非生物型人工肝治疗肝衰竭指南

非生物型人工肝治疗肝衰竭指南第1页，共42页，2023年，2月20日，星期三Copyright©2013-06.AllRightsReserved李兰娟.人工肝脏.第二版.杭州：浙江大学出版社.2012肝脏生理功能能量代谢及调节糖代谢脂肪酸代谢氨基酸的能量代谢生物转化脂类物质合成凝血因子合成胆红素、胆汁酸代谢毒物、药物代谢免疫功能免疫细胞免疫相关蛋白的合成细胞因子的合成及代谢胆汁的合成与分泌肝胆汁分泌（脂类消化）胆囊汁排泄（毒物排泄）IgA分泌第2页，共42页，2023年，2月20日，星期三Copyright©2013-06.AllRightsReserved肝功能衰竭肝功能衰竭蛋白质合成障碍凝血物质合成障碍胆红素代谢障碍氨、内毒素解毒障碍多浆膜腔积液双下肢水肿黄疸消化道出血皮肤瘀斑瘀点肝性脑病第3页，共42页，2023年，2月20日，星期三肝衰竭的定义及分类由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群。

定义分类急性肝衰竭急性起病，2周以内出现Ⅱ肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭起病较急，15日～24周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿Copyright©2013-06.AllRightsReservedZhonghualinchuangganranbingZazhi.2012患者第4页，共42页，2023年，2月20日，星期三内科学（传染病）国家重点学科传染病诊治国家重点实验室常见少见或罕见肝炎病毒代谢异常

-甲,乙,丙,丁,戊

-肝豆状核变性,糖代谢缺陷非肝炎病毒缺血,缺氧

-CMV,EB,肠道病毒

-休克,充血性心衰药物及毒物自身免疫性肝损害

-异烟肼,利福平,醋氨酚等

-酒精,四氯化碳,毒蕈等肝移植,部分肝切除,肝脏肿瘤先天性胆道闭锁细菌及寄生虫其他

-严重细菌感染,血吸虫等创伤,热射病,妊娠急性脂肪肝重型肝炎的病因中国乙型病毒性肝炎为主欧美药物、酒精性为主第5页，共42页，2023年，2月20日，星期三致肝衰竭药物及比例第6页，共42页，2023年，2月20日，星期三重型肝炎患者病情危重极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；黄疸进行性加深（TB＞171umol/L或每天上升17umol/L）；明显出血倾向，PTA＜40%；肝性脑病和/或肝脏进行性缩小。

肝细胞大片坏死

重型肝炎发病机制尚未完全明确内科综合治疗：病死率高

第7页，共42页，2023年，2月20日，星期三肝炎重型表现全身情况转差、极度乏力黄疸短期内迅速加深或进行性加深消化道症状严重：厌食、恶心、呕吐频繁呃逆腹胀明显持续低热出血倾向白细胞增高第8页，共42页，2023年，2月20日，星期三降低重型肝炎病死率标准化内科综合治疗方案的优化研究病因治疗混合型人工肝和干细胞、肝移植等治疗新方法研究人工肝个体化治疗新方案研究治疗方法第9页，共42页，2023年，2月20日，星期三借助体外循环装置肝细胞再生肝功能恢复清除各种有害物质补充蛋白质和凝血因子维持内环境稳定血浆置换血浆吸附血液滤过血浆灌流生物装置暂时替代肝脏功能人工肝支持系统机制第10页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统的分型兼有I、II型功能，临床试验阶段I型与II型混合组成III型（混合型）具有肝脏特异性解毒、生物合成及转化功能，临床试验阶段含体外培养的外源性肝细胞生物反应装置组合而成II型（生物型）去除毒性物质、补充生物活性物质，临床广泛应用血浆置换(PE)、血浆吸附(PA)、血液灌流(BP)、血液滤过(BF)、血液透析(BD)、连续性血液透析滤过（CHDF）、血液透析吸附(HDA)、血浆滤过透析（PDF）I型（非生物型）功能和临床应用技术分型第11页，共42页，2023年，2月20日，星期三背景为规范非生物型人工肝系统治疗肝衰竭的操作规范和管理制度，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组2002年制定了中国第一个非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南非生物型人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一，非生物型人工肝的应用明显降低了肝衰竭的病死率2009年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组对2002年制定的《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南》进行了修订第12页，共42页，2023年，2月20日，星期三内容

开展人工肝支持系统治疗肝衰竭必须具备的条件人工肝支持系统治疗的适应证、禁忌证和疗效判断标准人工肝支持系统治疗的操作指南人工肝支持系统的管理制度第13页，共42页，2023年，2月20日，星期三开展人工肝支持系统治疗肝衰竭必须具备的条件2002年2009年必须是地级市以上医院才可以提出申请医务人员均须经专业培训必须是二级甲等以上医院才可以提出申请医务人员须经国家指定具备培训资格的人工肝中心培训合格后方能上岗第14页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的适应症2002年2009年重型病毒性肝炎：包括急性重型、亚急性重型和慢性重型（其诊断标准参照2000年9月西安会议制订的标准），原则上以早、中期为好，凝血酶原活动度控制在20-40%之间，血小板>50×109者为宜，在能开展肝移植术的单位，晚期重型肝炎和凝血酶原活动度<20%者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重其它原因引起的肝功能衰竭（包括药物、毒物、手术、创伤、过敏等）晚期肝病肝移植围手术期治疗各种原因引起的高胆红素血症（肝内胆汁淤积、术后高胆红素血症等），内科治疗无效者各种重型肝炎伴有水、电解质、酸碱平衡紊乱、脑水肿、肝性脑病、内毒素血症、肝肾综合征等，内科治疗较差或无效时其它临床医师认为适合于人工肝支持系统治疗的疾病各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20%-40%和PLT>50×10９/L的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预晚期肝衰竭肝移植术前等待供者、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者第15页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的禁忌症2002年（禁忌症）2009年（相对禁忌症）有较重的活动性出血或处于DIC状态。有严重低血压或处于休克等全身循环功能衰竭者。有严重全身感染者。疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等频危症状者。对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用。其它临床医师认为不能耐受治疗的患者。患者伴有严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者；对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等严重过敏者；循环功能衰竭者；心脑梗死非稳定期者；妊娠晚期。第16页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的疗效判断2002年（临床好转标准）2009年（临床好转标准）乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状明显好转黄疸、腹水等体征明显好转肝功能：白蛋白>30g/L，1.0<白球蛋白比值<1.4，总胆红素降至正常的2-5倍以下，血丙氨酸氨基转移酶在正常的2倍以内凝血酶原活动度在正常的60-70%乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失黄疸、腹水等体征明显好转肝功能指标明显好转（总胆红素降至正常的５倍以下，凝血酶原活动度＞４０％）第17页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的疗效判断2002年（临床治愈标准）2009年（临床治愈标准）乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失黄疸消退，肝恢复正常大小肝功能检查基本恢复正常乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失黄疸消退，肝脏恢复正常大小肝功能指标基本恢复正常PT恢复正常第18页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的疗效判断2002年（远期疗效）2009年（远期疗效）存活率：分术后半年存活率和一年后存活率两种远期疗效用存活率评价，分治疗后12周存活率、24周存活率和48周存活率第19页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的频率和次数2002年2009年第一、二周2-3次，以后每周1次，平均3-5次左右，第一、二周每周２～５次，以后每周１～２次，每例患者平均３～５次。第20页，共42页，2023年，2月20日，星期三人工肝支持系统治疗的方法2002年2009年血液透析血液滤过血浆置换血液灌流血浆灌流特异性胆红素吸附分子吸附循环系统（MARS）

连续性血液净化治疗血液透析(hemodialysis，HD)血液滤过(hemofihration，HF)血浆置换(plasmaexchange，PE)血液灌流(hemopefusion，HP)血浆灌流(plasmapefusion，PP)特异性胆红素吸附(plasmabilirubinabsorption，PBA)

g.白蛋白透析(albumindialysis，AD)h.连续性血液净化治疗(continuoushemodiafihration，CHDF)i.血浆透析滤过析(plasmadiafihration，PDF)第21页，共42页，2023年，2月20日，星期三血液透析

治疗原理：利用某些中、小分子物质可以通过半透膜的特性，借助膜两侧的浓度梯度及膜两侧的压力梯度将血液中的毒素和小分子清除至体外特点：①主要以清除小分子物质为主，如应用高通量的膜可清除部分中分子物质②可以纠正肝衰竭中常见的水、电解质紊乱和酸碱平衡的失调③由于受膜的孔径影响，与蛋白结合的各种毒素难以清除④适用于各种重型肝炎伴有肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱等

第22页，共42页，2023年，2月20日，星期三血液滤过治疗原理：应用孔径较大的膜,依靠膜两侧液体的压力差作为跨膜压，以对流的方式使血液中的毒素随着水份的清除而除去，更接近于人体肾脏肾小球滤过的功能，对中分子物质的清除更为有效特点：①主要清除中分子及部分大分子物质②可以纠正肝衰竭中常见的水、电解质紊乱和酸碱平衡的失调③适用于各种重型肝炎伴有肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱、酸碱平衡紊乱等

第23页，共42页，2023年，2月20日，星期三血浆置换治疗原理：将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将病人的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，这样便可以清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子，从而达到治疗目的特点：①可以清除小分子、中分子及大分子物质，特别对与蛋白结合的毒素有显著的作用②对肝功能衰竭中常见的电解质紊乱和酸碱平衡失调的纠正有一定的作用，但远不及血液透析和血液滤过。对水负荷过重的情况无改善作用③采用这种方法需要大量血浆，能补充人体必要的大量蛋白、凝血因子等必需物质，但多次大量输入血浆等血制品，有感染各种新的病毒性疾病可能。④适用于各种重型肝炎患者⑤置换液以新鲜冰冻血浆(FFP)为主，可加部分代替物如低分子右旋糖酐、羟乙基淀粉等，置换量一般在3000～4000ml左右，血浆分离速度25～30ml/min第24页，共42页，2023年，2月20日，星期三选择性血浆置换普通血浆分离器用于重型肝炎的局限性血浆置换后球蛋白明显下降。原因是补充的新鲜血浆的球蛋白20g/L(正常值为20-35g/L)将HGF等有益的物质无选择性的除去，可能会影响到肝细胞的再生选择性血浆置换的优点减少了置换的血浆量，一次治疗节约1000ml的血浆由于HGF在体内以分子量>200万道尔顿的形式存在，利用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子的减少EC-4A选择性血浆分离器第25页，共42页，2023年，2月20日，星期三

血液灌流

治疗原理：将血液直接进入血液灌流器与活性炭或树脂等吸附剂充分接触，利用吸附剂的特殊的孔隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除特点：①与常规的血液透析相比，活性炭或吸附树脂对中分子物质及与蛋白结合的物质清除率较高，对肝功能衰竭病人血液中的白细胞抑制因子、抑制肝细胞生长的细胞毒性物质以及胆红素、芳香族氨基酸、酚、短链脂肪酸等均可被有效的吸附②在临床治疗过程中易出现低血压及血小板减少，可能是由于血液内白细胞和血小板被吸附与损伤，释放出了作用于血管的胺导致了血压下降③对水、电解质、酸碱失衡者无纠正作用④适用于各种重型肝炎并发肝性脑病、内毒素血症及急性中毒等。但血小板明显减少者不适合应用，因可以导致血小板进一步减少而增加出血的危险性第26页，共42页，2023年，2月20日，星期三

血浆灌流

治疗原理：血浆灌流是应用血浆膜式分离技术，将血浆从血液中直接分离出来，送入血液灌流器中，将血浆中的各种毒素吸附后再返回体内特点：①可以有效的清除血液中的中分子毒素②对血小板、红细胞等有形成分无任何破坏③不需要补充血浆、蛋白等各种血液制品④对水、电解质、酸碱失衡者无纠正作用第27页，共42页，2023年，2月20日，星期三清除中分子量有毒物质吸附胆红素、毒素灌流器补液分离器血浆灌流器肝昏迷患者接受血浆灌流治疗血浆灌流第28页，共42页，2023年，2月20日，星期三

特异性胆红素吸附

治疗原则：特异性胆红素吸附治疗的本质也是血浆灌流，主要是所应用的灌流器对胆红素有特异性的吸附作用，对胆汁酸有少量的吸附作用特点：特异性的吸附胆红素及胆汁酸第29页，共42页，2023年，2月20日，星期三

白蛋白透析

治疗原理:

基于亲脂性毒素与白蛋白呈配位键结合的原理，在透析液中加入白蛋白，与血浆白蛋白竞争结合毒素，而达到跨膜清除亲脂性毒素的目的，包括单次白蛋白通过透析（ＳＰＡＤ）、分子吸附再循环系统（ＭＡＲＳ）和连续白蛋白净化系统（ＣＡＰＳ）等方法特点：有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素纠正水、电解质、酸碱失衡对肝性脑病及肝肾综合征的改善明显第30页，共42页，2023年，2月20日，星期三连续性血液净化治疗

治疗原理:是对连续性肾脏替代治疗（ＣＲＲＴ）的一种更准确的理解，其实质是２４ｈ或更长时间的连续不断地进行某种血液净化治疗肾、肝、心、肺等多脏器衰竭，以替代受损脏器的部分功能特点：因其模拟肾脏功能缓慢、连续不断地清除水分及中、小分子等代谢毒素，更符合生理状态，可以持续保持机体内环境水、电解质、酸碱平衡和血液动力学的稳定性，消除炎性介质、改善营养支持。操作简单方便，可以在床边进行第31页，共42页，2023年，2月20日，星期三血浆透析滤过治疗原理:用血浆分离器同时进行血浆置换、血液透析和滤过的一种技术方法特点：由于滤器的孔径较血滤器大，在透析滤过中会有血浆的丢失，丢失的那部分血浆用新鲜冰冻血浆从后稀释液中补充。治疗仅用一台仪器和一只滤器，可连续进行６～８ｈ或更长时间。为减少长时间治疗中凝血因子和血清蛋白的丢失，通常选用蛋白筛选系数在普通血浆分离器和血滤器之间的血浆成分分离器，又称“蛋白分离器”第32页，共42页，2023年，2月20日，星期三血浆透析滤过(PDF)将血浆置换与血液透析、血液灌流等结合起来联合应用清除向血管内移动较慢的物质透析液血浆补充液可设定脱水量，控制体内水分量血浆使用量减少，仅为PE使用量的一半（1600ml）肝衰竭伴肝肾综合征，经3次PDF治疗后恢复第33页，共42页，2023年，2月20日，星期三肝昏迷患者接受PDF治疗第34页，共42页，2023年，2月20日，星期三非生物型ALSS方案组合血浆胆红素吸附血浆置换高胆红素血症血浆灌流血浆置换缓慢持续血液透析滤过肝昏迷缓慢持续血液透析滤过血浆置换肝肾综合征电解质紊乱血浆置换+血液滤过第35页，共42页，2023年，2月20日，星期三非生物人工肝治疗重型肝炎肝衰竭取得重大突破非生物人工肝临床治疗重型肝炎已达1500余例、4000余例次急性、亚急性重型肝炎治愈好转率由11.9%升至79.9％慢性重型肝炎治愈好转率由15.4％升至43.4％ALSS治疗前后肝功能的变化ALSS治疗前后内毒素的变化ALSS治疗前后Fischer比的变化ALSS治疗前后蛋氨酸的变化重型肝炎的治愈好转率不同分期重型肝炎的治愈好转率-LiLJ,etal.ChineseMedicalJournal,2001,114:941-945-DuWB,LiLJ,etal.TransplantationProceeding,2005,37:4359-64第36页，共42页，2023年，2月20日，星期三2009年版增加

《人工肝联合肝移植的临床应用》章节手术时机的选择

肝移植术适用于常规内科治疗无效的终末期肝病，对于终末期肝病的诊断标准，普遍认为应符合下列条件：难以逆转的腹水；形成门脉高压症，并出现上消化道出血；严重的肝功能损害（Child分类Ｃ级）；出现肝肾综合征；出现进行性加重的肝性脑病；肝硬化基础上并发肝癌。

当患者出现上述２～３项征象时，即可施行肝移植术。研究发现，经过术前充分准备的病例，肝移植后１年生存率（９１％）明显优于因病情严重而准备不充分的病例（60%～70%），因此选择合适的手术。

时机非常重要，而且不同的原发病都有其各自的变化规律，决定手术时机也不能以同一标准衡量。第37页，共42页，2023年，2月20日，星期三2009年版增加

《人工肝联合肝移植的临床应用》章节人工肝在肝移植术前的应用

1、更好的状态接受肝移植为了能使患者耐受手术，同时等待合适的供肝，患者术前进行人工肝支持系统治疗，可以有效地改善患者术前的内环境紊乱，使ＡＬＴ和总胆红素、内毒素下降，纠正水、电解质紊乱，改善患者的一般情况，使之更好地耐受手术。2、更长的时间等待肝移植对于晚期肝衰竭患者准备肝移植而等待供肝时，可以对患者暂行人工肝支持系统治疗，替代肝脏功能，赢得时间等待供肝。第38页，共42页，2023年，2月20日，星期三2009年版增加

《人工肝联合肝移植的临床应用》章节

人工肝支持系统治疗肝移植术后的并发症

原发性移植肝无功能的治疗原发性移植肝无功能预后凶险，如不及时采取措施，患者