第十一章抗感染药

第十一章抗感染药第1页，共107页，2023年，2月20日，星期二概述:抗感染药是一类能抑制或杀灭（引起感染性疾病）病原微生物的药物。自发现磺胺类药物和青霉素以来，抗感染药物发展很快，在临床各科得到了广泛应用。本章将讨论磺胺类药物、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药和其他抗菌药。第2页，共107页，2023年，2月20日，星期二第一节、磺胺类药物:你听过百炎净吗?吃过吗?第3页，共107页，2023年，2月20日，星期二第4页，共107页，2023年，2月20日，星期二一、磺胺类药物的发展、结构、命名和分类（一）发展:最早应用于临床的合成抗感染药磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，SN)，最早是合成偶氮染料的中间体，1908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到1932年，多马克发现含有磺胺结构片段:百浪多息），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用百浪多息治疗链球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。第5页，共107页，2023年，2月20日，星期二百浪多息：体外无效，在机体内经代谢产生对氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用对氨基苯磺酰胺，这类药物的药效基团第6页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺类药物发展极为迅速，短时间内合成了大量苯磺酰胺衍生物，并进行了抗菌活性的筛选工作。据1950年统计，合成的磺胺类药物已达6000多种，在临床上使用的约有20多种，如磺胺嘧啶、磺胺醋酰钠、磺胺噻唑等。1951~1958年又合成了磺胺甲恶唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性较低的药物。第7页，共107页，2023年，2月20日，星期二（二）结构、命名和分类（熟）磺胺类药物的结构通式如下:R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑环等，环上取代甲基或甲氧基第8页，共107页，2023年，2月20日，星期二命名：以对氨基苯磺酰胺为母体进行命名，通常冠以“磺胺”，其后接N1取代基的名称。磺胺嘧啶SD（11-4）磺胺甲噁唑SMZ（11-5）第9页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶第10页，共107页，2023年，2月20日，星期二分类：◆根据临床感染部位不同，磺胺药通常分为三大类：局部感染用磺胺肠道感染用磺胺药全身性感染用磺胺药◆根据药物在体内作用时间长短又可分为三类：短效磺胺药如磺胺异恶唑中效磺胺药如磺胺嘧啶SD

长效磺胺药如磺胺甲氧嘧啶

第11页，共107页，2023年，2月20日，星期二二、磺胺类药物的理化性质物理性质：一般为白色或微黄色结晶性粉末，无臭、无味。难难溶于水，可溶于丙酮或乙醇；具有一定熔点。第12页，共107页，2023年，2月20日，星期二（一）磺酰胺基的性质：1、酸性：磺酰胺基上的氢呈酸性，其酸性大小受取代基的影响，如为吸电子的杂环或酰基，酸性增强。临床上常制成钠盐的水溶液供药用第13页，共107页，2023年，2月20日，星期二由于磺胺类药物的酸性较碳酸H2CO3弱，其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此配制其钠盐注射液的注射用水须煮沸放冷后再用，另外临床使用时避免与酸性药物配伍。（因为钠盐为碱性）第14页，共107页，2023年，2月20日，星期二2、重金属离子取代反应

N1上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。其铜盐沉淀随取代基R的不同颜色不同，并伴有颜色变化过程。第15页，共107页，2023年，2月20日，星期二请问SD的铜盐沉淀是什么颜色呢？SMZ呢？你能区别这二个药出来吗？（重点）SD：黄绿色；SMZ：草绿色第16页，共107页，2023年，2月20日，星期二（二）芳香第一胺的性质1、弱碱性：碱性比苯胺弱，与盐酸形成的盐不稳定。2、自动氧化反应：游离磺胺一般不易发生自动氧化，而其钠盐易发生氧化，氧化产物多为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂，安瓿内充惰性气体N2，应盛于遮光容器内密封保存。第17页，共107页，2023年，2月20日，星期二3、芳香第一胺反应：重氮化偶合反应，在盐酸酸性中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，可作鉴别。4、与芳醛缩合反应：芳香第一胺能与多种芳醛（如香草醛CHO）综合成具有颜色的希夫碱。席夫碱主要是指含有亚胺（－RC=N－）的一类有机化合物，通常希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成第18页，共107页，2023年，2月20日，星期二三、作用机制和构效关系（一）作用机制（重点）磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的二氢叶酸原料对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。因为对氨基苯甲酸离子与磺胺类药物分子中的对氨基苯磺酰胺形状、大小、电荷分布十分近似的缘故。第19页，共107页，2023年，2月20日，星期二抗菌增效剂（记）是与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药抗菌活性的药物。甲氧苄啶（TMP）是在研究抗疟药的过程中发现的药物，为广谱抗菌药。其作用机制为可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。第20页，共107页，2023年，2月20日，星期二（二）构效关系（熟）1、对氨基苯磺酰胺是药效的基本结构，而且苯环的两个取代基必须互为对位。2、在苯环上的其他位置引入任何基团，或苯环被其他杂环代替时，均可降低或丧失抗菌作用，说明苯环对于这类药物作用的专属性比较高。第21页，共107页，2023年，2月20日，星期二3、芳香第一胺是抗菌活性的必须基团，如N4胺基上的氢被取代，则必须在体内代谢成芳香第一胺才有效。4、N1上的氢单取代活性增加，抑菌作用多较磺胺强。以噻唑、恶唑、嘧啶、吡嗪等五元或六元杂环取代的衍生物具有较好的疗效和较小的毒性。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。另外，N1上的氢也可被酰基取代，并可形成中性的钠盐，但其中只有被乙酰基取代的磺胺醋酰钠的活性比磺胺高。N1上的氢双取代无抑菌作用。第22页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺醋酰SA磺胺噻唑ST磺胺甲氧嘧啶第23页，共107页，2023年，2月20日，星期二四、典型药物和抗菌增效剂（一）典型药物第24页，共107页，2023年，2月20日，星期二第25页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺甲噁唑（SMZ）芳伯氨基磺酰胺基异噁唑环含氮杂环共轭第26页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：1、本品钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。2、本品具有芳香第一胺基易被氧化，重氮化后在碱性条件下与β-萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。第27页，共107页，2023年，2月20日，星期二稳定性：本品的芳香第一胺基易被氧化，在光线及重金属催化下更易被氧化，颜色变黄并逐渐加深。因此本品贮存时应遮光、密封保存。第28页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：本品为磺胺类药物，主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤及软组织感染等服用须知:SMZ服用后,在体内的乙酰化率高达50%,乙酰化物溶解底小,在肾小管中易析出结晶,引起肾功能损害,故长期服用,应与NaHco3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物溶解度第29页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺醋酰钠（SA-Na）芳伯氨基磺酰胺基乙酰基（醋酰）第30页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：1、本品与硫酸铜试液作用，产生蓝绿色沉淀。★2、本品水溶液加醋酸酸化可得到白色磺胺醋酰沉淀，沉淀经滤过、洗涤、干燥后，可测得熔点为180~184℃3、重氮化偶合反应。第31页，共107页，2023年，2月20日，星期二稳定性：芳香第一胺类化合物，其钠盐水溶液更易被氧化变色，因此配制时需采取防氧化的措旋，贮存时应遮光、密封、在阴凉处保存。第32页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：常用滴眼液，主要用于治疗结膜炎、沙眼及其他眼部感染。★第33页，共107页，2023年，2月20日，星期二磺胺嘧啶嘧啶环第34页，共107页，2023年，2月20日，星期二性质：1、磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。第35页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。是流脑的首选药（记）第36页，共107页，2023年，2月20日，星期二（二）抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）第37页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：本品加稀硫酸溶解后，加碘试液，即生成棕褐色沉淀（你知道是为什么吗）提示：碘是生物碱的沉淀剂，遇到叔胺类会发生沉淀反应！第38页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：为抗菌增效剂，临床上常与磺胺甲恶唑合用制成复方新诺明★，治疗尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。填空：复方新诺明由（）和（）组成第39页，共107页，2023年，2月20日，星期二第二节、喹诺酮类抗菌药

第40页，共107页，2023年，2月20日，星期二一男性，19岁，诉说：尿频，尿急，尿不尽，尿血，你觉得大概是受到什么感染了呢？有哪些药可以治疗呢第41页，共107页，2023年，2月20日，星期二喹诺酮类药物的发展

1962年美国人发现了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。在短短四十余年间，合成了十多万个喹诺酮类化合物，临床常用的有二十多种。特点：抗菌谱广，抗菌活性强，人工合成简单，经济，是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。第42页，共107页，2023年，2月20日，星期二第一代以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第43页，共107页，2023年，2月20日，星期二第二代以吡哌酸和西诺沙星为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。第44页，共107页，2023年，2月20日，星期二第三代代表性的药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，易吸收、代谢稳定、组织分布好，适应证扩展到包括泌尿生殖系统、呼吸系统在内的各领域感染，是当前最常用的合成抗菌药。第45页，共107页，2023年，2月20日，星期二第46页，共107页，2023年，2月20日，星期二第47页，共107页，2023年，2月20日，星期二第48页，共107页，2023年，2月20日，星期二第49页，共107页，2023年，2月20日，星期二第50页，共107页，2023年，2月20日，星期二第四代以莫西沙星和加替沙星为代表，是一类将环丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对革兰阴性菌强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体和立克次体的活性，为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。第51页，共107页，2023年，2月20日，星期二吡哌酸：尿路与肠道感染吡啶环羧基酸性酮基哌嗪环碱性第52页，共107页，2023年，2月20日，星期二诺氟沙星

第53页，共107页，2023年，2月20日，星期二

性质：诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。避光保存五年没有变化，日光照射30天可检出三种分解产物，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。第54页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病，也可用于耳鼻喉、皮肤和软组织的感染。请同学们想想哪个药也会有光化毒反应的氯丙嗪（冬眠灵）请想想服用这类药有什么注意事项呢？可和牛奶，果泣橙一起服用吗？★第55页，共107页，2023年，2月20日，星期二多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。这类药禁用于18岁以下的人！！为什么呢？影响新生儿关节软骨发育第56页，共107页，2023年，2月20日，星期二盐酸环丙沙星环丙基第57页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：本品组织中药物浓度分布良好，临床应用较诺氟沙星广，除用于泌尿生殖系统、胃肠道感染外，还可用于治疗流感杆菌、大肠杆菌等引起的呼吸系统感染、骨关节感染和败血症等。第58页，共107页，2023年，2月20日，星期二氧氟沙星第59页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，1993年上市，其活性为消旋体的2倍，水溶性是其8倍，更适合制成注射剂。诺氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星的结构有哪些特征？第60页，共107页，2023年，2月20日，星期二第三节、抗结核药物第61页，共107页，2023年，2月20日，星期二结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病。机体的各个组织、器官如肺、脑、骨和皮肤等都可被感染，其中以肺结核最为常见。抗结核病药是指能够抑制结核分枝菌、治疗结核病并防止其传播的药物。第一个成功用于临床的是：链霉素抗结核病药分类：

抗生素类抗结核病药合成类抗结核病药第62页，共107页，2023年，2月20日，星期二一、抗生素类抗结核病药抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素、卡那霉素；利福霉素类利福平第63页，共107页，2023年，2月20日，星期二利福霉素是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，稳定性差，口服吸收差，其萘环上的乙酰氧基经水解、氧化、还原即得到酚羟基取代的利福霉素，进一步改造其结构，将利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙得到口服吸收好、抗菌谱广、高效、长效的半合成抗结核病药利福平。以利福平为基础，开发了抑菌作用更强的利福定和利福喷丁。第64页，共107页，2023年，2月20日，星期二第65页，共107页，2023年，2月20日，星期二利福平

为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭，无味；在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。第66页，共107页，2023年，2月20日，星期二酚羟基烯希夫碱酰胺键酯键第67页，共107页，2023年，2月20日，星期二稳定性：不稳定希夫碱：易水解

1，4-二萘酚：易被氧化酯键：易水解酰胺键：易水解第68页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：具还原性，可被氧化剂氧化显色如：被亚硝酸氧化，由橙红色变成暗红色用途：临床上主要用于各种结核病，也可用于治疗麻风病。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，同时降低耐药性。第69页，共107页，2023年，2月20日，星期二二、合成抗结核药

合成抗结核药主要包括异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇等。第70页，共107页，2023年，2月20日，星期二对氨基水扬酸钠芳伯氨基酚羟基第71页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：本品分子中含有酚羟基，其稀盐酸溶液加三氯化铁试液生成紫红色配位化合物，放置3小时，不得产生沉淀。第72页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途

本品可治疗各种结核病，临床上常与链霉素或异烟肼等合用，以增强疗效和减低耐药性。第73页，共107页，2023年，2月20日，星期二异烟肼吡啶环含氮杂环共轭酰肼基，易水解肼基：具还原性第74页，共107页，2023年，2月20日，星期二稳定性：1、酰肼结构在酸碱性条件下均能水解生成异烟酸和游离肼，后者使毒性增加，所以变质后的异烟肼不可再供药用。水分、重金属离子、温度、pH均可影响水解速度，因此注射用异烟肼应制成粉针剂，使用前现配。2、结构中有肼基易被氧化，遇光渐变质，应遮光、严封保存。第75页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：（1）异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。（2）异烟肼可与香草醛缩合生成黄色的异烟腙结晶，熔点为228~231℃第76页，共107页，2023年，2月20日，星期二用途：本品用于治疗各种类型的活动性结核病，因其较易透过血脑屏障，故对结核性脑膜炎疗效较好。第77页，共107页，2023年，2月20日，星期二盐酸乙胺丁醇乙二胺第78页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：本品水溶液加硫酸铜和氢氧化钠试液成深蓝色。用途：本品主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的各型肺结核及肺外结核。第79页，共107页，2023年，2月20日，星期二第四节抗真菌药第80页，共107页，2023年，2月20日，星期二分类：按真菌感染机体的部位可为：抗浅表真菌感染药抗深部真菌感染药按药物的源分：抗生素类抗真菌药合成类抗真菌药第81页，共107页，2023年，2月20日，星期二一、抗生素类抗真菌药可分为：多烯类：主要对深部真菌感染有效如两性霉素B、制霉菌素等非多烯类：主要对浅表性真菌感染有效如灰黄霉素第82页，共107页，2023年，2月20日，星期二两性霉素B共轭多烯酯键第83页，共107页，2023年，2月20日，星期二二、合成抗真菌药合成抗真菌药的结构类型有烯酸类、酚类、烯丙胺类和氮唑类。其中氮唑类抗真菌药自1970年发现克霉唑以来，发展迅速，相继开发了益康唑、咪康唑、酮康唑及氟康唑等系列氮唑类抗真菌药，用于浅表及深部真菌感染。第84页，共107页，2023年，2月20日，星期二克霉唑

第85页，共107页，2023年，2月20日，星期二咪康唑第86页，共107页，2023年，2月20日，星期二酮康唑第87页，共107页，2023年，2月20日，星期二氟康唑第88页，共107页，2023年，2月20日，星期二硝酸益康唑第89页，共107页，2023年，2月20日，星期二鉴别：本品加硫酸与二苯胺试液，显深蓝色。用途：合成抗真菌药，临床上主要用于治疗念珠菌引起的阴道炎和皮肤癣。第90页，共107页，2023年，2月20日，星期二第五节抗病毒药第91页，共107页，2023年，2月20日，星期二抗病毒药是指用于预防和治疗病毒性感染疾病的药物。按化学结构分，抗病毒药分为核苷类、三环胺类和多肽类等第92页，共107页，2023年，2月20日，星期二阿昔洛韦第93页，共107页，2023年，2月20日，星期二本品钠盐易溶于水，可制成注射剂与滴眼剂。用途：本品为开环核苷类抗病毒药，是抗疱疹病毒的首选药物。临床主要用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、带状疱疹和疱疹性脑炎，也可作为病毒性乙肝的协同治疗。第94页，共107页，2023年，2月20