第十四章羧酸衍生物

第十四章羧酸衍生物第1页，共117页，2023年，2月20日，星期二第2页，共117页，2023年，2月20日，星期二第3页，共117页，2023年，2月20日，星期二TheAmericanChemicalSocietyGreenChemistryInstitutePharmaceuticalRoundtable(ACSGCIPR,Roundtable)Itwasfoundthatacylationscomprised12%ofallusedreactionsandthatN-acylationreactionstotheamidewereusedin84(65%)ofthe128drugcandidatesreviewed.Arecentsurveyofthereactionsusedfordrugcandidatespreparedbythreeleadingpharmaceuticalcompanies.Amideformationwasidentifiedasoneofthemostutilizedandproblematicsynthesesinthepharmaceuticalindustry.第4页，共117页，2023年，2月20日，星期二第5页，共117页，2023年，2月20日，星期二本章要点第一节羧酸衍生物的命名、物性和光谱性质第二节羧酸衍生物的结构和反应性能第三节羧酸衍生物的制备第四节羧酸衍生物的其它反应第五节与酯缩合、酯的烷基化、酰基化相类似的反应第六节β-二羰基化合物的特性及应用第6页，共117页，2023年，2月20日，星期二第一节羧酸衍生物的命名、物性和光谱性质1酰卤的命名:在命名时可作为酰基的卤化物，在酰基后加卤素的名称即可。普通命名法：-溴丁酰溴对氯甲酰苯甲酸IUPAC命名法：

2-溴丁酰溴4-氯甲酰苯甲酸一羧酸衍生物的命名第7页，共117页，2023年，2月20日，星期二2酸酐的命名单酐：在羧酸的名称后加酐字；混酐：将简单的酸放前面，复杂的酸放后面再加酐字；环酐：在二元酸的名称后加酐字。普通命名法：醋酸酐乙丙酸酐丁二酸酐IUPAC命名法：乙酸酐乙丙酸酐丁二酸酐第8页，共117页，2023年，2月20日，星期二3酯的命名酯可看作将羧酸的羧基氢原子被烃基取代的产物。命名时把羧酸名称放在前面，烃基的名称放在后面，再加一个酯字。内酯命名时，用内酯二字代替酸字并标明羟基的位置。普通命名法：醋酸苯甲酯

-甲基--丁内酯IUPAC命名法：乙酸苯甲酯

2-甲基-4-丁内酯第9页，共117页，2023年，2月20日，星期二4

酰胺的命名命名时把羧酸名称放在前面将相应的酸字改为酰胺即可；普通命名法：异丁酰胺N,N-二甲基戊酰胺IUPAC命名法：

2-甲基丙酰胺N,N-二甲基戊酰胺(CH3)CHCNH2

CH3CH2CH2CH2CN(CH3)2OO2-Methylpropanamide

dimethylpentanamideN,N-2第10页，共117页，2023年，2月20日，星期二5

腈的命名腈命名时要把CN中的碳原子计算在内，并从此碳原子开始编号；氰基作为取代基时，氰基碳原子不计在内。普通命名法：-甲基戊腈-氰基丁酸己二腈IUPAC命名法：

3-甲基戊腈2-氰基丁酸己二腈第11页，共117页，2023年，2月20日，星期二二羧酸衍生物的物理性质三羧酸衍生物的光谱性质第12页，共117页，2023年，2月20日，星期二氧的碱性-H的活性羰基的活性离去基团第二节羧酸衍生物的结构和反应性能第13页，共117页，2023年，2月20日，星期二-H的活性减小（-H的pka

值增大）羰基的活性减小（取决于综合电子效应）W的离去能力减小（离去基团的稳定性减小）-H的活性W的离去能力羰基的活性第14页，共117页，2023年，2月20日，星期二第三节羧酸及其衍生物的制备及互相转换

一羧酸衍生物的羰基的亲核加成--消除机制二羧酸及衍生物的转换关系概貌三酰卤的制备四酸酐的制备五羧酸的制备六酯的制备七酰胺的酸碱性及制备八腈的制备第15页，共117页，2023年，2月20日，星期二该取代反应需要在碱或酸的催化作用下进行。碱性催化的反应机制为：取代反应一羧酸衍生物的羰基的亲核加成-消除反应催化剂第16页，共117页，2023年，2月20日，星期二酸催化的反应机制为：这是一个可逆反应，要使反应向右方进行，其条件是：（1）羰基的活性（2）离去基团的活性W->Nu-（3）改变影响平衡移动的其它因素。第17页，共117页，2023年，2月20日，星期二二羧酸及其衍生物的转换关系概貌腈芳烃氧化酸酐羧酸酰卤酸酐酯酯酰胺H2O羧酸RXNaCN+RMgX+CO2思考：请为下面的转化各举一例。第18页，共117页，2023年，2月20日，星期二三酰卤的制备实例说明：（i）反应原料是羧酸，反应试剂是SOCl2、PCl3、PCl5。（ii）反应需在无水条件下进行。（iii）产物酰卤通常都通过蒸馏方法提纯，所以试剂、副产物与产物的沸点要有较大的差别。（iv）反应机制与醇的卤代类似。SOCl2(bp77oC)PCl3(bp74.2oC)(160oC升华)PCl5+SO2+HCl+H3PO3+POCl3(bp197oC)(bp80oC)(bp196oC)(bp107oC)(200oC分解)亚硫酰氯第19页，共117页，2023年，2月20日，星期二亲核取代卤化反应的类别卤化试剂反应条件及催化剂反应机理烷烃的卤化X2光照自由基取代芳烃的卤化X2路易斯酸FeX3亲电取代（加成消除）烯丙位\苯甲位的卤代NBS或X2+光照自由基取代醇的卤化SOCl2PCl5PCl3

PBr3

HX(HI>HBr>HCl)X-醛、酮、酸的-H卤化X2PX3烯醇化加成羧酸羟基的卤化卤代烃中卤素的交换醇能用HX取代，羧酸不行SOCl2PCl5PCl3亲核取代汉斯狄克法、克利斯脱羧法、柯珀脱羧法、柯齐反应烯烃、炔烃的加成X2，HX，HOX亲电加成自由基反应羧酸的脱羧卤化各类卤化反应的归纳总结第20页，共117页，2023年，2月20日，星期二四酸酐的制备1.混合酸酐法（酰卤和羧酸盐的反应）2.羧酸的脱水（甲酸除外）COOH(CH3CO)2OC)2OO+

CH3COOH（第21页，共117页，2023年，2月20日，星期二4.乙酸酐的特殊制法700-800oC700-740oCAlPO4乙烯酮互变异构3.芳烃的氧化V2O5400oC+3O2（空气）第22页，共117页，2023年，2月20日，星期二第23页，共117页，2023年，2月20日，星期二五羧酸的制备1.氧化法（参见羧酸一章）2.金属有机化合物与二氧化碳的反应（参见羧酸一章）第24页，共117页，2023年，2月20日，星期二HClNH3NH3}}室温加热长时间回流请考虑：反应是否需要催化剂？需要什么催化剂？为什么？（1）水解反应的一般情况3.羧酸衍生物的水解反应第25页，共117页，2023年，2月20日，星期二HNO2-H+CH3COOHH2SO4，H2O35oC亚硝酸在酰胺制酸中的作用如果酰胺的空间位阻大，较难水解，可用亚硝酸处理，反应可在室温下完成。重氮化合物第26页，共117页，2023年，2月20日，星期二（2）酯的水解反应*1.碱性水解（又称皂化反应）同位素跟踪结果表明：碱性水解时，发生酰氧键断裂。第27页，共117页，2023年，2月20日，星期二四面体中间体是负离子反应机理慢快第28页，共117页，2023年，2月20日，星期二碱性水解的讨论1.碱性水解速率与[-OH]成正比。

2.羰基活性越大，-C空阻越小，酯基空阻越小，反应速率越快。

CH3COOCMe3Me3CCOOEtCH3COOEtClCH2COOEtV相对

0.0020.01

12963.形成的四面体中间体负离子的能量越低，反应速度越快。（能分散负电荷的取代基对反应是有利的）4.酯的碱性水解是不可逆的。5.碱的用量要超过催化量。6.反应速率：1oROH>2oROH>3oROH第29页，共117页，2023年，2月20日，星期二*2.酸性水解同位素跟踪结果表明：酸性水解时，也发生酰氧键断裂。反应机理四面体中间体是正离子第30页，共117页，2023年，2月20日，星期二1.酸在反应中的作用有二：①活化羧基②使OH、OR形成

盐而更易离去。2在酯（RCOOR’）中，R有吸电子基团虽能活化羧羰基，但会使关键中间体正离子能量升高，R

为给电子基团亦有两种相反的作用，故表现不出明显的影响。酸性水解的讨论第31页，共117页，2023年，2月20日，星期二3.酯的酸性水解和酯化反应互为逆反应，平衡的移动取决于反应的条件。体系中有大量水存在，发生酯的水解。若有大量醇存在，并采取去水措施，则有利于酯化反应。第32页，共117页，2023年，2月20日，星期二4.在RCOOR1中，

R对速率的影响是：一级>二级>三级

R1对速率的影响是：三级>一级>二级CH3COOR1在盐酸中，于25OC时水解的相对速率v的实验数据如下：

R1：CH3C2H5CH(CH3)2C(CH3)3v：10.970.531.15(机理不同)第33页，共117页，2023年，2月20日，星期二*3酯的酸性水解和碱性水解的比较

不同点

1催化剂用量不同。碱大于1mol，酸只需要催化量。

2碱催化反应是不可逆的，酸催化反应是可逆的。

3吸电子取代剂对碱性催化有利。对酸性催化没有明显的影响。

4碱性催化：1oROH>2oROH>3oROH

酸性催化：3oROH>1oROH>2oROH相同点1都是经过加成消除机理进行的，增大空阻，对反应不利。2都发生酰氧键断裂3oROH的水解只能用新的机理来解释。第34页，共117页，2023年，2月20日，星期二*43o醇酯的酸性水解历程通过同位素跟踪可以证明上述反应机制反应式反应机理关键中间体第35页，共117页，2023年，2月20日，星期二A制备羧酸和醇B测定酯的结构*5酯水解的应用第36页，共117页，2023年，2月20日，星期二六酯的制备1.酯化反应2.羧酸盐+卤代烷3.羧酸+重氮甲烷参见羧酸一章4.羧酸衍生物的醇解反应第37页，共117页，2023年，2月20日，星期二4.羧酸衍生物的醇解反应酯交换酸催化为主酸催化催化剂催化剂催化剂催化剂催化剂第38页，共117页，2023年，2月20日，星期二*酯交换的讨论：（1）酯交换用酸（HCl,H2SO4,对甲苯磺酸）和碱（RONa）等催化均可。（2）3oROH的酯交换比较困难（因空阻太大）。（3）常应用于一个低沸点醇的酯转化为高沸点醇的酯，反应过程中将低沸点醇不断蒸出，可移动平衡。第39页，共117页，2023年，2月20日，星期二*RCN醇解的反应机制H+亚胺酯的盐，无水条件下能得到。第40页，共117页，2023年，2月20日，星期二反应实例实例二：实例一：将乙醇不断蒸出。+CH3CH2CH2OHCH3CH2CH2O-CH3CH(OH)CH2CH2COOCH2CH2CH3第41页，共117页，2023年，2月20日，星期二实例四：ClCH2COONaClCH2COOHNCCH2COONaC2H5OOCCH2COOC2H5Na2CO3H2O低温NaCNC2H5OHH2SO4ClCH2COOHH2SO4C2H5OHClCH2COOC2H5NaCNNCCH2COOC2H5丙二酸二乙酯氰乙酸乙酯实例三:实例五：CH3O-第42页，共117页，2023年，2月20日，星期二七酰胺的酸碱性和制备1.酰胺的酸碱性

CH3CH3CH2=CH2NH3CHCHC2H5OHH2OpKa

~50~40~34-35~25~16~15.7pka~109.628.3~15.1中性弱酸性碱性第43页，共117页，2023年，2月20日，星期二Br2KOH+H2OHBr+丁二酰亚胺N-溴代丁二酰亚胺(NBS)丁二酰亚胺的钾盐酸碱反应取代反应第44页，共117页，2023年，2月20日，星期二(1)羧酸铵盐的失水(2)腈的水解羧酸NH3铵盐酰胺100o~200oC-H2OH2O40o~50oC-H2O腈H2O

2.酰胺的制备第45页，共117页，2023年，2月20日，星期二eg3.CH3COOH+NH3CH3COO-NH4++H2O35%HCl40~50oCeg1.eg2.+H2O26NNaOH,C2H5OH40~50oC,4小时

+O2100oC第46页，共117页，2023年，2月20日，星期二5.羧酸衍生物的氨（胺）解（碱催化）(1)反应只能碱催化，不能酸催化。(2)不溶于水的酰卤可用NaOH水溶液催化，溶于水的酰卤须用有机碱催化。(3)3o胺不能发生酰基化反应。第47页，共117页，2023年，2月20日，星期二(4)酰胺交换注意平衡移动请写出酸酐氨解的反应机理。(5)酸酐氨解的应用第48页，共117页，2023年，2月20日，星期二八腈的制备1用卤代烃和氢氰酸盐制备(参见卤代烃）2酰胺失水(参见酰胺的制备）第49页，共117页，2023年，2月20日，星期二第50页，共117页，2023年，2月20日，星期二第51页，共117页，2023年，2月20日，星期二

一羧酸衍生物与有机金属化合物的反应二羧酸衍生物的还原反应三酰卤α-氢的卤化四瑞佛马斯基反应五酯的热裂六酯缩合反应七酯的酰基化反应八酯的烷基化反应第四节羧酸衍生物的其它反应第52页，共117页，2023年，2月20日，星期二一羧酸衍生物与有机金属化合物的反应第53页，共117页，2023年，2月20日，星期二R1MgXR1LiR12CuLiR2CdRCOOHRCOOMgRR’C=ORCOXRR12C-OHRR’C=ORR’C=ORR’C=ORR’C=ORR’C=ORR12C-OH(RCO)2ORCHO1oROH2oROH3oROHR2C=ORCOOR”RCNRCONH2同左同左（慢）同左（慢）同左同左（慢）同左（慢）2oROH3oROH同左同左羰基化合物与有机金属化合物的反应归纳第54页，共117页，2023年，2月20日，星期二第55页，共117页，2023年，2月20日，星期二位阻较大时第56页，共117页，2023年，2月20日，星期二91%eg3:88%eg2:第57页，共117页，2023年，2月20日，星期二二羧酸衍生物的还原反应1.一般还原反应的归纳：（1）各类化合物还原反应的总结第58页，共117页，2023年，2月20日，星期二第59页，共117页，2023年，2月20日，星期二2.特殊还原法（1）酯的单分子还原：鲍维特--勃朗克还原

1定义：用金属钠和无水乙醇将酯还原成一级醇的反应称为鲍维特--勃朗克还原。此法双键不受影响。RCOOR1RCH2OH+R1OHNa-无水乙醇第60页，共117页，2023年，2月20日，星期二2酯单分子还原的反应机理自由基负离子第61页，共117页，2023年，2月20日，星期二（2）酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）Na惰性溶剂H2O

1定义：在惰性溶剂中，用金属钠将脂肪酸酯还原成α-羟基酮的反应称为酮醇反应。第62页，共117页，2023年，2月20日，星期二+2Na2Na-2R’O-H2O偶联偶合互变异构2酯双分子还原的反应机理第63页，共117页，2023年，2月20日，星期二3.酯双分子还原反应的应用A制备α-羟基酮

B制备α-羟基环酮C制备索烃………………第64页，共117页，2023年，2月20日，星期二三酰卤α-氢的卤化请完成下列转换KMnO4(CH3CO)2OC2H5OHSOCl2C2H5OHBr2第65页，共117页，2023年，2月20日，星期二五酯的热解（裂）

酯在400~500℃的高温进行热裂，产生烯和相应羧酸的反应称为酯的热解。CH3COO-CH2CH2-HCH3COOH+CH2=CH2400-500oC（1）定义：1酯的热解第66页，共117页，2023年，2月20日，星期二1消除反应是通过一个六中心过渡态完成的。CH3COOH+六中心过渡态2反应机理说明：消除时，与-C相连的酰氧键和与-C相连的H处在同一平面上，发生顺式消除。（2）反应机理：第67页，共117页，2023年，2月20日，星期二eg1.顺式消除顺式消除500oC500oC主要产物全重叠式部分重叠式3部分重叠式构象比全重叠式构象稳定，因此以部分重叠式构象进行顺式消除而得到的反型产物占多数。第68页，共117页，2023年，2月20日，星期二CH2=CHCH2CH2CH3+CH3CH=CHCH2CH3eg2.500oC4当α-C两侧都有β-H时，以空阻小，酸性大的β-H被消除为主要产物.主要产物第69页，共117页，2023年，2月20日，星期二以为起始原料，制备和eg3.CH3COCl-H+500oCH+重排+CH3COOH环外双键环内双键第70页，共117页，2023年，2月20日，星期二eg4.

以CH3CH2CH2CH2OH为原料合成CH3CH2CH=CH2CH3CH2CH2CH2OHCH3CH=CHCH3CH3CH2CH=CH2HOAcCH3COOCH2CH2CH2CH3500oC~100%末端烯烃H+第71页，共117页，2023年，2月20日，星期二1.克莱森缩合反应

（1）定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯相互作用，生成β-羰基酯,同时失去一分子醇的反应。六酯缩合反应第72页，共117页，2023年，2月20日，星期二（2）反应机理第73页，共117页，2023年，2月20日，星期二（3）在强碱作用下的酯缩合反应只有一个α-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。第74页，共117页，2023年，2月20日，星期二在强碱作用下酯缩合的反应机制第75页，共117页，2023年，2月20日，星期二2.混合酯缩合（1）甲酸酯醛基第76页，共117页，2023年，2月20日，星期二RO-NaH0-25oCH2ONaBH4C2H5OH25oC1.甲酸酯中含有醛基、催化剂碱性不能太强，产率不高.2.是在分子中引入甲酰基的好方法.3.如果用一个内酯和甲酸酯缩合，不能用RO-做催化剂，否则会发生酯交换而开环.讨论第77页，共117页，2023年，2月20日，星期二1.一个酯羰基的诱导效应，增加了另一个酯羰基的活性，反应顺利，产率好。2.羰基活性好，所以催化剂的碱性不用太强。3.在合成上用来制备①丙二酸酯或α-取代的丙二酸酯。②α-羰基酸。（2）草酸酯丙二酸酯α-羰基酸第78页，共117页，2023年，2月20日，星期二1.羰基活性差，选用强一些碱作催化剂。2.在合成上用来制备丙二酸酯或α-取代的丙二酸酯。(3)碳酸酯第79页，共117页，2023年，2月20日，星期二1.羰基活性差，选用强碱作催化剂。2.在合成上，主要用于在α-C上引入苯甲酰基。(4)苯甲酸酯第80页，共117页，2023年，2月20日，星期二（5）实例剖析eg1.选用合适原料制备eg2.选用合适的原料制备合成二：HCOOEt+C6H5CH2COOEtEtONa70%合成一：EtOOC-COOEt+C6H5CH2COOEtEtONa-CO175oC+C6H5CH2COOEtEtONa第81页，共117页，2023年，2月20日，星期二合成：eg3.选用合适的原料合成逆合成分析-CO2EtO-H+H+OH-第82页，共117页，2023年，2月20日，星期二4狄克曼酯缩合反应

二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。实例

1第83页，共117页，2023年，2月20日，星期二实例2实例3理论上应有两种产物，但两个反应是可逆的，因此最后产物是受热力学控制的，得到的总是最稳定的烯醇负离子。第84页，共117页，2023年，2月20日，星期二反应机理第85页，共117页，2023年，2月20日，星期二实例4实例5发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。第86页，共117页，2023年，2月20日，星期二七酯的酰基化反应反应在无质子溶剂中进行。

一元酸酯在强碱作用下，可与酰氯或酸酐进行反应，而在α-C上引入酰基，这称为酯的酰基化反应。第87页，共117页，2023年，2月20日，星期二

一元酸酯在强碱作用下，与卤代烷发生反应，在α-C上引入烷基，这称为烷基化反应。八酯的烷基化反应反应在无质子溶剂中进行。第88页，共117页，2023年，2月20日，星期二第五节β-二羰基化合物的特性及应用一β-二羰基化合物的酸性及判别二β-二羰基化合物的烷基化、酰基化三β-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解四β-二羰基化合物在合成中的应用实例第89页，共117页，2023年，2月20日，星期二一β-二羰基化合物的酸性及判别化合物 pKa 烯醇式含量 CH3COCH3 20 1.5×10-4(痕量) H2O 16 ROH 15 EtO2CCH2CO2Et 13.3 7.7×10-3

NCCH2CO2Et 92.5×10-1

CH3COCH2CO2Et 10.3 7.3(纯液态)，气态46.1%,水0.4%

CH3COCH2COCH3 9 76.5 C6H5COCH2COCH3 99

100*表中的烯醇式含量均在纯净液态（无溶剂）下测定。第90页，共117页，2023年，2月20日，星期二碳负离子可以写出三个共振式(1)>(2)>(3)酮式（92.5%）41oC/2.66barmp-39oC烯醇式（7.5%）32oC/2.66bar第91页，共117页，2023年，2月20日，星期二在极强碱的作用下，可以形成很不稳定的双负离子第92页，共117页，2023年，2月20日，星期二二β-二羰基化合物的烷基化、酰基化1乙酰乙酸乙酯的α-烷基化、α-酰基化

2乙酰乙酸乙酯的γ-烷基化、γ-酰基化

3β-二酮的γ-烷基化、γ-酰基化

第93页，共117页，2023年，2月20日，星期二1乙酰乙酸乙酯的α-烷基化、α-酰基化CH3COOC2H5C2H5ONa-C2H5OHNa+CH3INaH-HNa+CH3COCl第94页，共117页，2023年，2月20日，星期二β-二羰基化合物的Na盐在非质子溶剂中不溶，为了改善盐的溶解性能，用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐。方法一：方法二：用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐。C2H5OH+Mg+CH2(COOC2H5)2C2H5OMg+-CH(COOC2H5)2CCl4C2H5COCl第95页，共117页，2023年，2月20日，星期二一分子二羰基化合物在二分子强碱（如KNH2，NaNH2，RLi等）作用下，形成双负离子，再与一分子卤代烷或酯反应，可在γ位烷基化、酰基化，反应有区域选择性。2乙酰乙酸乙酯的γ-烷基化、γ-酰基化第96页，共117页，2023年，2月20日，星期二or用RLi，惰性溶剂NH3(液)NaNH2Na+NaNH2NH3(液)1molRX1molRX1molRCOX1mol1molRCOOEt1molRCOXNH4ClorH2Oα氢酸性大，形成的烯醇负离子稳定，因此试剂选择在γ位发生反应，使负电荷在α位，如果使用二分子试剂，则α位与γ位均可反应。第97页，共117页，2023年，2月20日，星期二3β-二酮的γ-烷基化、γ-酰基化烷基化用NaNH2-NH3(l)，酰基化用RLi-惰性溶剂其它的β-二羰基化合物也能发生同样的反应。例如:H3O+2NaNH2NH3(l)n-C4H9Br第98页，共117页，2023年，2月20日，星期二对于不对称的β-二酮，有两个γ位，反应总是在质子酸性较大的γ位发生。例如：2NaNH2NH3(l)NH4ClRX第99页，共117页，2023年，2月20日，星期二三β-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解1乙酰乙酸乙酯的酯缩合逆反应

2乙酰乙酸乙酯的酮式分解

3乙酰乙酸乙酯的酸式分解

第100页，共117页，2023年，2月20日，星期二1乙酰乙酸乙酯的酯缩合逆反应+C2H5O-第101页，共117页，2023年，2月20日，星期二2乙酰乙酸乙酯的酮式分解乙酰乙酸乙酯的H+-CO2NaOH(稀)第102页，共117页，2023年，2月20日，星期二3乙酰乙酸乙酯的酸式分解H2OH2OC2H5OH-OH（浓）第103页，共117页，2023年，2月20日，星