医药及中间体3课件

第六章：医药及其中间体

6.6.2抗真菌药物一、概述真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染两类。浅部真菌感染很常见，多由表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，危险性小，治疗药物多、疗效较好。深部真菌感染是真菌侵入血液循环并在血液中生长繁殖，侵入内脏；或在宿主寄生处通过粘膜或外伤进入宿主体内引起炎症、坏死或脓疡，常由白色念珠菌和新型隐球菌等引起，发病率虽低，但诊断较难，危险性大，常可危及生命。如长期使用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药、抗肿瘤药等，特别是艾滋病病毒感染者和机体免疫功能低下者易发生深部真菌感染，其死亡率高。目前，临床上仍缺乏高效且使用安全的抗真菌药，尤其是深部真菌感染的治疗仍较困难。

第六章：医药及其中间体二、抗真菌药物的分类

根据药物化学结构的不同，可将常用抗真菌药分为以下几类：1.抗生素类：灰黄霉素、两性霉素B。2.唑类（1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。（2）三唑类：氟康唑、伊曲康唑等。3.嘧啶类：氟胞嘧啶。4.烯丙胺类：特比萘芬。5.中草药：大蒜素、土槿皮。

第六章：医药及其中间体两性酶素两性酶素

5-Fucitosine特比萘酚

克霉素

益康唑

益康唑益康唑

益康唑益康唑咪康唑第六章：医药及其中间体三、唑类抗真菌药物的构—效学特征唑类抗真菌药物作为羊毛甾醇14α-去甲基化酶的竞争性抑制剂，分子结构中必须具有三种基团：（1）能与酶活性位点血红素辅基螯合的特定基团。例如，咪唑环的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成键电子对能与血红素辅基Fe原子形成配位键，竞争性抑制靶酶活性。（2）能与酶活性位点疏水空穴结合的专一疏水基团。例如，氮唑类抗真菌药物中的苯环结构。（3）能与酶活性位点及底物进出通道残基作用的基团。例如，酮康唑和伊曲康唑结构中的缩酮结构，以及氟康唑和伏立康唑中羟基。第三章：医药及其中间体四、唑类抗真菌药物的合成1、伏立康唑第六章：医药及其中间体2、氟康唑3、拉诺康唑，化学名为(±)-(E)-2-(1-咪唑基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基]乙腈第六章：医药及其中间体拉诺康唑为单斜晶系，所属空间群为P21/n，精修的最后结果S=1.068，R1=0.0593，wR2=0.1508，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.99e/，最低谷为-0.48e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是12.03(4)°第六章：医药及其中间体拉诺康唑异构体单分子结构椭球图拉诺康唑异构体晶体中分子内氢键作用图

第六章：医药及其中间体拉诺康唑异构体为单斜晶系，所属空间群为P21/c，精修的最后结果S=1.028，R1=0.0444，wR2=0.1237，其中w=1/[σ2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P]，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.27e/，最低谷为-0.27e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是75.31(4)°第六章：医药及其中间体6.7.2H1受体拮抗剂按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。（一）乙二胺类乙二胺类的结构通式为Ar’Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一个用于临床的药物是安体根（Antergen）。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用强而持久，且无镇静作用。芬苯扎胺西替利嗪第六章：医药及其中间体（二）氨基醚类用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。苯海拉明第六章：医药及其中间体（三）丙胺类用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如非尼那敏（Pheniramine）等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。非尼那敏第六章：医药及其中间体（五）H1受体拮抗剂的构效关系1、H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2其中Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N（乙二胺类）、O（氨基醚类）、或C（丙胺类），n通常为2.芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。

2、芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。3、药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。4、许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。

第六章：医药及其中间体6.8抗肿瘤药物恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗的化学治疗，但很大程度上仍然以化学治疗为主。根据作用原理和来源，抗肿瘤药可分为烷化剂、抗代谢药物、天然抗肿瘤药物以及抗肿瘤金属化合物等。第六章：医药及其中间体6.8.1烷化剂烷化剂属于细胞毒类药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。第六章：医药及其中间体

二、乙撑亚胺类氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。替哌塞替派第六章：医药及其中间体三、甲磺酸酯类及多元醇类甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。白消安第六章：医药及其中间体

四、亚硝基脲类亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构

N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀（环己亚硝脲），司莫司汀（甲环亚硝脲）等。卡莫司汀第六章：医药及其中间体

六、肼类肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基--（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。盐酸丙卡巴肼第六章：医药及其中间体6.8.2抗代谢抗肿瘤药干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。第六章：医药及其中间体三、叶酸拮抗物

叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。甲氨喋呤第六章：医药及其中间体6.8.3天然抗肿瘤药物一、喜树碱（Camptothecin）是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。喜树碱10-羟基喜树碱9-氨基喜树碱第六章：医药及其中间体二、长春碱（Vinblastine，VLB）由夹竹桃科植物长春花分离得到，主要有长春新碱（Vincristine，VCR）以及长春碱（Vinblastine，VLB）。临床主要用于治疗各种实体瘤；长春新碱（Vincristine，VCR）用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，脱去羟基得长春瑞滨（Vinorelbine，NRB）。长春碱长春瑞滨第六章：医药及其中间体三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒（Podophyllotoxin）是由喜马拉雅鬼臼的根基中提取的一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（Etoposide，VP-16）、替尼泊苷（Teniposide，VM-26）用于临床。鬼臼毒依托泊苷第六章：医药及其中间体（四）紫杉醇（Paclitaxel）从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。经10位脱乙酰和侧链以叔丁氧基取代苯基得多烯紫杉醇。

紫杉醇多烯紫杉醇第六章：医药及其中间体6.8.3抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素（AnticancerAntibiotics）是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。主要有多肽类和蒽醌类。

蒽醌类阿霉素（Adriamycin，多柔比星）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，对急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲状腺癌、肺癌、等实体瘤有效，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心脏毒性低于阿霉素。

第六章：医药及其中间体第六章：医药及其中间体6.8.4抗肿瘤金属配合物顺铂（Cisplatin）是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂（Carboplatin）肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。顺铂卡铂第六章：医药及其中间体6.9药物的化学结构与药效关系根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。6.9.1药物的基本结构和结构改造用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。第六章：医药及其中间体6.9.2理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw，因P值效大，常用lgP。引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。第六章：医药及其中间体二、解离度对药效的影响多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，因此其离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。酸类：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]碱类：pKa=pH+lg[RNH3+]/[RNH2]弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。第六章：医药及其中间体6.9.3电子密度分布和官能团对药效的影响酶的蛋白质立体结构的电子密度分布是不均匀的，药物分子的电子如相反地适合酶蛋白分子的电荷分布，则有利于相互结合，形成复合物。药物多在体液内解离成离子而起作用。由于药物离受体尚有一定距离时首先依靠电荷间的相互吸引而靠近，再经氢键、范德华力等相互结合。机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理情况下，多以阴离子的型式存在，与外界阳离子的引力强，与阴离子的作用较弱，因而具有强烈药理作用的药物大多是碱性物质或其盐类。微生物碱即显示强的药理作用或毒性；而苯甲酸等虽剂量较大，毒性也较低。多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或基团相连，使其电子密度降低较多，带有较强部分正电荷，在分子中形成一个正电中心。能与受体的负电区域相互吸引，形成牢固的复合物，而产生药理效应。在药物的构效关系研究中，从整体分子结构分析，可以认定显效结构、潜效结构、代谢易变部分和载体部分等等。一些特定基团的转换使整体分子结构发生变异，可影响与受体或酶的结合，于是发生激动剂变为拮抗剂，代谢物变为抗代谢物等。基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。第六章：医药及其中间体6.9.4引入功能基对活性的影响一、烃基引入:引入烃基可增大脂溶性和增加位阻使基团的稳定性增加。二、卤素的作用卤素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。三、羟基和巯基的影响引入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键，使水溶性增加，生物活性也随之改变。取代在脂肪链上的羟基，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，则使活性和毒性均增高。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其α活性多降低。巯基形成氢键的能力较羟基低，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高，比醇易于吸收。巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与，α,β-不饱和酮加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。第六章：医药及其中间体四、醚基和硫基的影响醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。第六章：医药及其中间体五、磺酸、羧酸和酯的影响磺酸的水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为了增加水溶性，有时引入磺酸基。羧酸的水溶性和解离度较磺酸低。羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增强生物活性。一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。羧酸成酯，不能解离，脂溶性增大，易被吸收。酸基是电负性基团，易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。第六章：医药及其中间体六、酰胺的影响肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。酰胺和酯存在共轭，其立体形状均近似于平面结构，并为电负性基团，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。七、胺类的影响胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下胺还易于形成铵离子，可与受体的负电部位静电相互作用。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。因此胺类可显示多种生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。第六章：医药及其中间体6.9.5键合特性对药效的影响药物对机体的作用可认为是药物和受体分子之间的物理相互作用（缔合）和化学反应（成键）所引起。一般要通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、静电相互作用（离子偶极之间、偶极偶极之间和离子键）和共价键等形式。范德华力是在分子充分接近时产生，一个苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢键的力。一、氢键形成对药效的影响具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可和与C、N、O、F等共价结合的H形成氢键，键能约为共价键的十分之一，其键能由静电引力、诱导极化引力和离域能（电子云均化）三部分组成。具有孤对电子的原子和氢原子之间的距离小于范德华半径之和，易于形成氢键。与溶剂分子形成氢键，可增加溶解度。若分子内或分子间形成氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增加。第六章：医药及其中间体