能与他汀类药物改善心肌缺血，改善内皮细胞功能，抗炎抗栓，改善心肌细胞膜功能，改善跨膜离子通道的性质有关。第81页/共155页他汀类药物有益于肾功能改善

近年来研究显示，他汀类药物能降低尿蛋白，延缓肾动脉硬化的进展，对肾脏有保护作用。这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外，还与抑制系膜细胞增殖，抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关。另外，几项大型的药物临床研究也表明，他汀类药物有助于改善动脉粥样硬化病人的肾脏功能。希腊阿托伐他汀与冠心病评估研究(GREACEStudy)发现，在1600名希腊冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能够降低冠心病的总死亡率和冠心病事件。该研究的显示，长期积极的他汀类药物治疗能够明显地改善肾脏功能。在704名未接受他汀类药物治疗的病人中，“常规”治疗组中肌酐清除率增加4.9%，而在使用阿托伐他汀强化治疗组中肌酐清除率则上升了12%。在心脏保护研究(HPS)中，在随访4.6年后所有病人的肾功能都减退了，但辛伐他汀显著减缓了这一趋势。第82页/共155页TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-15641、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。

—ERICTOPOL强化他汀治疗—心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）第83页/共155页

血脂康由特制红曲精制，含洛伐他汀20mg/g以上。1.2g/d的调血脂效应≈辛10mg/d；洛20mg/d疗效稳定，耐受较好。第84页/共155页二、胆汁酸螯合剂代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）

考来替泊（colestipol，降胆宁）【药理作用】

为阴离子交换树脂，吸附肠内胆酸，阻断胆酸肝肠循环，↑肝中胆固醇分解为胆酸，↓TC、LDL-C。【临床应用】主要用于TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症。【不良反应】胃肠反应；长期应用影响脂溶性维生素及叶酸吸收、高氯性酸血症。第85页/共155页【树脂类】药物名别名常规剂量考来烯胺(Cholestyramine)消胆胺4-5g／次，1-6次／d，总量每日不超过24g。服药时可从小剂量开始，l-3个月内达最大耐受量。考来替泊(Cholestipol)降胆宁10-20g／次，1-2次／d地维烯胺(Divistyramine)6—12g／d代表药物第86页/共155页Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA还原酶胆固醇7α羟化酶胆汁酸门静脉经胆道胆汁酸树脂类＋螯合剂×活性分解第87页/共155页第88页/共155页【评价】多适合LDL升高者（如家族性/多基因高胆固症血症）与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。【不良反应】胃肠道反应由于应用剂量较大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2week内可消失）。可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致）第89页/共155页【烟酸类】（nicotinicacid，VitB3）代表药物药物名别名常规剂量烟酸(Niacin)l-2g／次，3次／d。为减少服药反应，开始服药的3—7日内，可服0.1-0.5g／次，4次／d，以后酌情渐增至1-2g／次，3次／d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪

乐脂平0.25g／次，3次／d烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g—0.6g／次，3次／d三、主要降低TG及VLDL的药物第90页/共155页①大剂量降低TG、

VLDL，其中TG↓

20％－60％→TG↓、②降低LDL作用慢而弱，5－7天生效，3－5周达最大效应降低10％－15％。

③

升高HDL15％－35％④最近确定烟酸为少有的降低Lp(a)【降脂特点】第91页/共155页食物脂肪小肠脂肪↓CM合成脂肪

脂肪细胞合成、储存、动员脂肪心、肌、肾VLDLCM烟酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝糖→脂肪→VLDL产生和分泌第92页/共155页降低血浆Lp（a）↓（+）纤溶酶原活化↑↓

AS

血栓↓不影响胆汁酸的产生↓ChLPL↓VLDL清除↑↓TG↓（＋）

烟酸脂肪酶↓FAA↓↓VLDL产生分泌↓↓IDL↓LDL↓（－）HDL↑ApoAⅠ↑TXA2PGI2抑制PL聚集扩血管第93页/共155页【不良反应】治疗量明显副作用1.血管扩张↑

(PGI2↑)2.胃肠反应甚至胃溃疡3.肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受皮肤潮红和瘙痒低血压（与抗血压药合用症状加重）与阿司匹林配伍（小剂量）烟酸+阿司匹林缓解烟酸所致血管扩张延长烟酸t½防止烟酸所致高尿酸血症第94页/共155页三、降低LP（a）的药物烟酸、阿西莫司（烟酸异构体）、新霉素及多沙唑嗪脂蛋白（a）：与LDL有很大的共性，血浆LP（a）升高是的独立危险因素，也是后再狭窄的危险因素。治疗AS的机制脂蛋白（a）：抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成增进单核细胞向内皮粘附→↓泡沫细胞的形成降低LP（a）的药物血浆脂蛋白（a）↓第95页/共155页四

【贝特类】代表药物药物名别名常规剂量氯贝特(Clofibrate)氯贝丁酯

安妥明

冠心平0.25-0.5g／次，3次／d苯扎贝特(Bezafibrate)必降脂

脂康平0.2g／次，3次／d非诺贝特(Fenofibrate)力平脂0.1g／次，3次／d益多酯(EtofyllineClofibrate)特调酯

洛尼特0.25g／次，2-3次／d吉非贝齐(Gemfibrozil)诺衡

康利脂

洁脂0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g利贝特(Lifibrate)新安妥明50mg／次，3次／d氯贝丁酸铝(Alufibrate)0.5g／次，3次／d双贝特(Simfibrate)0.5g／次，3次／d第96页/共155页贝特类【药物】氯贝丁酯（clofibrate）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的贝特类

非诺贝特（fenofibrate）

苯扎贝特（bezafibrate）

吉非贝齐（gemfibrozil）

环丙贝特（ciprofibrate）第97页/共155页【药理作用】1.作用于过氧化物酶增殖激活受体（PPARs），↑脂蛋白脂肪酶→口服↓TG、VLDL；中等度↓TC、LDL-C，

↑HDL。

VLDL分解↑合成↓→VLDL↓63％↓、TG↓20％－60％TC↓6－25％HDL↑10－30％

LDL-R表达↑亲和力↑→

LDL↓26％2.抗血小板聚集、抗凝、↓血浆粘度，↑纤溶酶活性。⑴降低某些凝血因子的活性⑵减少纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的产生。⑶多数药物可降低血小板反应性和聚集性的

第98页/共155页【贝特类】降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少ApoCIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中ApoCIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。第99页/共155页【临床应用】TG/VLDL升高为主的高脂血症苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。吉非贝特ApoE2缺陷的纯合子高脂血症（Ⅲ型）有胰腺炎可能的中度到重度高TG血症首选非诺贝特环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症第100页/共155页【不良反应】⒈胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。⒉乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。⒋氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）③避免与口服抗凝药合用（增强其抗凝活性→出血倾向）第101页/共155页

抗氧化剂

氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用，部分动物实验表明有抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好的防治效应。第102页/共155页四、促进LDL清除的药物（抗氧化剂）VSMCs增殖迁移促进内皮cell释放PL衍化生长因子（PDGF）OFR损伤血管内皮氧化LDL产生ox-LDLLDLAS促进MC向内皮粘附移向内皮下（形成Mφ）泡沫细胞PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化第103页/共155页普罗布考（probucol）

又名丙丁酚。口服能使病人血浆TC下降25%，LDL-c下降10~15%，HDL-c降低30%，对VLDL、TG影响较少细胞培养证明该药有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL的氧化修饰。现知氧化修饰的LDL有细胞毒性，能损伤血管内皮，进而促进血小板、白细胞粘附并分泌生长因子等物质，造成平滑肌细胞移行和过度生长。普罗布考能抑制动脉粥样硬化形成，并使病变消退。可缓解心绞痛，改善缺血性心电图，还能使纯合子家族性高胆固醇血症患者皮肤及肌腱的黄色瘤明显缩小。第104页/共155页抗LDL氧化影响细胞

基因表达促进

RCT动脉粥样硬化【普罗布考抗动脉粥样硬化机制】第105页/共155页【药理机制】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLM-CSF细胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1粘附SR-AProbucolProbucol其他降脂药物第106页/共155页【药物】普罗布考【治疗AS的机制】1．抗氧化

抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。2．调血脂（可能原因）

TC↓10%～20%LDL-C↓10%～15%

HDL↓↓及apoAI↓↓

不影响TG、VLDL3.抗AS病变:

阻止AS发展和促消退,缩小或消除黄色瘤Ⅱa型高脂蛋白血症第107页/共155页【临床适应症】

动脉粥样硬化PTCA术后再狭窄

脂肪瘤(黄瘤)

高胆固醇血症第108页/共155页【临床应用及评价】临床应用可用于各型高Ch血症，但主要用于Ⅱ型特别是Ⅱa

型高脂蛋白血症的治疗继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症可预防PTCA(经皮内冠脉成形术)后的再狭窄.评价因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降Ch和使黄瘤消退的降血脂药。第109页/共155页【不良反应】少而轻⒈胃肠反应⒉偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、

肌痛、感觉异常⒊可能导致QT间期延长，近期有心肌损害者禁用。注意事项因可降低HDL，长期治疗过程中应密切观察HDL的变化。经治疗3个月后仍无Ch降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查ECG，若有QT间期延长应慎用。第110页/共155页

多不饱和脂肪酸类多烯脂肪酸类（polyenoicfattyacids）又称多不饱和脂肪酸类（polyunsaturatedfattyacids,PUFAs），用于防治心脑血管病已有50多年的历史。PUFAs可根据不饱和键在脂肪酸链中开始出现位置的不同，分为n-3（或ω-3）型及n-6（ω-6）型。第111页/共155页N-6型多烯脂肪酸：

亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。N-3型多烯脂肪酸：

二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。第112页/共155页n-3型多烯脂肪酸【药理作用与机制】1.调血脂作用

降低TG及VLDL-TG的作用较强，能分别下降20%～28%和42%～52%；HDL-C有所升高（9%～10%），HDL2的升高较明显，可达32%～34%；apoAI/apoAII比值明显加大。第113页/共155页.

2非调血脂作用由于EPA和DHA较广泛地分布于细胞膜磷酯，可取代花生四烯酸（AA）,作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体，产生相应的活性物质，呈多方面的作用：①在血小板取代AA形成TXA3，TXA2形成减少。②由于抗血小板，抑制了血小板衍化生长因子（PDGF）的释放，可控制VSMCs的增殖和迁移

。第114页/共155页细胞膜磷脂PLA2AA环氧酶

TXA2血小板聚集，收缩血管

PGI2抗血小板聚集，扩血管EPATXA3无活性EPAPGI3抗血小板激活，扩血管（EPA)第115页/共155页③红细胞膜的EPA和DHA增加红细胞的可塑性，改善微循环。④EPA在白细胞可转化为五系白三烯的LTB5等，而减弱了四系白三烯LTB4的促白细胞向血管内皮的粘附和趋化性。第116页/共155页【临床应用】【适应症】轻度高甘油三酯血症对心肌梗死患者的预后有明显改善。如果与他汀类合用可增强疗效。亦可适用糖尿病并发高脂血症等。第117页/共155页【不良反应】n-3PUFAs为人体所必需的脂肪酸，一般应无不良反应，但是若长期或大剂量应用，有可能使出血时间延长、免疫反应降低。PUFAs制剂易被氧化，产生过氧化物及OFR，使毒性增加，因此制剂中应加适量VE以防氧化。鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期服用易致视力下降第118页/共155页

二、n-6型PuFA月见草油:含亚油酸70%,

γ-亚麻酸6%-9%亚油酸(Linoleicacid)第119页/共155页

动脉内皮保护药物

肝素、低分子量肝素天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、冠心舒）酸性糖酯类（糖酐酯、PSS）

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