第十一章近代有机合成方法

第十一章近代有机合成方法第1页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆近代有机合成方法是指在较广泛范围内应用的合成方法,如相转移催化反应、微波辐射有机合成、固相有机合成、无溶剂有机合成、声有机合成以及以离子液体为介质的其它有机合成等。◆相应某一产物经典的合成方法，这些方法具有显著的优点：即提高反应效率，节约能源，提高反应的选择性，减少副反应，改善环境，更具有实用性，是相应的经典方法的补充和发展。第2页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.1相转移催化反应

相转移催化是上世纪70年代发展起来的一种有机反应新方法，近年来得到迅猛发展。它广泛地应用于有机合成、高分子聚合反应，并渗透到分析、造纸、印染、制革等领域，为制药、精细化工等行业带来了可观的经济效益。11.1.1相转移催化剂

◆相转移催化剂（phasetransfercatalyst简称PTC）是能够使一些负离子（或正离子或中性分子）从一相转移到另一相的催化剂。

◆相转移催化剂分三大类，即鎓盐、聚醚和高分子载体。鎓盐包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐，而聚醚类包括冠醚、穴醚和开键聚醚。季铵盐催化剂具有价格便宜，毒性小等优点，应用广泛。第3页，共60页，2023年，2月20日，星期一■常用的季铵盐相转移催化剂：Me4N+X-、Et4N+X-

、Bu4N+X-

、PhCH2N+Me3X-

、(n-C8H17)N+MeCl-(Aliquat336)等；■季鏻盐有Ph4P+Br-、Ph3P+MeBr-

、Ph3P+EtBr-、

Bu4P+Cl-

、(n-C16H33)P+Et3Br-

等。■聚醚类中冠醚开发最早，但价格高、毒性大。如15-冠-5、18-冠-6等；开链聚醚近年得到迅速发展，包括：■高分子载体催化剂也是最新发展的一种固体催化剂，由于协同作用比单体活性加强。其高分子部分是有机硅的聚合体或交联聚苯乙烯【分子中部分苯环被（鎓盐型、冠醚型和共溶剂型）活性基】取代。第4页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.1.2相转移催化反应原理Starks提出的PTC催化反应原理互不相溶的两相难于反应：

◆PTC（Q+X-）同时具有亲水性和亲脂性：不断将无机阴离子从水相转移到有机相，并与有机物反应。水相中的离子交换相转移平衡相转移平衡第5页，共60页，2023年，2月20日，星期一高分子PTC的催化反应原理

◆

PTC催化反应原理：

水相是无机试剂阴离子的贮存库，有机相是有机反应物的贮存库。PTC的作用是不断将无机阴离子从水相转移到有机相，并与有机物反应。离子交换式通过相转移催化剂在有机相和无机相界面进行的，而反应是在有机相中完成的。

◆高分子负载的催化剂的相转移过程与一般PTC催化反应原理不同：离子交换在有机相与水相界面进行的，反应是在固体催化剂与有机相界面进程的：第6页，共60页，2023年，2月20日，星期一11．1．3相转移催化在有机合成中的应用

相转移催化广泛应用于取代、消去、氧化、还原、加成及催化聚合等合成过程。（1）烃基化反应

◆碳的烃基化取代双活化亚甲基化合物的烃基化，易于进行：活性差的卤代烃也可反应：第7页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆氧的烃基化—醚或酯的形成：单糖分子所有羟基完全甲基化很困难：羧酸盐不易于卤代烃反应生成酯：第8页，共60页，2023年，2月20日，星期一高位阻也可完成酯化：◆氮的烃基化：◆硫的烃基化：第9页，共60页，2023年，2月20日，星期一（2）消去反应

◆氯仿经α-消去得到二氯卡宾，通常由氯仿与叔丁醇钾作用而来；相转移条件下，氯仿在NaOH水溶液中可顺利得到二氯卡宾，进而发生系列化学反应。合成扁桃酸的新工艺，摈弃氰化法第10页，共60页，2023年，2月20日，星期一二溴卡宾：◆相转移催化条件下可加速β-消去反应：扩环吲哚溴代喹啉◆γ-消去反应在相转移催化条件下亦可进行：第11页，共60页，2023年，2月20日，星期一（3）氧化还原反应

相转移催化用于氧化还原反应，能够加速反应进行，增加反应的选择性，显示了一些独特的作用。常用的氧化剂和还原剂多为无机物，如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它们都是水溶性的，在有机溶剂中的溶解度很小，因此将无机氧化剂的水溶液加入有机物中进行氧化，结果一般不理想，有的甚至几乎没有反应发生。在相转移催化下，这些氧化剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化还原反应在温和条件下进行，得到高产率的产物。

第12页，共60页，2023年，2月20日，星期一例如：NaBH4在季铵盐存在下能以R4N+BH4-离子对形式溶于有机溶剂，广泛用于相转移催化还原。第13页，共60页，2023年，2月20日，星期一（4）加成和缩合式中R1=烷基，芳基；R2=R3=H，烷基，芳基；X=Cl,Br,I。◆相转移催化剂的存在有利于马氏加成的完成：◆α,β-不饱和醛（酮、酯）与活泼亚甲基化合物的Michael加成，一般方法易发生树脂化，采用液-液相转移催化法可以避免。第14页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆相转移催化剂能够使醇醛缩合反应条件改善，提高反应收率。

例如，苯甲醛的安息香缩合，使用PTC可使反应时间从20h缩短至1h。

又例如，

Wittig试剂本身是季鏻盐，在Wittig反应中可以用浓碱液替代RLi或NaH，反应不需要完全无水。因此Wittig试剂在NaOH溶液中与醛酮缩合得到相应的烯烃。第15页，共60页，2023年，2月20日，星期一（5）羰基化反应

相转移试剂与金属配位催化剂的结合用于羰基化反应，使得羰基化条件更温和。◆苯乙酸是用途广泛的药物中间体，羰化法克服了氰化法的不足：◆不活泼的芳基卤化物在PTC作用下也可完成羰基化：第16页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆用Pd(Ph3P)2Cl2

代替Co2(CO)8可以实现常压下苄基卤等的羰基化反应：◆二溴乙烯基衍生物羰基化可得到不饱和二酸：用PEG-400同时作溶剂，得到一元羧酸：第17页，共60页，2023年，2月20日，星期一（6）聚合反应相转移催化技术已应用于许多聚合反应。◆

例如，苯酚与甲基丙烯酸缩水甘油酯（或缩水甘油苯醚与甲基丙烯酸）在TEBA催化作用下可以得到（3-苯氧基-2-羟基）丙基甲基丙烯酸酯单体，引发瞬间聚合为补牙材料：◆

例如，双酚A与对苯二甲酰氯在TEBA催化作用下生成双酚A型聚芳酯，与非相转移催化相比，速率快、条件温和、产物相对分子量大。第18页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.2微波辐射有机合成

微波是频率在300MHz-300GHz（波长在100cm至0.1cm)范围内的电磁波，位于电磁波谱的红外辐射（光波）和无线电波之间，只能激发分子的转动能级跃迁。微波合成化学始于1986年Gedye等对微波炉内进行酯化、水解、氧化和亲核取代反应的研究。微波作用下的反应速度比传统加热方法快数倍甚至上千倍，具有操作方便、产率高及产品易纯化等优点，因此微波合成几乎涉及各类型的有机化学反应。迄今微波促进反应已开辟一个全新研究领域—MORE化学。（Microwave-InducedOrganicReactionEnhancementChemistry）目前，微波有机合成化学的研究内容包括：微波有机合成反应技术；微波有机合成应用及反应规律；微波化学理论。第19页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.2.1微波辐射在有机合成中的应用（1）酯化反应1986年Gedye等发现微波对酯化反应有明显的加速作用。第20页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆L-噻唑烷-4-甲酸酯的合成，10min完成反应，反应速率比传统方法快20倍（M/C=20）。◆反丁烯二酸与甲醇的双酯化，微波作用50min即可完成，传统方法需要480min。◆氰乙酸酯类化合物是合成血管栓塞剂的重要前体，常规加热酯化需要8-10h,微波辐射只需30min。第21页，共60页，2023年，2月20日，星期一（2）Diels-Alder反应微波辐射下，Diels-Alder反应时间明显缩短，反应收率提高。72h：10min2h：10min时间6h：10min收率40%：96%第22页，共60页，2023年，2月20日，星期一（3）重排反应Claisen重排Pinacol重排表11-2金属离子对Pinacol反应的影响Mn+Na+Ca2+Cu2+La3+Cr3+Al3+MWI产率（％）382394949899常规产率（％）5230809998注：微波450W辐射15min，常规加热100℃，反应15h时间6h：6min收率85%：92%第23页，共60页，2023年，2月20日，星期一炔丙基醇重排反应Fries重排微波5min96%否则难重排微波2min70%（4）Perkin反应

时间48h：24min收率54%：54%第24页，共60页，2023年，2月20日，星期一（5）Knoevenagel缩合反应

时间24h：5min收率44%：78%时间5h：4min收率20%：90%时间3h：20min收率0%：95%时间6h：3min收率73%：82%第25页，共60页，2023年，2月20日，星期一（6）苯偶姻缩合

（7）Wittig反应

时间1.5h：5min收率43%：43%（8）O-烃基化反应

时间12h：4min收率72%：93%98%第26页，共60页，2023年，2月20日，星期一（9）N-烷基化

微波辐射下苯并恶嗪、苯并噻嗪的N烷基化反应速率可提高80倍：微波辐射下苯并三氮唑与氯乙酸的N烷基化反应速率可提高15倍：微波辐射下巴比妥与卤代烷的N双烷基化反应速率可提高100倍：第27页，共60页，2023年，2月20日，星期一(10)C-烷基化反应

微波催化下，活泼亚甲基化合物与卤代烃的烃化反应5min可完成C-C键的重组。

微波催化下，N-苯亚甲氨基乙酸甲酯与卤代烷反应12min即可完成，水解得到氨基酸。第28页，共60页，2023年，2月20日，星期一（11）水解反应

（12）消去反应

2.5min84%如果加入TBAB一起反应，1min反应收率即可达到98%。微波作用下卤代烷碱催化消去反应速率可加快10-1200倍。不饱和吡喃糖苷的合成：时间4h：14min收率48%：88%第29页，共60页，2023年，2月20日，星期一（13）加成反应X：Cl,Br,EtO等

X：Me,Br,Cl,I等微波作用下α-乙烯基吡啶与二氯甲基硅烷的加成速率可提高360倍。微波作用下取代芳胺、芳肼与异（硫）氰酸酯的亲核加成，时间短、操作简便，收率较高。第30页，共60页，2023年，2月20日，星期一（14）取代反应

（15）成环反应Fisher吲哚合成5min85%蒽醌合成第31页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.2.2

微波促进化学反应机理

微波能加速反应的原因，目前学术界有两种不同的学术观点：

一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无速度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式，与传统的加热方式一样，对某个特定的反应而言，在反应物、催化剂、产物不变的情况下，该反应动力学不变，与加热方式无关。他们认为，微波用于化学反应的频率245MHz属于非电离辐射，在与分子的化学键发生共振时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动或振动能级，微波对化学反应的加速主要归结为对极性有机物的选择加热，即微波的致热效应。

另一种观点认为，微波对化学反应的作用是非常复杂的，一方面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导致熵增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化2.45×109次，导致了熵的减小，因此微波对化学反应的机理是不能仅用微波致热效应描述的。微波除了具有热效应外，还存在一种不是由温度引起的非热效应。微波作用下的有机反应，改变了反应动力学，降低了反应活化能。他们认为微波存在热效应和非热效应，并在反应中起作用。

第32页，共60页，2023年，2月20日，星期一

微波加速反应机理是一个新领域。我国学者研究了丙烯腈与硫化钠的Michael加成生成硫代二腈的反应，该反应堆温度要求严格，必须控制在10-15℃。作者用微量常压恒温反应装置，控温10℃，微波辐射1min，产率达82.5%。比传统加热方法快360倍，认为微波非热效应起决定作用。第33页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.3固相合成法和组合合成11.3.1固相合成法

所谓固相合成法（Solid-phaseSynthesis）就是把底物或催化剂锚合在某种固相载体上再与其它试剂反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂、副产物分离，这一过程可以重复多次以制备具有多个重复单元或不同单元的复杂化合物，最后将最终产物从载体上解脱下来。固相合成所用的载体，一般是由1%～2%的二乙烯基苯和苯乙烯共聚生成的低交联度的聚苯乙烯树脂，可在树脂的苯环上引入氯甲基、氨基、羟基等以便与底物结合。

固相合成法操作简便、产物易于分离纯化、产率较高。第34页，共60页，2023年，2月20日，星期一（1）多肽固相合成以二肽合成为例，一般需要以下三个步骤：①保护N-端氨基酸的氨基和C端氨基酸的羧基：②将两个已保护的氨基酸通过酰胺键结合：③去保护基恢复N-端氨基和C端羧基：

多肽合成与二肽合成类似，多次重复步骤①和②，最后去两端保护。合成过程每一步要对中间体进行分离、结晶纯化，操作繁琐，产率低。第35页，共60页，2023年，2月20日，星期一聚苯乙烯树脂氯甲基化与N端保护的氨基酸连接固载去N端保护，解出氨基酸与另一N端保护的氨基酸酰胺键联增长一肽键的N端保护的固载化分子去N端保护，再解出氨基酸……第36页，共60页，2023年，2月20日，星期一（2）固相一般有机合成

固相合成技术已经广泛应用于各类有机小分子、杂环分子、天然产物分子等的合成。◆以癸二醇为原料的鳞翅目昆虫性引诱剂的合成：第37页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆胡萝卜素类化合物的合成：100%收率◆羧酸树脂化的酰腙在钪盐催化下与缩酮发生Mannich缩合，生成的酰肼丙烯酸在碱性时分子内胺解得到吡唑酮衍生物：第38页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆重氮盐离子在有机合成中有许多功用。但重氮盐常温下不稳定，易分解。固载化得重氮盐稳定性可以得到显著改善。

固载重氮盐的制备：以氯甲基树脂为载体，与2-氯-5-氨基苄醇缩合成醚，再在三氟化硼的乙醚溶液中与亚硝基叔丁烷反应完成。

重氮盐A在温和条件下可以与溴代烷、酰氯、异氰酸酯、硫代异氰酸酯发生反应，最后在5%TFA/CH2Cl2（三氟乙酸的二氯甲烷溶液）中完成无痕迹裂解。无痕迹（traceless）裂解：产物分子的裂解位置上只有C-H键、C-C键或C-X键生成，没有LinKer中含杂原子的结构留在产物结构中。第39页，共60页，2023年，2月20日，星期一固载重氮盐的裂解反应：反应条件：

(a)RCOCl,Py/DMF;(b)NaH/DMF,EI+(亲电试剂)组分;

(c)RNCO/DMF;(d)MeI/THF;(e)5%TFA/CH2Cl2第40页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.3.2组合合成法

◆组合化学（CombinatorialChemistry）又称组合合成，是一种合成大量化合物策略的一种方法，可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”（buildingblocks）,迅速得到大量化合物，以进行高通量筛选的一种策略与方法。◆

组合合成速度的实现在于摒弃了传统合成中的固守规则，即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则，取而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。在传统的化学中，化合物被单独制备，在组合化学中，起始原料范围内所有产物都有制备的潜在机会，传统化学与组合化学对比可以用下图表示：第41页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆一次性或批量获得的大量类似化合物成为合成组合库。利用合适检测手段测试各样品特性，找到所需的具有特殊性能的目标化合物，在回头去用常规方法合成目标分子。第42页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.4其它合成方法11.4.1无溶剂反应

无溶剂反应包括作用物在负载混合物存在下进行的反应和作用物不须负载混合物直接进行的反应。它们又称干反应。前者通常以无机固体如三氧化二铝、硅胶等为介质，只需把负载混合物于适当温度下放置，间或振动即可，操作十分简便。后者把固体作用物（固-液作用物）在玛瑙乳钵中研磨或在反应瓶中加热即可，操作简便。产物均可用溶剂萃取或用柱层析分离，后处理方便。无溶剂反应在烷基化、酰化、缩合、加成、氧化等合成过程中都有成功应用的实例。第43页，共60页，2023年，2月20日，星期一（1）烷基化反应◆

碳烷基化

吸附在氧化铝或硅胶上的甲醇钠可实现丙二酸酯的干法烷基化。控制原料比得不同产物乙酰乙酸乙酯在该体系中可以高选择性得到单碳烷基化产物。456表11-3乙酰乙酸乙酯烷基化产物分布烃化试剂456收率(%)Et2SO42%96%2%76%EtBr1%97%2%53%EtI<1%97%3%52%第44页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆硫-烷基化

丙二硫代羧酸甲酯在下面反应中主要得到顺式烷基化产物。（2）酰化反应

这是制备羟基芳酮的有效方法，反应时间短，产率高，应用范围广，优于Fries重排。酚或萘酚与酰氯作用，直接实现邻位酰化：第45页，共60页，2023年，2月20日，星期一（3）缩合反应

无溶剂缩合反应具有副反应少、产率高、操作简便、选择性好等优点。第46页，共60页，2023年，2月20日，星期一（4）加成反应

利用干反应可以完成如Michael加成、羰基加成、异氰酸酯和异硫氰酸酯的加成等过程。52-88%71-86%81-95%第47页，共60页，2023年，2月20日，星期一（5）氧化反应◆烯、炔负载在含水硅胶中可被氧化成羰基化合物：

◆

一些酮的Baeyer-Villiger氧化在固态中反应比氯仿溶液中的反应速率快、产率高：R1R2收率溶液固态（氯仿）p-BrPhCH364%50%PhCH2Ph97%46%PhPh85%13%Php-MePh50%12%表11－4酮的Baeyer-Villiger固态氧化第48页，共60页，2023年，2月20日，星期一◆通过干反应，苯偶姻用Fe(NO3)3·9H2O氧化得到苯偶酰：◆二苯基卡巴腙溶液反应收率不到50%。干反应20分钟产率可达90%：第49页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.4.2声化学反应

超声波(ultrasound,US)是一种高能量的激励源，频率范围在16KHz～5MHz或500MHz。多数化学反应在液相中进行，常用超声波的能量在20KHz～10MHz范围。

1920年，美国普林斯顿大学发现超声波有加速化学反应的作用，随后超声波在化学工业中的应用迅速发展，形成了一门新兴交叉学科-声化学（sonochemistry）。作为一种新能源形式用于化学反应，不见能促进一些特殊反应，而且迅速方便、安全有效，大大优于传统的搅拌、外加热等热力学手段。超声波能使化学反应加速，主要是它的“空穴效应”，即肉眼难以观察到的小汽泡或空穴。第50页，共60页，2023年，2月20日，星期一（1）醛羰基反应US能加速液-固的Cannizzaro反应，10min收率可达100%。

超声条件下，烯丙基溴可选择性加成到醛基上，饱和烷基溴却不反应。

超声条件下，芳醛在水溶液中可与羟胺盐顺利合成芳醛肟。第51页，共60页，2023年，2月20日，星期一（2）碳-碳双键的反应烯烃的硼氢化：环己烯合成三环己基硼，室温下需要29h，在US作用下1h即可完成反应。下面烯烃的环化反应常规方法收率只有51%，采用US收率可达90%以上：第52页，共60页，2023年，2月20日，星期一（3）偶联反应Ullmann反应通常在高温下进行，超声条件下不仅温度低，而且反应速率比及机械搅拌快60倍：超声条件下，氯硅烷能很快偶合，无超声则不反应。第53页，共60页，2023年，2月20日，星期一（4）还原反应硝基苯还原：加热回流24h收率75%；超声2h可达同样效果。查尔酮双键还原：超声25min可达95%收率。芳卤极难还原，超声及催化条件下收率100%，绿色工艺。偶氮苯超声5min还原得到氢化偶氮苯，产率可达90%。第54页，共60页，2023年，2月20日，星期一（5）取代反应（6）金属有机反应复杂化合物的取代可尝试温和简便的超声反应。超声反应技术促进了金属有机合成化学的进展。第55页，共60页，2023年，2月20日，星期一11.4.3离子液体（ionliquids）

离子液体又称室温熔融盐，室温下不发生结晶。1914年就首次合成了离子液体[EtNH3][NO3]。到了20世纪80年代，Mag