细菌性脑膜炎治疗指南

细菌性脑膜炎治疗指南第1页，共38页，2023年，2月20日，星期二目的OBJECTIVES：制订本指南的目的是为临床医师提供诊断和治疗细菌性脑膜炎的建议。Theobjectiveofthesepracticeguidelinesistoprovideclinicianswithrecommendationsforthediagnosisandtreatmentofbacterialmeningitis.第2页，共38页，2023年，2月20日，星期二第3页，共38页，2023年，2月20日，星期二第4页，共38页，2023年，2月20日，星期二细菌性脑膜炎的初始处理措施

INITIALMANAGEMENTAPPROACH

对疑为急性细菌性脑膜炎的患者，初始处理措施包括对脑膜炎症状的尽早识别、快速诊断以及及时的抗菌治疗和辅助治疗。Theinitialtreatmentapproachtothepatientwithsuspectedacutebacterialmeningitisdependsonearlyrecognitionofthemeningitissyndrome,rapiddiagnosticevaluation,andemergentantimicrobialandadjunctivetherapy第5页，共38页，2023年，2月20日，星期二出现如下症状和体征时要警惕脑膜炎病史：有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、颅脑外伤或神经外科手术等病史。症状：头痛、发热、恶心、呕吐、颈项强直、逐渐出现意识障碍，新生儿及婴幼儿癫痫。体征：神经系统体检表现为颈项强直、视盘水肿。但局灶性神经症状较少见。第6页，共38页，2023年，2月20日，星期二怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤怀疑细菌性脑膜炎是是否存在免疫功能受损、视盘水肿、局部神经功能缺陷、CSF分流、脑积水、创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变和其它不能立即做腰穿的情况否是血培养和立即腰穿立即血培养地塞米松+经验抗菌治疗地塞米松+经验抗菌治疗头部CT检查结果阴性CSF结果支持细菌性脑膜炎做腰穿是根据培养及药敏结果继续治疗第7页，共38页，2023年，2月20日，星期二怀疑细菌性脑膜炎成人患者处理步骤怀疑细菌性脑膜炎是是否存在免疫功能受损、视盘水肿、局部神经功能缺陷、CSF分流、脑积水、创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变和其它不能立即做腰穿的情况否是血培养和立即腰穿立即血培养地塞米松+经验抗菌治疗地塞米松+经验抗菌治疗头部CT检查结果阴性CSF结果支持细菌性脑膜炎做腰穿是CSF革兰染色阳性地塞米松+经验抗菌治疗地塞米松+针对性抗菌治疗否是第8页，共38页，2023年，2月20日，星期二一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看CSF检查结果是否支持临床诊断。部分病人，怀疑细菌性脑膜炎，但无法立即执行腰穿以帮助诊断（不能取得CSF），医生考虑其临床症状与中枢神经系统器质性损伤或者引起颅内压升高的其他原因相关，因此腰穿前先做头部CT检查。那些先做CT检查或因其它原因而推迟腰穿的病人，可能会经过较长时间才能确诊细菌性脑膜炎并开始适当的治疗。这些病人，在做腰穿前或送去做CT检查前，应先取血做细菌培养并立即给予抗菌药物和其它辅助治疗。如果病人确实是急性细菌性脑膜炎，延误治疗会使发生后遗症和死亡的可能性增加。经验抗菌治疗可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择。腰穿前给予抗菌治疗使CSF细菌培养和革兰氏染色结果阳性率降低，但是治疗前的血培养和CSF结果（如升高的白细胞数，降低的糖浓度，升高的蛋白浓度）将为诊断细菌性脑膜炎提供依据。当CSF检查进行后，如果CSF革兰染色为阳性，那么成年患者即可开始针对性抗感染治疗。1月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，在等待检验结果期间，可经验给予万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟；因为CSF革兰染色的结果有赖于看涂片的实验员的专业经验，有些专家也将这一方案用于成年细菌性脑膜炎患者的经验治疗。CSF革兰染色结果阳性时可能需修改方案，在这2种药物基础上联合其它药物，例如，CSF涂片发现革兰阴性杆菌时可联合氨苄西林。如果革兰染色结果是阴性的，则根据患者的年龄和易感因素选择给予经验抗菌治疗。第9页，共38页，2023年，2月20日，星期二WhichPatientswithSuspectedBacterialMeningitisShouldUndergoCToftheHeadpriortoLumbarPuncture?

颅内压升高的病人，腰穿的并发症从轻度不适到发生有生命危险的脑疝有很多种。腰穿术后，因为移走了部分CSF，腰部CSF压力一般都会有轻微、短暂的下降。有颅内占位性病变的患者，颅内压由上而下呈梯度降低，腰穿可使压力差加剧并可突然引发脑疝。这种并发症的发生率还不清楚。过去的一项研究调查了129例颅内压升高患者腰穿后的结果，在腰穿后48h，1.2%视盘水肿患者发生不良反应，12%无视盘水肿患者发生不良反应。把这些数据与一项418例视盘水肿患者的回顾分析研究结合起来，作者认为，腰穿后实际严重并发症的发生率远低于1.2%。另2个研究指出脑疝的发生率>1%。另外，一项302例婴幼儿细菌性脑膜炎的研究发现，腰穿后8h内脑疝的发生率为6%。阵挛性癫痫发作的病人，应在发作结束30分钟后再做腰穿，癫痫持续时间较长的患者则不能做腰穿，因为癫痫可能与短暂的颅内压升高有关。细菌性脑膜炎患儿在入院前发生癫痫者将近30%。第10页，共38页，2023年，2月20日，星期二第11页，共38页，2023年，2月20日，星期二CSF送检的建议和好的做法

Recommendationsandgoodpracticepoints脑脊液应当在采集后立即分析（即<1h）。如果需要存放用于以后检测，要保存于4–8℃

（短期）或－20℃

（长期）。只有蛋白成分和RNA（经过适当的制备）可以在储存的脑脊液中检测。脑脊液分装和储存的建议是：12ml脑脊液应当分装到3－4个无菌管中。分装前脑脊液不能沉淀，这很重要。某些病原体，如结核分枝杆菌、真菌或寄生虫的检测需要更多脑脊液（10–15ml）。第12页，共38页，2023年，2月20日，星期二常用脑脊液的检查项目：进行白细胞计数、生化检查、蛋白浓度、CSF抗菌药物浓度测定。FrequentsamplingofCSFpermitsmeasurementofleukocytesandchemicalparametersandprotectionandquantitationoftherelativepenetrationofantimicrobialagentsintoCSF第13页，共38页，2023年，2月20日，星期二第14页，共38页，2023年，2月20日，星期二哪些特定的CSF诊断试验可用于确定细菌性脑膜炎致病菌

WhatSpecificCSFDiagnosticTestsShouldBeUsed

toDeterminetheBacterialEtiologyofMeningitis?细菌性脑膜炎的诊断依赖于腰穿后CSF的各项检查。开放的颅内压一般在200~500mm水柱之间，患急性细菌性脑膜炎的新生儿、婴幼儿和儿童则略低一些。CSF浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相关。未经治疗的细菌性脑膜炎患者，WBC计数升高，一般在1000~5000个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/mm3）。细菌性脑膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒细胞为主，占80%~95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴细胞为主（淋巴细胞或单核细胞>50%）。大约50%~60%的病人CSF中糖浓度<40mg/dl；年龄>2个月患儿，其CSF糖浓度与血糖浓度之比≤0.4，诊断细菌性脑膜炎的敏感性为80%，诊断特异性为98%。因为新生儿期CSF糖浓度与血糖浓度比值较高，因此在这组人群中比率≤0.6时定为异常。几乎所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的。未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%~85%，培养鉴定致病菌常需48小时。因此，可以考虑其它快速诊断致病菌的检测方法。第15页，共38页，2023年，2月20日，星期二GramstainCSF革兰氏染色是一种快速、准确鉴别致病菌的方法。社区获得性脑膜炎患者检出致病菌阳性率为60%~90%，特异性为≥97%。细菌革兰氏染色的检出与CSF中细菌浓度有关，当浓度≤103菌落形成单元（CFU）/ml时革兰氏染色阳性率为25%，当浓度为103~105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为60%，当浓度≥105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为97%。通过细菌离心技术，革兰氏染色细菌发现率可增高近百倍。革兰氏染色细菌的检出率还与致病菌种属有关：肺炎链球菌阳性率90%，流感嗜血杆菌阳性率86%，脑膜炎奈瑟菌阳性率75%，革兰阴性杆菌阳性率50%，单核细菌增多性李斯德菌阳性率约为1/3。有时CSF革兰氏染色出现假阳性结果，原因可能是检验技师判断错误、试剂污染或腰穿时使用了咬合针（里面有被细菌污染的皮肤碎屑）。但总体来讲，这种方法用于诊断细菌性脑膜炎时快速、价格不贵且有很高的特异性。然而，对已经使用了抗菌药的患者，革兰氏染色的阳性率不到20%。我们推荐，怀疑患者是细菌性脑膜炎时均做CSF革兰氏染色（A-Ⅲ）。第16页，共38页，2023年，2月20日，星期二WhatLaboratoryTestingMayBeHelpfulinDistinguishing

BacterialfromViralMeningitis?在一项422例急性细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎分析研究中，当CSF糖浓度<34mg/dl，与血糖之比＜0.23，CSF蛋白浓度>220mg/dl，白细胞计数＞2000个/mm3或中性粒细胞＞1180个/mm3时，细菌性脑膜炎比病毒性脑膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。第17页，共38页，2023年，2月20日，星期二HowQuicklyShouldAntimicrobialTherapyBeAdministered

toPatientswithSuspectedBacterialMeningitis?关于细菌性脑膜炎患者抗菌药物的应用时间与临床预后的关系，没有前瞻性临床研究。伦理不允许在临床研究中设计这样的试验——故意延误患者的抗菌治疗而评估其预后。一些研究结果表明，不良预后与开始抗菌治疗前CSF中存在大量抗原或大量微生物有关，给予抗菌治疗24小时后CSF中细菌仍未清除是产生神经系统后遗症的一个高危因素。延误抗菌治疗可能与临床转归差有直接关系，在此基础上，如果医生对细菌性脑膜炎患者未能及时诊治，可认为医生治疗失当。第18页，共38页，2023年，2月20日，星期二多项资料表明，给予抗菌治疗阻止病情进一步恶化可改善预后。对于怀疑或已证实的细菌性脑膜炎患者，什么时机给予抗菌治疗呢？关键在于在患者临床症状恶化到非常严重的程度之前给予抗菌治疗，否则，即使患者得到了适当的抗菌治疗也很难完全康复。总体来讲，细菌性脑膜炎是神经病学急症，一旦诊断考虑是这种疾病，应尽早给予适当的治疗。第19页，共38页，2023年，2月20日，星期二WhatSpecificAntimicrobialAgentsShouldBeUsed

inPatientswithSuspectedorProvenBacterialMeningitis?一旦CSF检查结果支持细菌性脑膜炎，就应开始抗菌治疗。CSF革兰染色确定出致病菌后，给予针对性抗菌治疗（见表3）。如前所述，万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟的经验治疗，常用于疑为细菌性脑膜炎的婴幼儿患者，也有些专家推荐用于成人。当腰穿延迟时（如送去做头部CT的患者），或当革兰氏染色阴性时，给予经验抗菌治疗（见表4）

。不论是针对性治疗还是经验治疗，当前病原菌对抗菌药物的敏感性为选择用药的重要依据。开始治疗前，必须考虑细菌的耐药的问题。针对性抗菌药物和剂量分别见表5和表6。第20页，共38页，2023年，2月20日，星期二第21页，共38页，2023年，2月20日，星期二第22页，共38页，2023年，2月20日，星期二第23页，共38页，2023年，2月20日，星期二第24页，共38页，2023年，2月20日，星期二第25页，共38页，2023年，2月20日，星期二头孢菌素类Cephalosporins：三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）可有效治疗细菌性脑膜。B型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，产β内酰胺酶菌株的出现和对氯霉素耐药的加重，在等待体外药敏试验结果时，推荐使用三代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物。临床试验中发现，三代头孢比氯霉素和头孢呋辛疗效更好，并推荐用于治疗儿童细菌性脑膜炎（A-1）。对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（MIC≥0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗。三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）引起的脑膜炎也很有效，有报道治愈率为78%～94%，与此对比的是以前的治疗方法死亡率为40%～90%，其常用药物包括氨基糖苷类，联合或不联合氯霉素。因为革兰阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药趋势上升，尤其是住院患者，因此体外药敏实验结果是指导抗菌治疗的关键依据。头孢他啶在几项铜绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效（A-Ⅱ）。四代头孢菌素——头孢吡肟治疗婴幼儿和小儿脑膜炎，与头孢噻肟相比具有相同的疗效和安全性。对于肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡肟比三代头孢体外活性更强，临床用于治疗这些细菌引起的脑膜炎已取得成功，是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。第26页，共38页，2023年，2月20日，星期二万古霉素Vancomycin：有人评估过万古霉素用于治疗耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。一项致病菌均为对青霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，用万古霉素治疗后有4例失败。然而在这项研究中万古霉素的用量（15mg/kg/d）低于标准推荐用量。在此项研究中，其它14例用头孢曲松治疗者无一失败。同时应用地塞米松使炎症反应减轻，从而使万古霉素进入CSF的量减少，可能与治疗效果差有关。在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，应用万古霉素时要联合一个三代头孢，不能单独应用万古霉素。用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应维持在15～20ng/ml。如果静脉给药效果不好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。第27页，共38页，2023年，2月20日，星期二利福平Rifampin：利福平有很好的CSF穿透性，体外对多种脑膜炎致病菌有活性，使其成为治疗细菌性脑膜炎的一个重要选择。但是，利福平单独应用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌药联合应用。目前，应用利福平治疗细菌性脑膜炎的临床资料很少，但一些权威会应用利福平联合三代头孢，±万古霉素，来治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。只有当应用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，而且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。第28页，共38页，2023年，2月20日，星期二碳青霉烯类Carbapenems：亚胺培南成功治愈2例由对青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎患者和1例不动杆菌属细菌引起的脑膜炎，但它可诱发癫痫（在一项小儿细菌性脑膜炎研究中癫痫发生率为33%），因此有人反对用他治疗细菌性脑膜炎。美洛培南体外抗菌谱广，并且较少引起癫痫，美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，推荐可作为后者的替代药物治疗细菌性脑膜炎。美洛培南可用于治疗对标准治疗药物耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，对于产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性杆菌和高产β内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）引起的脑膜炎，最好使用包括美洛培南的联合方案。（A-Ⅲ）第29页，共38页，2023年，2月20日，星期二氟喹诺酮类Fluoroquinolones：这些药物（如加替沙星或莫西沙星）只能做为细菌性脑膜炎的替代治疗药物。仅当患儿对标准治疗无效时可考虑应用。第30页，共38页，2023年，2月20日，星期二WhatIstheRoleofAdjunctiveDexamethasoneTherapyin

PatientswithBacterialMeningitis?某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者，应考虑辅以地塞米松治疗。其早期依据来源于动物感染模型，试验表明细菌性脑膜炎发病过程中，蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改善细菌性脑膜炎患者病理生理学改变，例如通过炎症细胞因子介导的脑水肿、颅内压升高、脑血流减少、脑血管炎以及神经损害等。在这些试验基础上，开展了许多临床试验来评估细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗的有效性。试验在以下几方面存在差异：1.不是所有试验都有安慰剂对照；2.应用了不同的抗菌药（有些不适用于治疗细菌性脑膜炎）；3.地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；4.患者病情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。第31页，共38页，2023年，2月20日，星期二新生儿Neonates仅1篇已发表的试验评估了地塞米松对新生儿细菌性脑膜炎的作用。这个随机的（但不是安慰剂对照的）试验对象是52例足月新生儿，在应用第一剂抗菌药物前10～15分钟给予地塞米松。治疗组死亡率为22%，对照组为28%（P=0.87）。在以后的2年随访检查中，地塞米松治疗组出现中枢后遗症为30%，对照组为39%。这项研究规模小且说服力不足。目前，新生儿细菌性脑膜炎是否应用地塞米松的资料尚不充分。（C-Ⅰ）第32页，共38页，2023年，2月20日，星期二婴幼儿Infantsandchildren强烈建议B型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿应用地塞米松（A-Ⅰ）。地塞米松应在给抗菌药前10～20分钟应用，或者至少同时应用，用量为0.15mg/kg，q6h，2～4d。对已应用抗菌药的患儿则不必给予地塞米松，因为此时用药未必能改善预后（A-1）。肺炎球菌脑膜炎患儿，是否使用地塞米松尚有争议。第33页，共38页，2023年，2月20日，星期二成人adults推荐怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，2～4d，在抗菌药第1次给药前10～20分钟用药，或者至少同时应用）（A-1）。我们推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞米松。但已接受抗菌治疗的成年患者则不必再用地塞米松，因为此时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分。第34页，共38页，2023年，2月20日，星期二CSF分流术后继发细菌性脑膜炎，是否需要脑室内注射给药？CSF分流术后感染的治疗方法报道了很多种，但还没有一项随机、回顾性研究。CSF分流术后感染的抗菌治疗原则一般与治疗急性细菌性脑膜炎是一样的。然而，对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。美国食品药品监管局未批准任何抗菌药物