风险管理培训讲义

药品质量风险管理培训讲义王有红中国GMP技术联盟/

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TEL培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么第一节：确立风险的管理原则第二节：确立风险管理的框架第三节：风险管理的流程第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*法规指南标准要求◆ISO31000-2009风险管理-原则与实施指南◆ISO31010风险管理-风险评估技术◆ISO14971-2009医疗器械-风险管理对医疗器械的应用◆GB/T24353-2009风险管理-原则与实施指南◆ICHQ9质量风险管理（2005年11月9日）◆ICHQ8药品研发◆ICHQ10质量管理体系◆ICHQ11原料药的工艺开发和生产*法规指南标准要求◆欧盟GMP附录20质量风险管理（2008年2月）◆世界卫生组织质量风险管理指南(草案)

◆PDA第44号技术报告《无菌过程质量风险管理》◆药品生产质量管理规范（2010年修订）◆ISPE基准指南第七卷《基于风险分析的药品生产》（2010年9月）◆ISPE《基于风险分析的调试和确认》（2011年）

*ICHQ9*新版GMP风险管理相关要求GMP条款：（其中提到风险24处）第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。*新版GMP风险管理相关要求第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。*新版GMP风险管理相关要求第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。第二百五十五条质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。第二百七十条应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。*新版GMP风险管理相关要求GMP无菌药品附录：（其中提到风险15处）第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。第八十条无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。*新版GMP风险管理相关要求GMP生物制品附录：（其中提到风险3处）第五十一条对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应当制定严格的清洁和消毒操作规程，避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估，必要时做到专物专区专用。GMP血液制品附录：（其中提到风险1处）第二十三条企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。*培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么

第一节：确立风险的管理原则第二节：确立风险管理的框架第三节：风险管理的流程第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*风险管理原则、框架和过程关系图*质量风险管理基本原则质量风险管理的四项基本原则：基本原则一：质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于保护患者的利益。(ICH)；基本原则二：质量风险管理应当是动态的、反复的、响应变更的。(WHO)基本原则三：质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。(ICH)；基本原则四：持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。(WHO)

*什么是风险？

风险是由危害发生的可能性和该危害严重性的组合；是不确定性对目标的影响。——影响是与预期的偏差—积极的和（或）消极的。——风险通常被描述为潜在事件和后果，或它们的组合。——风险往往表达了事件后果（包括环境的变化）和相关的可能性概率。——风险存在于任何时间、任何地方，贯穿药品的整个生命周期，涉及与药品相关的各个环节。*药品质量风险管理

药品质量风险管理是指企业在实现确定的目标过程中，系统科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，以确保产品质量符合要求的方法和过程，是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程。初级目标：实现对风险的可知、可控、可接受；终极目标：最终保护患者的利益。*最新FDA指南范围*风险控制目标的实现风险可知风险评估——影响性评估和关键性评估URS——确保所有关键因素得到合理的关注，体现影响性评估和关键性评估结果风险可控设计确认——确保URS所有要求得到合理响应确认验证——证明风险控制措施可靠维护——确保风险控制措施始终如一地实施，无漂移趋势风险可接受风险的跟踪、回顾与评审——证明风险控制目标得以实现*培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么第一节：确立风险的管理原则

第二节：确立风险管理的框架第三节：风险管理的流程第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*质量风险管理框架风险管理框架：组织对风险管理的设计、实施、监控、检查和持续改进等进行的一系列基础的组织安排。基础包括管理风险的政策、目标、任务和承诺。组织安排包括计划、关系、职责、资源、流程和活动。风险管理的框架被植入到组织的整个战略和运营的战略和实践中。质量风险管理是一个过程，当将其整合到质量体系中时可以支持基于科学和实践的决策。质量风险管理应当与现有的运作或文件体系恰当整合。*质量风险管理框架图*质量风险管理制度的设计明确下列内容：相关法律政策的要求；风险管理的流程及文件化要求；明确产品在生命周期中可能遇到的所有质量风险；企业及全体参与人员应对质量风险管理的态度、目标及应对原则；把质量风险管理融入企业的日常管理工作中。*管理层—企业风险管理委员会*执行层—专（兼）职风险管理人员*质量风险管理组织的设计示例企业风险管理委员会至少应有下列职责：负责企业各部门风险管理的协调及资源调配；负责确立风险管理的原则；负责审核和批准风险管理总计划和策略，监督计划的执行和在风险发生时进行指导；负责审核和批准风险管理报告；负责企业风险管理框架适应性和有效性的监督、检查、回顾、评审、持续改进等。部门负责人至少应有下列职责：负责制定与本部门生产活动有关的风险管理计划。负责风险项目及问题的汇总工作，负责资料与数据的收集工作。其中质量保证部负责人还应负责审核所有部门的风险管理计划和记录。*质量风险管理组织的设计示例风险管理小组至少应有下列职责：参与整个风险管理过程的全部活动，主要负责执行风险的确认、分析和评价，并提出风险控制措施的建议并进行有效性验证，起草风险管理报告，参与风险回顾等。QA风险管理员：协助风险管理组长进行风险管理的组织、协调、跟踪评估，并进行编号、登记、归档。建立内部沟通和报告机制建立外部沟通和报告机制*质量风险管理组织运行模式*质量风险管理信息系统设计质量风险管理信息系统建立应以质量风险管理组织为核心，全面确定产品生命周期内各阶段可能对产品质量产生影响的风险信息，并加以分析识别，确定有效信息，经过系统处理后传到相应的管理部门，并对部门的执行信息情况加以反馈，形成完整的信息链，贯穿质量风险管理过程的始终，为风险管理提供有效的咨询。风险沟通贯穿风险管理的始终。*质量风险管理信息系统*质量风险管理框架的检查和评估目的：评估质量风险管理框架的有效性和持续改进性。定期检查质量风险管理计划的执行情况以及与目标的偏差；结合企业的内外部环境，对管理框架、政策和计划合理性进行定期检查和回顾；对风险管理中的风险和进展进行报告，以及他们是如何与风险管理政策保持一致的；检查风险管理框架的有效性。*质量风险管理框架的持续改进以评估为基础，保留原框架有效的环节，对出现偏差的环节作出如何改进框架、政策和计划的决定，这些决定将提升和改进企业的质量风险管理和质量风险文化。*培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么第一节：确立风险的管理原则第二节：确立风险管理的框架

第三节：风险管理的流程第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*质量风险管理的流程风险启动（风险管理计划）风险评估（风险识别、风险分析、风险评价）风险控制（风险降低、风险接受）风险沟通风险回顾和评审*何时启动风险管理*风险管理启动的时机选择下列情形（但不限于）应有可能引入新的风险，应及时启动风险管理程序：*（1）前瞻性的风险管理*在对新产品、新厂房、新设施、新设备等引入过程中；*确定确认和验证活动的广度和深度时；*评估和确定内部的和外部的质量审计的范围时；*新程序、新方法制定时；（2）回顾性的风险管理*定期回顾时（包括体系、系统、过程、产品等）；*风险启动的时机选择*（3）变更性的风险管理*内外部环境变化时；*验证管理方面，启动变更程序时；*重大变更控制、重大偏差处理、客户投诉、纠正与预防措施（CAPA）制定时；*产品上市后出现质量事故、严重不良反应、重大质量投诉时，投诉对质量和药政法规造成潜在的影响，包括对不同市场的影响；*主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时；*产品运输过程发现异常时；*产品稳定性考虑结果出现异常时；*法律法规政策方针的更新与变化等情况下；*评估质量体系，如材料、产品发放、标签或批审核的效果或变化时；*其他方面的应用。特别说明：质量风险管理广泛应用于GMP管理的各个领域。*风险管理启动-计划定期风险管理：每年初企业风险管理委员会组织制定企业年度质量风险管理主计划，计划经批准发布后，指定质量管理部负责监督执行。质量风险管理主计划（RMP）：为风险管理框架指定方法、管理措施、资源用于管理风险。计划适用于特定的产品、流程和项目，部分或整个企业。管理措施包括:程序、方法、职责分配、序列和及时的行动。企业应为风险管理分配适当的资源，至少包括：人力、技能、经验和能力；保障每个风险管理步骤所需的资源；风险流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等。*风险管理的启动步骤定义风险问题，包括对风险潜在的有关假设；收集潜在的危害，伤害或人体健康影响方面的信息和资料，这些是和风险评估密切相关的；定义决策者将如何使用这些信息、评估和结论；确定以为领导和必要的支持资源（组织）；确定风险管理的时限和交付日期。*典型的质量风险管理流程*企业质量风险管理流程体系*风险评估风险评估是对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估，包括风险识别、风险分析和风险评价三部分。风险评估首先应有明确的问题描述或风险疑问，一旦确立了可能的风险，就可以确认合适的风险管理工具和回答风险提问所需要的信息的类型。出于风险评估的目的，下列三个基本问题有助于清楚地确定风险：什么可能出错？会出错的可能性（概率）有多大？结果（严重性）是什么？*风险识别、风险分析、风险评价风险识别（鉴定）：发现、识别、描述风险的过程。风险识别包括风险源的识别、风险事件的识别、风险原因及风险潜在后果的识别。风险识别涉及历史数据、技术分析、知情人、专家和利益相关者的意见。它是质量风险管理的基础。解决一个问题：什么可能出错？风险分析：充分理解风险的性质和确定风险的等级的过程。是风险评价和风险处理决策的基础。风险等级是风险的重要度，所有风险组合所产生的后果和其可能性。解决两个问题：会出错的可能性（概率）有多大？结果（严重性）是什么？风险评价：对比风险分析和风险标准的过程。以确定风险及其级数是否能够接受和容忍。风险标准的建立以企业目标、外部环境及内部环境为基础，可以从标准、法律、政策和其他要求处产生。*风险评估的方式风险评估可以采用前瞻式或回顾式。首次评估需采用前瞻式和回顾式并存的评估方式，对已经发现的风险点或已经评估过的风险点可使用回顾式的评估方式进行评估。前瞻式：将所有可能的风险以列表形式列出项目清单。回顾式：出现偏差的环节名称或定期进行回顾的项目名称即为风险分析项目，直接进入风险拆分环节。正式风险评估：针对具体对象成立风险评估小组，按风险管理程序走完全过程。非正式风险评估：SOP，各种记录加入风险评估相关内容，实时进行评估。*风险评估的定量与定性风险评估的结果既可以是对风险的定量估计，也可以是对风险的定性描述，也可以是定性和定量组合方式。当风险定性描述时，风险可用如“极高、高、中、低、极低”等这样的词语来描述，但应尽可能表述详细。当风险用定量表达时，一般用数字0-1（0%-100%）的范围来表示其概率；在定量风险评估中，对一个风险的估计能提供一个特定结果的可能性，给出了一系列产生风险的状况。因此，定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结果是有用的。此外，一些风险管理工具采用了相对的风险度量将多种级别的严重性和概率合并到一个完整的风险评估中。在风险评估过程中，中间步骤有时可用定量风险评估。*风险要素*风险及可检测性的关联*基于风险的方法*风险评级参数*风险评级的计算常用名词缩写:风险（R）risk质量风险管理（QRM）qualityriskmanarement可能性（P）probability发生度（O）occurrence严重性（S）severity可检测性（D）detectabiliy风险优先等级（RPR）riskpriorityranking风险优先数量等级（RPN）riskprioritynumber常用公式：风险等级公式：R=P×S定性评级公式：RPR（风险优先等级）=P×S×D定量评级公式：RPN（风险优先数量等级）=P×S×D*风险的严重性量化标准（示例）

产品质量类类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失中等3对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失，还会影响该班次后续批次严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并严重影响产品的供应毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周，几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数。需要较高的成本才能消除该影响*风险的严重性量化标准（示例）

审计缺陷类类别严重性系数标准无关紧要1另有几个建议项微小2无关键的和主要缺陷项，只有几个次要缺陷项中等3有几个能够及时改正的主要缺陷项严重4有几个严重的法规不符合缺陷，有可能会收到监管部门的警告性毁灭性5可能会引起法律诉讼，例如：勒令停业*风险的严重性量化标准（示例）

客户满意度类类别严重性系数标准无关紧要1客户投诉率＜0.001%微小2客户投诉率0.001%-0.05%中等3客户投诉率0.05%-0.1%严重4客户投诉率0.11%-1%毁灭性5客户投诉率＞1%*风险的可能性（示例）类别可能性系数标准罕见1事件发生的概率几乎为零不可能2事件的发生概率非常低，但可以预见可能3事件可能发生，控制措施可能被破坏很可能4事件发生的概率比较高，人们不会感到意外的事故几乎肯定5事件发生的概率非常高，频频发生，控制措施不到位*风险的可检测性（示例）类别可检测性系数标准几乎是确定1目前的方法几乎可以确定的检测出失效模式可检测性高2目前的方法几乎可以检测出失效模式可能性大中等可检测性3目前的方法有中等可能性可以检测出失效模式可检测性小4目前的方法只有极小可能检测出失效模式几乎不可检测5完全没有有效方法可以检测出失效模式*风险二维矩阵（严重性×可能性）

可能性严重性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果严重性和可能性的乘积为1-4为低风险（绿色区域），乘积为5-9为中风险（黄色区域），乘积为10-25为高风险（红色区域）

*风险优先数量等级（风险指数）*风险控制

风险控制包括做出的降低风险或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。决策制订者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判断风险控制的最佳水平。风险控制重点反映在以下几个问题上：—风险是否在可接受的水平以上？—可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？—在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？—在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险是否处于受控状态？*风险控制流程*风险降低与接受风险降低：当风险超过了可接受的水平时，应采取措施降低或避免危害发生的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力（可检测性）。在实施风险降低过程中有可能引入新的风险，新的风险应得到评估和控制。风险接受：接受风险的决定。即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。剩余风险：通过风险处理后仍存在的风险；剩余风险包括未识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；*风险管理的接受标准正确的描述了风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行/完成预定行动。*降低风险行动计划的制定对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正与预防行动管理方法进行。为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、由专人定期对风险消减行动完成情况进行跟踪，以确保所有风险消减行动计划按时高品质的完成。如果预定的风险消减行动计划需要延期，需要进行正式的批准，不对延期的风险进行评估。以评估延期对风险是否有影响，是否会增加风险的危害性或者发生的可能性。*风险控制完整性和控制措施的验证风险控制的完整性

◆确保完成了所有风险的评价，没有遗漏；风险控制措施的验证

◆确认风险控制的措施已在最终设计中实施

◆确保实施的措施确实降低了风险。*风险控制的方式通过避开或停止产生风险的活动避免风险；为了追求机遇采取或增加风险；消除风险源；改变可能性；改变后果；与其他团体风险共担；通过知情维持风险；对消极后果的风险控制可以归为“风险缓和、风险消除、风险预防、风险减小”。风险控制可能产生新的风险或修正已存在的风险。风险控制不总是符合产生预期或假定的修正效果。*风险沟通风险沟通就是决策制订者及其他有关方交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。一个正式的风险通报过程有时可发展为风险管理的一部分，这可包括许多相关部门间的通报，如：管理者与企业、企业与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其它。这种交流不需要在每个风险认可中进行，对于企业和管理当局间就质量风险管理决定进行沟通时，可利用现有法规与指南所规定的已有途径。当用运用了正式程序时，应当要对质量风险管理程序所得的结果进行文件化。建立内部沟通和报告机制建立外部沟通和报告机制*风险回顾与评审风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。质量风险管理过程一旦启动，应持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的事件，不论是计划内的（如产品回顾的结果，检查、审计、变更控制），还是计划外的（如：调查失败的根本原因，产品召回），风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事件进行定期回顾的机制。审核的频率取决于风险水平。风险审核可包括对风险认可决定再审议。*冻干粉针剂轧盖风险评估示例序号工序步骤/操作单元不良事件严重性隐患/过程失效发生的可能性现有控制措施可检测性风险优先等级是否接受风险？建议采取的行动采取措施后的风险等级是否接受风险？严重性可能性可检测性风险优先等级

*⑴处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等应在B级背景下的A级进行。⑵轧盖前产品视为处于未完全密封状态。⑶根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么第一节：确立风险的管理原则第二节：确立风险管理的框架第三节：风险管理的流程

第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*质量风险管理的文件化要求◆质量风险管理主计划（RMP）◆质量风险标准管理规程（SMP）◆质量风险评估方案◆质量风险控制方案◆质量风险管理记录◆质量风险管理报告*质量风险管理主计划（RMP）质量风险管理主计划：为风险管理框架指定方法、管理措施、资源用于管理风险。计划适用于特定的产品、流程和项目，部分或整个企业。管理措施包括:程序、方法、职责分配、序列和及时的行动。企业应为风险管理分配适当的资源，至少包括：人力、技能、经验和能力；保障每个风险管理步骤所需的资源；风险流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等。质量风险管理计划为风险管理提供了路线图，加强了目标性，并帮助预防重要因素的缺失。*质量风险管理主计划（RMP）1、范围2、职责和权限分配3、风险管理活动的要求3.1风险评估3.2风险控制3.3风险可接受标准3.4剩余风险的评估4、风险控制措施的验证5、获得生产后信息的方法6、风险管理活动的评审7、其他*质量风险标准管理规程（SMP）格式：目的、适用范围、制定依据、责任人、正文、附件等；正文：管理目标、原则、框架、管理流程（启动条件和时机的选择、风险评估、风险控制、风险沟通、风险回顾与评审）、内外部沟通和报告机制等；附件：质量风险管理记录、质量风险管理报告*质量风险管理报告旨在作为风险管理过程最终结果的评审的总结，报告应提供客观证据确保下列内容已得到完整实施：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可以接受的；已有适当的方法获得相关生产和生产后信息。全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且受益超过风险。*培训课程设计第一章：法规指南标准要求第二章:我们需要做什么第一节：确立风险的管理原则第二节：确立风险管理的框架第三节：风险管理的流程第四节：风险管理的文件化要求第三章：我们如何做第一节：质量风险管理工具的应用第二节：质量风险管理与验证*常用的质量风险管理工具失效模式与影响分析（FMEA）将大的复杂的过程分解成为容易处理的步骤失败模式、影响和关键性分析（FMECA）将FMEA的严重性、可能性、以及可检测性连接到危险程度上。失败树分析（FTA）故障树的模式与逻辑的操作者的结合危害分析和关键控制点（HACCP）危害的系统的、前瞻性和预防性的方法危害与可操作性分析（HAZOP）头脑风暴技术、HACCP的辅助工具初步危害分析（PHA）风险事件发生的可能性风险排序和过滤（RRF）对每个风险连同其因素进行比较、区分*基本风险管理简明方法

一些通过组织数据和推动决策的简单的技巧，被普遍用于风险管理：*流程图*检查表*过程图*因果分析图（亦称Ishikawa图或鱼刺图）*支持性统计工具——辅助工具控制图实验设计（DOE）帕累托图概率风险评估（PRA）工序能力分析*辅助的数理统计工具

数理统计工具可以支持和简化质量风险管理，它可以有效地进行数据评估并且在决定数据组的重要性时起一定作用，以下是一些在制药工业中主要的常用数理统计工具列表：•

控制图表（举例）：–可接受控制图（见ISO7966）；–带算术平均值与警戒限的控制图（ISO7873）；–累计总和图（见ISO7871）；–休哈特（shewhart）控制图（见ISO8258）；–加权移动平均值。•

实验设计（DOE）；•

矩形图；•

帕累托（Pareto）图；•

过程能力分析。*风险评估各阶段工具的选择*风险类型与应用工具的选择使用方法/工具普通详细系统风险体系风险过程风险产品风险风险排序与过滤☆☆☆失效模式及影响分析☆☆危害分析与关键控制点☆☆工艺流程图☆流程图☆☆统计工具☆检查表☆☆*常用工具应用示例应用领域推荐使用工具物料和产品的放行关键性分析、控制图、FMECA、趋势图、过程能力分析人员组织、培训及资质FMECA、趋势图、鱼骨刺图产品召回FMECA、健康危害评估法规事物过程FMECA、FMEA验证管理FMECA、FMEA、HACCP、工艺流程图清洁验证HACCP、FMECA、FMEA、工艺流程图生产过程控制HACCP、FMECA、趋势图工艺验证HACCP、FMECA、过程流程图工艺设备校验HACCP、FMECA、FTA、趋势图、控制图计算机系统验证FMEA、FMECA、FTA生产和仓储环境控制FMEA、FMECA、HACCP稳定性管理FMECA、回归分析、趋势图仪器的验证与确认FTA、趋势图、控制图、FMECA、FMEA样品控制FMECA、FMEA管理标准HACCP、FMECA、FMEA工艺系统（如水、空气、压缩空气）HACCP、FMECA、FMEA、HAZOP偏差事件FMECA、HAZOP投诉处理FMECA、HAZOP*失效模式与影响分析（FMEA）FMEA（见IEC60182）为工艺过程和他们对结果和/或产品性能的可能影响提供了一种对潜在失效模式的的评估。一旦失败模式被建立，风险降低就可被用来消除、降低或控制潜在的失效。这有赖于对产品和过程的理解。FMEA系统地将复杂的工艺分析分解成一些可以处理的步骤。这个工具可用于在总结失效的重要模式、导致这些失效的原因和这些失效的可能影响。*FMEA应用分析流程1、确定所要分析的产品、过程应达到的功能、品质特性；2、召集相关人员、分析可能发生的失效模式；3、分析失效发生的可能的影响，评估影响的严重度（S）；4、分析失效发生的原因，评定其发生概率（P）；5、根据现有的控制手段和检测方法，评估失效发生时的难检度（D）；6、对风险等级进行评定；7、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效模式；8、制定预防、改进措施，设立控制目标，明确措施执行的责任人；9、跟踪验证所采取的措施的有效性；10、经验总结、成果交流。*FMEA分析表格产品/过程功能/品质特性要求潜在的失效模式可能影响效应严重性失效模式的可能原因发生的可能性现有控制手段/检测手段可发现性风险等级风险认可建议措施采取措施后的等级严重性发生可能性可发现性风险等级*失效模式、影响及关键点分析（FMECA）

FMEA也可被进一步用于综合分析各种后果的严重程度、发生的可能性及其可检测性，成为失效模式、影响及关键点分析方法（FMECA）（见IEC60182）。为了进行这样的分析，应先建立产品或工艺的规范。FMECA可用以确定哪些地方需要采取更多的预防性措施以使风险最小化。*危害与可操作分析（HAZOP）

HAZOP（见IEC61882）建立在这样的一种理论上，它假设风险事件是由于偏离原设计或操作意图而引起，辨别正常使用中的潜在偏差。这是一种使用所谓的“引导性词汇”，进行系统性“脑力激荡”（集思广益）的危害识别技巧，“引导性词汇”（如“没有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）应用到相关参数（如污染、温度）中以助于定义可能偏离正常使用或设计意图中的情况。它常常需要具备工艺、产品以及应用方面的设计专业人士。潜在使用领域：生产工艺、设备和设施、评估工艺过程的安全和危害，可作为HACCP的起始部分，操作者失误等*HAZOP应用流程通过在具体的点上应用“偏差”，来集中团队进行讨论。偏差通过对工艺参数使用“引导性词汇”而生成。通过讨论每个偏差产生的原因来检查工艺，包括工艺的所有部分。对后果进行识别，评估风险和防护措施，提出建议。*HAZOP引导性词汇引导性词汇解释备注不是、不、没有总体功能缺失功能没有起作用，没有发生任何事情更多、更少数量上的增加或减少适用用定量及定性，如流量、温度、同时也适用于子功能，如加热或反应也、部分性能上的增加或减少所有预想的功能和行为都能实现，另外，一些其他情形可能发生，仅仅有一些功能得到实现，另外一些没有相反、而不是与期望功能相反主要适用于功能，例如：反向流动或可逆的化学反应，它也可应用到物料，如毒药而不是解毒药，或D而不是L型光学异构体另外的、不同的全部变换原有功能未被执行，发生了一些完全不同的情形*HAZOP分析表格偏差原因后果安全措施建议*危害分析和关键控制点（HACCP）

HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法（见WHO技术报告系列文件No908，2003附录7）。它是一个结构化的方法，它使用技术和科学的原理分析、评估、预防和控制风险或与由于设计、开发、生产和产品使用所产生的危害的后果。HACCP也可用于确定和管理物理、化学和生物危害（包括微生物污染）相关的风险。若对产品和工艺过程的理解十分全面，HACCP能很好地支持关键控制点的确定。*HACCP实施流程1、确定要研究的对象；2、绘制流程图；3、列出所有潜在的危害进行危害分析；4、确定工艺中每个步骤的预防措施；5、确定关键控制点（CCP`S）；6、为各CCP确定关键限度；7、建立系统以监控关键控制点（CCP）；8、建立所要采用的整改措施；9、建立证实HACCP有效实施的系统；10、建立记录保存系统。*HACCP分析表格质量危害关键控制点CCP目标水平关键限度预防措施监测CCP系统可能的纠正措施（假设CCP超出控制）验证保留记录*事故分析树（FTA）

FTA方法（见IEC61025）是找出产品或工艺的功能性失效（故障）的一种方法。这种方法一次评价一个系统（或子系统）错误，但是它也能通过识别因果链将多个导致失败的原因结合起来。这种结果以失效模式树的形式表达出来。在判断图的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符（AND、OR等）描述。FTA是逻辑性非常强的工具，应用的基础是分析人员对于产品、工艺或服务的真实完整的理解。事故分析树是一种从结果到原因逻辑分析事故发生的有向过程，遵循逻辑学的演绎分析原则，是仿照树型结果，将多种风险画成树状，进行多种可能性分析。若能在此基础上对每种可能性给出概率，则为概率树法，它可以准确地判断每种风险的发生的概率大小，进而计算出风险的总概率。*FTA编辑程序、分析程序（1）1、熟悉系统。包括工作程序、各种重要参数、作业情况、必要时画出工艺流程图和布置图。2、调查事故。要求在过去事故实例、有关事故统计的基础上，尽量广泛地调查所能预想到的事故，即包括已发生的和可能发生的事故。3、确定顶上事件。所为顶上事件，就是我们要分析的对象事件。分析系统所发生事故的损失和频率大小，从中找出后果严重，且较容易发生的事故，作为分析的顶上事件。4、确定目标。根