案例版2011516应激本课件

(stress)fightorflight

电话:8462020;信箱:2011.5.14本章主要内容病因分类概述代谢和功能变化防治原则

发病机制

应激与疾病休克大纲要点1掌握应激、HSP、应激性溃疡的概念.应激发病机制2熟悉应激的病因分类、代谢和功能变化3了解防治的病理生理基础武松打虎问：1.为什么武松能有如此大的力量打死老虎？应激概念的来历应激概念应激原应激意义应激特性第一节概述

GeneralIntroduction

Stress应力应激概念的来历物体受到外因（受压、温度变化等）而变形，在物体内各部分之间产生相互作用的内力，以抵抗这种外因的作用Stress一词是物理学术语，其定义是：作用于物体单位面积的力。1929年，Cannon发现动物在格斗―逃跑(fight-flight)反应时血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说。

是指机体在各种内外环境因素及社会-心理因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。一定强度特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧血液重分布心率增加Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系

一

、应激的概念1.外环境因素:如(suchashotorcoldtemperatures)

分为三大类:应激原的概念能引起应激反应的各种因素被称为应激原。温度剧变、射线、噪声、强光、低氧、创伤等

二、应激的病因应激原2.机体内环境因素自稳态失调：是一类重要的应激原，如：血液成分改变、心功能低下、心律失常、性压抑等紧张的工作不良的人际关系情绪反应3.心理-社会因素：紧张\恐惧\悲伤等

良性应激(eustress)

：如果应激有利于动员机体更好完成某项任务或躲避可能发生的危险（fightorflight），称为良性应激或生理性应激。中奖提升等三、

应激的分类适当应激—动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力.应激过强、过久—导致不同程度的躯体、心理障碍.

应激对健康的作用是双重的为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统非特异性普遍性

应激特性1.普遍性与非特异性一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间.但同一应激原作用于机体，有个体差异性。

2.应激原需要有：一定强度、个体差异举例考试是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！Stress同一个刺激因素，每个人的反应是否一样？应激是否对人有利？.Whatisstress？四．全身适应综合征（generaladaptationsyndrome,GAS）定义:应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。

1946年Selye将其称为全身适应综合征。

phase警觉期衰竭期抵抗期肾上腺是一个关键器官。警觉期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)机体防御机制快速动员交感-肾上腺髓质系统兴奋为主肾上腺皮质激素增多为主对特定应激原的抵抗程度增强虽肾上腺皮质激素↑，但GC受体数量和亲和力均↓,出现应激相关疾病的表现例：武松打虎第二节应激的发生机制应激原细胞体液反应AAP、HSP增加

神经-内分泌反应

CA、GC增加

器官系统的功能与代谢变化应激反应的基本表现(Neuroendocrineresponsestostress)神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋糖皮质激素分泌↑一、应激的神经-内分泌反应Resthormonalresponsestostress

上行

与大脑边缘系统往返联系--------

蓝斑

下行

至脊髓侧角---------机制11．基本单元组成（Essenceofcell）

脑干的蓝斑（中枢位点）及去甲肾上腺能神经元

交感-肾上腺髓质系统（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统情绪、认知、行为调节交感-肾上腺髓质系统的功能

LC大脑脑干脊髓肾上腺1.轴构成：蓝斑为本系统的中枢位点，上行与边缘系统相连；下行至脊髓侧角，调控交感与肾上腺髓质蓝斑-去甲肾上腺能神经元/交感-肾上腺髓质蓝斑-locusceruleus,LC2．应激时基本效应（１）中枢效应

：

大脑去甲肾上腺素神经元

stressor室旁核CRH↑兴奋、警觉;

紧张、焦虑启动HPAaxis②①去甲肾上腺素↑应激兴奋、警觉、紧张、焦虑中枢效应

外周效应

肾上腺素

交感神经兴奋

肾上腺髓质兴奋去甲肾上腺素

（２）外周效应：儿茶酚胺（CA）交感肾上腺髓质系统增强心功能，心输出量，血供．血液重分布，保证心脑血供．扩张支气管，增加氧供．促进糖原、脂肪分解，增加供能通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌提高CNS的兴奋和警觉促进多种激素的分泌。

（２）外周效应（CA）:防御意义激素作用受体ACTH胰高血糖素生长素甲状腺素甲状旁腺素降钙素肾素促红细胞生成素胃泌素胰岛素促进促进促进促进促进促进促进促进促进抑制βα（？）βα（？）αββββββα儿茶酚胺对激素分泌的作用外周小血管的持续收缩→组织缺血、应激高血压发生、促进血小板聚积→诱发DIC。组织分解↑，能量消耗↑，心肌耗氧量↑，可发生致死性心律失常脂质过氧化↑→自由基损伤

不利影响PVN

上行与杏仁复合体等边缘系统联系．

下行与腺垂体和肾上腺皮质联系．（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统1.基本单元组成（Essenceofcell）下丘脑室旁核（PVN）（中枢位点）腺垂体肾上腺皮质Hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）下丘脑室旁核(PVN)

垂体

肾上腺皮质GC↑CRH↑ACTH↑情

绪

应

激

反

应杏仁核、海马、边缘系统

蓝斑-肾上腺髓质躯体应激反应

ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质

躯体刺激CRHGC↑大脑皮层边缘系统社会心理应激儿茶酚胺↑Stress情绪认知行为下丘脑室旁核腺垂体肾上腺皮质外周感受器2.基本效应室旁核PVNCRH↑适量CRH↑→促进适应→

兴奋或愉快感过量CRH↑→适应障碍→焦虑、抑郁和厌食、学习记忆能力下降

内啡肽↑LC-NEaxis中枢效应：释放CRH（最核心）和ACTHCRHstressorACTH↑GC↑蓝斑-去甲肾上腺素能神经元活性GC外周效应----GC分泌↑（↑幅度大、迅速）

正常:25-37mg/d，应激

:＞100mg/d

GC分泌增多是应激反应的重要环节意义：是应激最重要反应，保证机体在恶劣条件下生存的最重要的激素。例如：切除肾上腺的动物应激时极易死亡。判断应激强度的指标---血中糖皮质激素的浓度.尿中17-羟类固醇排出量应激刺激下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统调节示意图ACTH（短反馈）ACTH（长反馈）CRH正常时系统的调节:(-)(-)GC↑的生理意义:

促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生,保证糖对重要器官(心\脑)的供应增强心血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性

抑制炎性介质的生成\释放和激活,避免过强的炎症和变态反应等发生。使溶酶体内的溶酶体不致逸出，以免损伤细胞；↑血糖维持循环系统对CA反应性抗炎、抗过敏、稳定溶酶体膜抑制免疫反应：免疫力下降，易并发感染。抑制生长激素分泌：生长发育迟缓等.抑制性腺轴：出现性功能减退、月经不调.抑制甲状腺轴：如TRH↓、TSH分泌↓.影响物质代谢：出现高血脂，高血糖，胰岛素抵抗等.GC分泌↑不利影响（慢性应激）：名称分泌部位变化作用β内啡肽腺垂体↑镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌胰高血糖素胰岛α细胞↑促进糖原异生和肝糖原分解胰岛素胰岛β细胞↓血糖↑ADH下丘脑（室旁核）↑保水，维持血容量，增强抵抗力生长激素腺垂体急性应激↑慢性↓升高血糖，保护组织醛固酮肾上腺球状带↑保Na+，维持血容量（三）应激时其它激素变化二、应激的细胞体液反应CellAPPHSPSomeenzymesSomecytokinesstressors

（一）热休克蛋白

(heatshockprotein,HSP)热休克蛋白概念：在热应激（或其他应激）时新合成或合成增多的一组蛋白质称为热休克蛋白（HSP)。细胞内发挥作用..非分泌型蛋白1962年,Ritossa最初观察到正常果蝇暴露于高温后,其唾液腺染色蓬松隆起,但当时未深入研究。1974年,Tissieres

等证实高温引起果蝇染色体蓬松是由于热休克激发染色体内基因转录合成特异性的蛋白,即热休克蛋白。后来,Bond等发现,不仅热

,在其他许多应激条件下,如冷、重金属、营养缺乏、缺氧等

,细胞内均可生成此种蛋白,因此又称其为应激蛋白。HSP的发现过程

应激蛋白(stressproteins,SP)首先在果蝇发现；存在的广泛性：生成普遍存在于整个生界；诱导的非特异性：可提高细胞应激力；结构的保守性：是一组在进化过程中十分保守的蛋白质HSP的基本组成

结构性HSP：为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“分子伴娘”(Molecularchaperon)。诱导性HSP：由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复，提高细胞对应激原的耐受性。HSP的分类：

（1）帮助新生蛋白质的正确折叠，移位，结构维持.（2)受损蛋白质的修复、移除和降解——分子伴娘(molecularchaperone)功能.(3)细胞结构的维持--参与细胞骨架的稳定与合成调控

.HSPOtherproteinsHSP的生物学功能---表现为：HSP表达↑:能增强机体对多种应激原耐受能力.HSP的基本结构与功能的关系■HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守）

基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合.受损蛋白恢复正确折叠消耗ATPN-450氨基酸残基

200氨基酸残基-C倾向于与蛋白质的疏水基团结合HSE

HSPs合成HSP90HSP70StressorHSF1othersHSP生成机制HSF:热休克转录因子;HSE:热休克元件DNA（二）急性期反应蛋白概念：感染、炎症、创伤等应激原引起机体快速启动防御性非特异反应，如体温升高、血糖升高、血浆中某些蛋白质含量改变等。这种反应称为急性期反应（acutephaseresponse,APR），在APR时血浆中某些蛋白质迅速升高，如C-反应蛋白、纤维蛋白原、某些补体成分等，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白（acutephaseprotein,APP）。

少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP.1、APP的构成及来源

APPMO/M、血管内皮细胞、成纤维细胞、多形核白细胞产生少量.来源：主要为肝细胞急性反应时相：AP的浓度迅速升高为特征之一，是机体启动迅速的防御机制迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成AP的特点：①主要由肝细胞合成；②正常时血中含量很少；③种类很多；④功能相当广泛.

共同构成机体对外界的保护性系统机体对外界刺激的反应时相

抗感染、抗损伤、促进凝血

--抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤;CRP、补体、凝血蛋白类.

清除异物和坏死组织:

C反应蛋白（

CRP）

与细菌细胞壁结合;

激活补体经典途径;

促进吞噬细胞功能;

抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质释放.结合、运输功能：结合珠蛋白，铜蓝蛋白其他作用：促细胞修复、单核巨噬细胞趋化吞噬功能2.APP的生物学功能：应激原交感-肾上腺髓质激活CA下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活GCADH、内啡肽等胰岛素神经内分泌改变APHSP机能代谢改变小结武松打虎问：1.为什么人们遇到危险情况时会逃跑的速度超常的快？并常伴有心率↑、警觉、紧张、恐惧等变化的机制是什么？2.为什么武松能有如此大的力量打死老虎？

第三节应激时机体的代谢和功能变化1．高代谢率:应激→CA、GC分泌↑→脂肪动员↑→肌肉组织分解↑→代谢率显著↑.2.糖、脂肪、蛋白质变化：糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解,糖异生增加.一．代谢变化:分解↑，合成↓，高代谢率.应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素↑

胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑

应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激性高血糖应激时由于儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增加和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖应激性糖尿胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低糖尿病（一）中枢神经系统（CNS）与应激相关CNS部位：大脑皮层、边缘系统、下丘脑、蓝斑.室旁核：适度认知学习能力↑和良好情绪;过度抑郁、厌食、自杀.大脑皮层：CNS是调控中心,认知是基本环节.丧失意识时,多数神经内分泌改变是不可能出现。蓝斑区：适度紧张、专注程度↑;过度焦虑、害怕、愤怒边缘系统：与蓝斑和室旁核有神经纤维联系

活跃的神经传导二、各系统功能变化丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。（二）心血管系统HR↑、心肌收缩力↑、

CO↑、总外周阻力↑、

BP↑、冠脉血流↑主要由交感-肾上腺髓质系统介导：应激与心血管疾病:高血压;

应激性心律失常和应激性心脏病室颤机制：受体兴奋室颤阈引起心肌电活动异常

受体兴奋冠脉收缩；冠脉血栓强烈精神应激可诱发心室纤颤致死亡

胃肠运动改变(胃肠缺血、胃溃疡、胃肠痉挛)典型变化：食欲减退（CRH）部分病例：食欲增加（NE、多巴胺、5-HT）应激（三）消化系统缺血性损伤腹泻/便秘食欲↓消化功能↓食欲↑急性应激：机体非特异性免疫反应常有↑(吞噬细胞数目↑，补体、C蛋白↑)

。慢性应激：免疫功能抑制，甚者自身免疫病。

与糖皮质激素和儿茶酚胺增多有关。多数机体免疫系统的功能受到神经内分泌系统的调节。（四）免疫系统因子基本作用具体效应糖皮质激素抑制抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺抑制淋巴细胞增殖β-内啡肽增强/抑制抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素增强T细胞增殖ACTH增强/抑制抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性GH增强抗体生成，巨噬细胞激活男性素抑制淋巴细胞转化雌激素增强淋巴细胞转化CRH增强细胞因子生成表10-4神经内分泌激素对免疫功能的影响急性应激：血液凝固性↑：Plt数目↑，黏附及聚集性↑，纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ↑.纤溶活性↑：纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ↑.WBC↑:髓系及巨核细胞系增生血液黏滞性↑RBC沉降率加快等（五）血液系统

慢性应激：贫血，与单核吞噬细胞系统加速破坏RBC有关有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、DIC发生（六）泌尿生殖系统⑴CA↑肾血流↓GFR↓尿↓比重↑水钠排泄↓RAAS兴奋ADH↑⑵GRH分泌的规律性被扰乱月经不调、闭经

泌乳异常应激时机体的变化与疾病的基础神经内分泌细胞体液反应机体高代谢细胞、组织、器官、系统功能改变第四节应激与疾病应激躯体疾病心理、精神障碍悲伤的白领应激与疾病应激所致的躯体疾病内分泌

性疾病自身免疫病

和

免疫抑制心血管疾病应激性溃疡概念：应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡.应激相关疾病：应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等.概念:

指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%）

表现:为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。

临床症状出血：出血可轻可重，常表现呕血或黑粪出血严重时可致死。

应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。二．应激性溃疡（Stressulcer）胃粘膜上皮细胞之间为紧密连接，防止氢离子向胃粘膜内弥散;粘液-碳酸氢盐能中和氢离子和使胃蛋白酶失活，它们共同构成胃粘膜屏障。胃上皮细胞分泌氢离子和胃蛋白酶原HClH+H+粘液层HCO3-HCO3-pH2pH7500m胃粘液-碳酸氢盐屏障模式图氢离子胃蛋白酶原胃蛋白酶氢离子反向弥散至胃粘膜造成损伤胃十二指肠粘膜损伤（1）胃粘膜缺血：基本条件;（2）

H+向粘膜内逆向弥散：必要条件（3）其它：酸中毒、GC、胆汁返流应激性溃疡发生机制：CA↑内脏血流减少胃肠黏膜缺血，上皮细胞能量不足——碳酸氢盐和粘液不足——胃黏膜屏障破坏——H+从胃腔顺浓度进入黏膜;

黏膜血流量减少，不能及时将H+运走——H+积聚在黏膜——损伤①酸中毒时血流对黏膜内H+的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生；②GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；③在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高;④胃肠黏膜富含黄嘌呤氧化酶，在缺血-再灌注时生成大量氧自由基，可引起胃、十二指肠黏膜损伤

。

原发性高血压：二、应激与心血管功能障碍精神心理应激原可促高血压、冠心病、心律失常发生原发性高血压:是指原因不十分明确而以高血压为主要临床表现的一种独立性疾病，占全部高血压病人的90%以上。发病状况:

好发于中老年人，尤其是脑力劳动者。近年的流行病学调查显示，高血压的患病人群有逐渐年轻化的趋势。社会经济地位较低，人口密集及重大社会事件发生率高的群体，均易发生高血压。发病原因

⑴社会因素高血压发病率的总趋势发达国家高于发展中国家，城市高于农村，老年组高于其他年龄组，知识阶层高于非知识阶层。精神紧张的、责任重大的职业群体倾向于有较高的发病率。我国目前总体发病趋势已与发达国家相似。⑵心理因素高血压的发生与人格特征和行为类型相关。高血压病人的人格特征是焦虑性情绪反应和被压抑的敌意。⑶生理心理学研究动物实验表明，长期的紧张、束缚、电击刺激可导致动物血压持续升高。对应激源有“高反应”的个体在接受应激刺激后产生比“低反应”者更高的交感-肾上腺功能亢进和强烈的生化反应，导致血压持续升高。上述个体发展为慢性高血压的机率极高。

CA↑

→小动脉收缩→

BP↑;ADH,醛固酮↑，→水钠潴留，血容量↑GC持续↑

→

使平滑肌细胞对CA更敏感;

Ang

↑

→小动脉收缩

情绪心理应激→

遗传易感因素激活.原发性高血压发生机制：动脉粥样硬化发生机制：①血压升高：动脉血管内膜损伤，脂质沉积，血小板及中性粒细胞粘附，TXA2、5-HT、组胺等活性物质释放，加剧血管损伤；剌激血管平滑肌细胞的增生，胶原纤维合成增加，导致血管壁增厚，管腔变窄；②血脂升高：应激时脂肪分解↑，血脂↑，特别是低密度脂蛋白（LDL）↑。LDL是粥样硬化斑块中胆固醇的主要来源；③血糖升高：动脉壁山梨醇途径代谢加快，导致血管壁水肿、缺氧，动脉中层和内膜损伤。高血压、高血脂和高血糖，这三者构成了动脉粥样硬化发生的病理基础。①交感-肾上腺髓质系统激活通过β受体兴奋降低心室纤颤的阈值；②引起心肌电活动异常；③通过α受体引起冠状动脉收缩痉挛。心律失常发生机制：应激与内分泌功能障碍2、性腺轴紊乱（断乳、绝经、性欲低下）：黄体生成素、睪酮、雌激素；性激素抵抗.1、生长迟缓（心因性侏儒）：

生长抑素GH

CRHGCIGF-1抵抗甲状腺素、T3.

自身免疫病：类风湿、系统性红斑性狼疮、哮喘.

免疫抑制病：感冒、结核.应激与免疫功能障碍应激时心理反应及异常认知能力,记记情绪反应焦虑抑郁愤怒社会行为不和谐

冷漠自杀攻击应激时精神障碍急性心因性反应延迟性心因性反应适应障碍应激与心理、精神障碍概念：是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。1.急性心因性反应表现：伴有情感迟钝的精神运动性抑制:不言语，对周围事物漠不关心，呆若木鸡。伴有恐惧的精神运动性兴奋：兴奋、激越、恐惧、紧张或叫喊等。又称创伤后应激障碍指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。2.延迟性心因性反应做恶梦、易触景生情而增加痛苦；易出现惊恐反应，如心慌、出汗、易惊醒，不与周围人接触等。多数可恢复、少数呈慢性病程，可长达数年之久。主要表现为：

在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的