糖尿病患者调脂治疗策略培训课件

糖尿病患者调脂治疗策略对糖尿病患者的他汀干预，

为何更加趋于积极？2糖尿病患者调脂治疗策略从心血管医生的角度，

看糖尿病患者的心血管风险3糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病患者是CHD防治的重中之重JAMA.1999;281:1291-1297NHANESI：第一次全国健康和营养状况调查美国成人1971-1975年(n=9639)的心脏病死亡率与1982-1984年(n=8463)比较4糖尿病患者调脂治疗策略芬兰人群队列研究：糖尿病是冠心病的等危症P<0.001P<0.001P<0.001HaffnerSMetal,NEnglJMed1998;339:229-234芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率糖尿病非糖尿病18.8%3.5%45.0%20.2%0%10%20%30%40%50%有心梗病史无心梗病史有心梗病史无心梗病史发病率%5糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病患者中冠心病的特点冠心病发生年龄较小多为无症状性、“silent”的缺血及心肌梗死通常对女性的保护作用减弱糖尿病妇女非致死性冠心病的相对风险比男性高50%介入手术难度更大常为多血管病变，操作更复杂，预后不佳 1. WingardDLetal.In:NationalDiabetesDataGroup,ed.DiabetesinAmerica.Washington,DC:NIH;1995.Publication95-1468.2. WackersFJTetal.DiabetesCare.2004;27:1954-1961.3. NestoRWetal.AnnInternMed.1988;108:170-175.4. HuxleyRetal.BMJ.2006;332:73-78.6糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病患者存在多种代谢紊乱，

是致动脉粥样硬化性CHD的重要危险因素BeckmanJA,etal.JAMA.2002;287:2570-2581GinsbergHN,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:383-392糖尿病患者存在多种代谢紊乱，包括高血糖、脂质异常、胰岛素抵抗，这些危险因素容易造成动脉粥样硬化。其中脂质异常是糖尿病代谢紊乱的核心特征！7糖尿病患者调脂治疗策略英国UKPDS结果显示：降低糖尿病患者的心血管疾病危险首先要降低LDL-CTurner,etal.BMJ.1998;316:823-828.LDL-胆固醇 下降1mmol/L 36%HDL-胆固醇 增加0.1mmol/L 15%收缩压 下降10mmHg 15%糖基化血红蛋白 下降1% 11%冠心病主要危险因素治疗干预 预计危险性降低8糖尿病患者调脂治疗策略多种指南推荐：

糖尿病降脂的首要目标是他汀降LDL-CNCEPATPⅢ1（2004）ADA2

（2007）中国成人血脂异常防治指南3首要目标LDL-CLDL-CLDL-C次要目标非LDL-CHDL-C--第三目标--TG--1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.2.ADA.DiabetesCare.2007;30:S4-S41.3.《中国成人血脂异常防治指南》厦门会议.9糖尿病患者调脂治疗策略一线用药他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)贝特类(贝丁酸衍化物)

二线用药胆酸螯合剂烟酸他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药糖尿病患者,烟酸用量应<2g/天。推荐使用短效烟酸。对脂蛋白的作用LDLHDLTGAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S83-S86.↓↓：强效降低↓：有降低作用↑↑：强效升高↑：有升高作用←：无作用10糖尿病患者调脂治疗策略阿托伐他汀在糖尿患者中积累了广泛的证据单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐24mgvs常规治疗阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰剂患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用药物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美国糖尿病学会第67届年会11糖尿病患者调脂治疗策略中国的糖尿病现状

中国有3500万糖尿病患者占世界总糖尿病患者的1/5至2010年将达到8000万－1亿中国每天增加3,000名糖尿病患者超过3/4的年龄在35-74岁的糖尿病患者不知道自己患病People’sDailyOnlineNovember15,200512糖尿病患者调脂治疗策略中国住院冠心病人糖代谢异常的患病率

(%)胡大一，潘长玉中华心血管病杂志2007中国7个城市52家医院3513名病人的调查13糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病的临床后果心血管疾病心血管疾病增长2～4倍（与65%～75%糖尿病死亡有关）中风中风危险性增加2～4倍非创伤性下肢截肢的主要原因（＞60%）下肢血管病变20～74岁成年人中新发失明（12,000～24,000人/年）的主要原因神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因新发终末期肾病的主要原因（2002年新诊断的肾衰中为44%）肾脏病变眼睛病变

微血管病变（一般管腔直径<100微米）(基底膜增厚为主）

大血管病变（一般管腔直径>500微米）(动脉粥样硬化为主）患病率高致残率高死亡率高医药费高

糖尿病足14糖尿病患者调脂治疗策略NO=nitricoxide.

LiaoJK.ClinChem.1998;44:1799-1808.SpiekerLEetal.JHumHypertens.2000;14:617-630.FichtlschererS,ZeiherAM.AnnMed.2000;32:515-518.GryglewskiRJetal.MedSciMonit.2001;7:1-16.糖尿病多个危险因素加剧AS发生发展内皮功能损伤NO合成COX-1活性炎症内皮素血管收缩血栓形成过氧化ThromboxaneA2前列腺素H2前列环素白细胞黏附增强内皮通透性增加泡沫细胞形成T-细胞活化血管收缩钙动员增加心血管病高血压血脂异常高血糖动脉粥样硬化15糖尿病患者调脂治疗策略LDL-C：动脉粥样硬化的始动因素CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损16糖尿病患者调脂治疗策略小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强小而密LDL-C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长

小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597小而密LDL17糖尿病患者调脂治疗策略年无糖尿病，无心梗史(n=1304)II型糖尿病，无心梗史(n=890)无糖尿病，有心梗史(n=69)II型糖尿病，有心梗史(n=169)02040608010012012345678存活率（%）糖尿病与冠心病具有同样高的心梗风险HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234无糖尿病患者n=1373，糖尿病患者n=1059，随访7年有糖尿病无心梗史患者与无糖尿病有心梗史患者生存率相似18糖尿病患者调脂治疗策略NCEPATPIII：“糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症…”ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.中华心血管杂志2007;35(5):390-419众多指南强调：糖尿病患者是高危患者中国血脂异常防治指南2006：“大多数糖尿病患者即使无明确的冠心病，也应视为高危状态。……”“糖尿病伴心血管病患者为极高危状态。”19糖尿病患者调脂治疗策略《中国成人血脂异常防治指南》

简化了极高危患者的定义高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%注：冠心病包括：急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、PCI及CABG后患者。冠心病等危症：（1）有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA等）；（2）糖尿病；（3）有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，10年危险>20%极高危：

急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病注：缺血性心血管病：冠心病和缺血性脑卒中中国心血管病杂志2007年5月第5期中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页20糖尿病患者调脂治疗策略《中国成人血脂异常防治指南》

结合实际提出高危患者的LDL-C目标治疗目标值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)极高危:1)急性冠脉综合征2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危症2)10年危险性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危险性<5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页21糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病：早期治疗减少事件风险8%(p=NS)心源性死亡、心梗和卒中20mg12554D25%(p=0.026)心源性死亡、心梗、心脏骤停和卒中10or80mg1501TNT37%(p=0.001)TNT+不稳定型心绞痛和冠脉血管重建10mg2838CARDS相对危险度降低（RRR）主要终点阿托伐他汀剂量患者数研究名称*事件发生率指：心源性死亡、心梗、卒中心脏骤停22糖尿病患者调脂治疗策略立普妥显示出更早获益CARDSHPS糖尿病亚组阿托伐他汀10mg/日n=2838辛伐他汀40mg/日n=596323糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病患者，应尽早开始他汀治疗

…atorvastatintherapystartstoeffectareductioninCVDfromearlyaftertreatmentinitiation.…cliniciansshouldnotdelayinassessingtheneedsoftheirpatientswithdiabetesforsuchtreatment.……开始阿托伐他汀治疗早期即可获得心血管获益。……对于糖尿病患者，医生应尽早评估患者是否需要他汀治疗。ColhounHMetal.Diabetologia(2005)48:2482–2485.CARDS研究中阿托伐他汀治疗的早期显著获益与其他研究一致

MIRACL：16周

PROVEIT：4个月阿托伐他汀降低LDL-C外的其他机制可能与早期获益有关24糖尿病患者调脂治疗策略更强降LDL-C：他汀更多获益的基础KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

25糖尿病患者调脂治疗策略患者群年龄:35-75岁CHDLDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG:600mg/dL(6.8mmol/L)主要终点:发生主要心血管事件的时间:CHD死亡非致死性，非手术相关的MI心脏骤停复苏致死或非致死性卒中阿托伐他汀10mg开放标签8周1-8周筛选和洗脱期阿托伐他汀10mgLDL-C目标值:100mg/dL(2.6mmol/L)平均随访时间=4.9年阿托伐他汀80mgLDL-C目标值:75mg/dL(1.9mmol/L)双盲期

n=1501

LDL-C:<130mg/dL(<3.4mmol/L)n=748n=753基线TNT-DM亚组：强化治疗是否进一步获益ShepherdJetal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.26糖尿病患者调脂治疗策略TNT-糖尿病亚组：强化治疗获益更多P=0.026事件累计发生率

(%患者)135events103events时间(年)阿托伐他汀10mg(n=753)阿托伐他汀80mg(n=748)ShepherdJetal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.RRR=25%27糖尿病患者调脂治疗策略29%RRR阿托伐他汀10mg（n=2764)阿托伐他汀80mg（n=2820)P<0.0001012345624681012141618200首次发生主要心血管事件时间（年）主要心血管事件发生率（％）TNT-代谢综合征亚组：强化治疗获益更多Deedwaniaetal.Lancet.2006;368:919-28.28糖尿病患者调脂治疗策略糖尿病亚组分析29糖尿病患者调脂治疗策略来自67thADA年会的最新结果

－－有糖尿病的卒中/TIA患者风险更高美国糖尿病学会第67届年会入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&无已知的冠心病11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4风险较高风险较低卒中冠心病事件血运重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.000130糖尿病患者调脂治疗策略阿托伐他汀能更大幅度降低

合并糖尿病的卒中患者的事件风险卒中30%冠心病事件和主要冠脉事件51%阿托伐他汀80mgvs.安慰剂冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏美国糖尿病学会第67届年会……这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，立普妥能有效降低上述风险。——SPARCL研究主要负责人、神经病学家MichaelWelch博士入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&无已知的冠心病预先设定分析(pre-specifiedanalysis)31糖尿病患者调脂治疗策略阿托伐他汀显著降低

合并代谢综合征的卒中患者的事件风险阿托伐他汀80mg与安慰剂相比：冠心病事件显著降低43%

卒中有12%的下降趋势主要冠脉事件有26%的下降趋势美国糖尿病学会第67届年会代谢综合征诊断标准：NCEPATPⅢ（用BMI28代替腹围）

32糖尿病患者调脂治疗策略Thispre-specifiedanalysisprovidesnovelinsightintothevascularriskandeffectsofatorvastatin80mg/dinpatientswithtype2diabetes(DM2)ormetabolicsyndrome(MetS)inthisuniquepopulation.美国糖尿病学会第67届年会

这一预先设定分析为我们提供了全新的视角，评估合并糖尿病或代谢综合征的卒中/TIA患者的血管风险，以及阿托伐他汀80mg/d在这些特殊人群中的疗效。33糖尿病患者调脂治疗策略他汀在糖尿病患者二级预防中的临床试验各个研究中计算风险降低用的心血管终点事件，根据试验不同而存在差别。研究患者数治疗糖尿病患者心血管疾病风险降低（％）一级预防CARDS2838立普妥10mgvs.安慰剂37(P=0.001)ASCOT-DM亚组2532立普妥10mgvs.安慰剂23(P=0.036)HPS-DM亚组2912辛伐他汀40mgvs.安慰剂33(P=0.0003)二级预防GREACE-DM亚组313立普妥平均24mgvs.常规治疗58(P<0.0001)SPARCL-DM亚组794立普妥80mgvs.安慰剂51(P<0.05）PROVEIT-DM亚组978立普妥80mgvs.普伐40mg25(P=0.03）TNT-DM亚组1501立普妥80mgvs.立普妥10mg25(P=0.026)ASPEN2410立普妥10mgvs.安慰剂10(P=0.341)4S-DM亚组202辛伐他汀20-40mgvs.安慰剂55(P=0.002)CARE-DM亚组586普伐他汀40mgvs.安慰剂25(P=0.05)HPS-DM亚组3051辛伐他汀40mgvs.安慰剂12(P<0.05)34糖尿病患者调脂治疗策略小结：极高危患者应该接受强化治疗越是高危患者，越应接受治疗，并应进行强化治疗。代谢综合征的出现：能帮助选择那些能从强化降脂治疗中获益最多的患者。ScheenAJ,etal.Lancet.2006;368:893-894

——ScheenAJ35糖尿病患者调脂治疗策略长期降LDL-C达标是关键！糖尿病糖尿病+冠心病100mg/dL80mg/dL中华心血管杂志2007;35(5):390-41936糖尿病患者调脂治疗策略ASPEN研究进行期间糖尿病患者他汀类药物治疗的治疗观念发生巨大的变化相对更高危的人群（包括部分糖尿病合并心血管病的极高危人群）相对较小的样本量（2410例）

相对弱的干预（立普妥10mg）

安慰剂组患者混入他汀类药物治疗

均为ASPEN研究未得到统计学差异的原因。ASPEN是一项综合心血管一级预防和二级预防的临床试验。纳入了更高危人群。且安慰剂组有26.9%的患者已经开始接受降脂治疗，其中主要是他汀类药物的治疗。↓10％Knopp,R,etal.DiabetesCare29:1478–1485,200637糖尿病患者调脂治疗策略ASPEN研究同样验证“早严长”治疗策略结论：

1.

ASPEN研究中，根据与安慰剂组相比LDL-C的降幅，立普妥®降低致死或非致死性心肌梗死的危险达27%。这一结果和此前他汀类药物的结果是一致的。

2.ASPEN研究验证了早严长的规律。只有干预更早（一级预防）、更积极（针对不同的患者群给与不同的治疗，力求达标）、长期坚持治疗才会获益更多。

Knopp,R,etal.DiabetesCare29:1478–1485,200638糖尿病患者调脂治疗策略立普妥®在糖尿患者中研究证据广泛单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794立普妥10mgvs安慰剂立普妥10mgvs安慰剂立普妥24mgvs常规治疗立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg立普妥80mgvs安慰剂患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用药物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美国糖尿病学会第67届年会39糖尿病患者调脂治疗策略CARDS：

专门针对2型糖尿病患者一级预防入选患者（n=2838）:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁立普妥®10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.40糖尿病患者调脂治疗策略立普妥®

10mg

显著降低糖尿病患者主要心血管事件37%ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.研究提前终止(平均随访时间3.9年)事件累计发生率

(%患者)127例事件83例事件时间(年)立普妥10mg(n=1428)安慰剂(n=1410)RRR=37%P=0.00141糖尿病患者调脂治疗策略显著降低卒中48%21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥n(%)0.52(0.31,0.89)39(2.8%)脑卒中0.69(0.41,1.16)34(2.4%)冠脉血管重建0.64(0.45,0.91)77(5.5%)急性冠脉事件0.63(0.48,0.83)P=0.001127(9.0%)主要终点危险性比率(CI)安慰剂n(%)事件.2.4.6.811.2立普妥更好

安慰剂更好ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.42糖尿病患者调脂治疗策略CARDS：结论CARDS研究证实，对无冠心病史的2型糖尿病患者，即使LDL-C水平升高不明显时，使用立普妥®10mg/日也可显著降低主要心血管事件，包括卒中。ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.43糖尿病患者调脂治疗策略AHA/ACC2007年会：

在合并代谢综合征的糖尿病患者中，阿托伐他汀能减少事件AHA/ACC2007年会主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛主要心血管事件1卒中终点事件阿托伐他汀10mgvs.安慰剂治疗药物2型糖尿病＋代谢综合征研究人群CARDS代谢综合征亚组（n=2200）61%41%(P=0.0008)44糖尿病患者调脂治疗策略卒中30%冠心病事件和主要冠脉事件51%阿托伐他汀80mgvs.安慰剂冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏……这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，立普妥能有效降低上述风险。——SPARCL研究主要负责人、神经病学家MichaelWelch博士来自67thADA年会的最新结果

合并糖尿病的卒中患者，阿托伐他汀能降低事件风险入选患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&无已知的冠心病预先设定分析(pre-specifiedanalysis)美国糖尿病学会第67届年会45糖尿病患者调脂治疗策略阿托伐他汀对血脂学领域的发展贡献巨大CURVESNASDACPediatricsStudy降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVEIT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVEIT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT*立普妥的循证证据贯穿动脉粥样硬化全程46糖尿病患者调脂治疗策略几种他汀影响指南修改的研究数目他汀已经完成的心血管终点研究影响到2004年NCEP，2006年AHA/ACC、2007年ADA和2005年NKF指南更新的研究数目阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀依哲麦布、辛伐他汀合剂105410000所有的他汀都有影像学研究但是没有一项影像研究的结果影响到指南的修改心血管终点研究推动着降脂治疗指南的更新47糖尿病患者调脂治疗策略立普妥®提供无法超越的降脂疗效药物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥®31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%————辛伐他汀23%27%32%37%42%X不同剂量他汀降LDL-C幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mgAtoZ研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议BMJ2003:326;1-748糖尿病患者调脂治疗策略立普妥：

在硬终点和替代终点研究中

显示出更早、更快的获益49糖尿病患者调脂治疗策略(AmJCardiol2005;9(suppl)临床研究获益时间50糖尿病患者调脂治疗策略立普妥在硬终点和替代终点研究中显示出更早、更快的获益16周MIRACL降低ACS患者的早期再发缺血事件1.5年REVERSAL阻止了动脉粥样硬化的进展，但是应用普伐他汀的患者动脉粥样硬化继续发展2年PROVE-IT与普伐他汀相比，显著降低死亡和心脏事件3.3年ASCOT降低心梗、非致死性冠心病、致死性和非致死性卒中CARDS4年ALLIANCE降低糖尿病患者心血管事件和卒中和常规治疗相比，降低冠心病患者非致死性心梗和心血管事件1年ARBITERASAP和普伐他汀相比，治疗6个月后颈动脉内膜中层厚度出现逆转在辛伐他汀组颈动脉内膜中层继续增长时，立普妥逆转颈动脉内膜中层厚度，这种现象一直持续到应用立普妥的第二年51糖尿病患者调脂治疗策略立普妥®：卓越源自独特的分子结构活性代谢产物—对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相似,半衰期更长(20-30h)—直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成—更强抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F阿托伐他汀独特的取代基，和药效基团共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC药效基团取代基团活性代谢产物（他汀独有）阿托伐他汀＋活性代谢产物的作用可解释：与其他他汀相比，阿托伐他汀更早更多获益更显著的多效性＋立普妥®1＋1>252糖尿病患者调脂治疗策略70％的生物活性源于活性代谢产物阿托伐他汀代谢产物阿托伐他汀70%立普妥53糖尿病患者调脂治疗策略

立普妥的临床获益从何而来？降低LDL-C+抗炎抗氧化缩小脂核，稳定斑块54糖尿病患者调脂治疗策略降低LDL-C以外的作用：阿托伐他汀的抗炎机制*p<0.01vs.对照组MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.

阿托伐他汀活性产物Trolox（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比％

*55糖尿病患者调脂治疗策略他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较

*p<0.01versus对照组(ANOVADunnett多元事后比较检验);数值=平均值±标准差(n=3)[Cu2+]=10µM;药物浓度=10µM**阿托伐他汀

阿托伐他汀普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物

对TBARS生成的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997

56糖尿病患者调脂治疗策略基于证据的结论

——立普妥为不同风险人群带来显著更早获益分子机制研究替代终点研究临床终点研究广泛的证据他汀不尽相同57糖尿病患者调脂治疗策略强效降低LDL-C，显著降低CV事件同时具有良好的安全性在“头对头”研究中降低LDL-C幅度>50%肌肉副作用和剂量无关和华法林无明显药物相互作用;肾功能不全患者无需进行剂量调整与下列药物合用时无剂量限制

维拉帕米、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐Lipitor瑞舒伐他汀辛伐他汀√√√√√×××××××1.PrescribinginformationforCrestor2.PrescribinginformationforVytorin3.PrescribinginformationforZocor59糖尿病患者调脂治疗策略随机对照研究中阿托伐他汀的肌肉不良事件研究阿托伐他汀剂量NCK+肌肉症状横纹肌溶解ASCOT10mg5168与安慰剂相同1(0.02%)AVERT80mg16400GREACE10-80mg80000MIRACL80mg152600PROVE-IT80mg20990*0TNT10/80mg5006/499503/2(0.05%)TOTAL19,7580.03%

*CK变化仅=69(3.3%)SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PittBetal.NEnglJMed.1999;341:70-76;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-143560糖尿病患者调脂治疗策略随机对照研究中辛伐他汀的肌肉不良事件研究辛伐他汀剂量nCK+/-肌肉症状#横纹肌溶解4S20/40mg22216(0.05%)1(0.05%)HPS40mg10,2695(0.05%)5(0.05%)AtoZ80mg22656(0.3%)3(0.1%)总计14,7550.1%0.06%ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet.1994;344:1383-1389HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-131661糖尿病患者调脂治疗策略普伐他汀和氟伐他汀–肌肉安全性横纹肌溶解临床研究–0例横纹肌溶解CK>10倍正常上限氟伐他汀-8975名患者中17人(0.3%)发生CK>10倍正常上限普伐他汀-19592名患者中15人(0.08%)发生CK>10倍正常上限LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97:52C-60C62糖尿病患者调脂治疗策略立普妥安全性回顾：持续ALT/AST升高发生率*

患者(%)平均说来,接受立普妥治疗患者中0.5%发生持续ALT/AST升高**n=6093n=2543n=1983n=3131AdaptedfromNewmanCB,etal.AmJCardiol.2003;92:670-676.对44个研究中16,495名患者数据进行回顾性分析，评价立普妥10、20、40、80mg及安慰剂的安全性。基于14天内连续2次ALT/AST升高>正常上限3倍**分析不包括2001年11月1日后完成研究*持续升高定义为14天内连续2次测量>正常上限3倍63糖尿病患者调脂治疗策略立普妥安全性回顾：肌痛和其它不良事件发生率

不良事件*安慰剂

n=2,180立普妥10mg

n=7,258立普妥80mg

n=4,798肌痛1.24%2.85%2.67%持续CK>正常上限10倍**000.06%横纹肌溶解000蛋白尿00.11%0.04%血尿0.14%0.33%0.31%10mg和80mg剂量时肌痛和其它不良事件发生率低且相当对49个研究中14,23