五环三萜类化合物的构效关系

本文格式为Word版，下载可任意编辑——五环三萜类化合物的构效关系五环三萜类化合物的构效关系

09293320方凯莉

五环三萜分为齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。五环三萜类化合物作为皂草苷的糖苷配基在自然界中广泛存在.目前，一些三萜类化合物已被报道具有抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡以及抗AIDS的作用。

1、抗AIDS作用的五环三萜类化合物的构效关系

齐墩果酸(1)可以从多种植物提取得到，对齐墩果酸进行结构改造，将齐墩果酸C3位羟基、C17位羧基成酯，得到一系列衍生物(2~14)。其

抗

HIV-1PR

的

IC50

值

分

别

为

8.0,20.0,20.0,8.0,4.0,4.0,3.0,7.5,3.0,4.0,3.8,5.6,>20.0和>20.0μmol·L-1。体外测试结果说明，齐墩果酸的二羧酸半酯当C3-酰基链上的碳原子数在5以内时，抗HIV-1PR抑制活性随着链长增长而增加，活性按乙二酰、丙二酰、丁二酰和戊二酰半酯（衍生物3~6）的顺序逐渐升高。活性最好的是C3上连有最长碳链的戊二酰半酯（6，IC50=4μmol·L-1），它的抑制活性是齐墩果酸的2倍（IC50=8μmol·L-1）。通过引入亚甲基单元而进一步增长酰基侧链，可使抑制活性进一步提高（8，10，IC50=,3μmol·L-1）。若使亚甲基单元个数超过+时，抑制活性略显降低（11，IC50=4μmol·L-1）。将齐墩果酸的3-羟基转变成3-羰基或3-羟亚氨基时，保存了它的抑制活性。将C28-羧基甲基化的3-羟基转变成3-羰基或3-氨基时，其不良的活性没有改变。但C3-羟亚氨基-齐墩果烷-12-烯-28酸甲酯与甲基齐墩果烷相比，活性提高

了2倍。无论C17-羧基基团是游离的还是甲基化的，将C3-羟亚氨基引入其结构中，抑制活性显著提高（17位上带有游离羧基的C3-酰基的羟胺化合物是一个例外，它显示了与非酰基化的化合物一致的活性）。由此可以推测，C3位羟基是抗HIV-1的活性基团。

在对自然产物潜在抗HIV性能的继续研究中，从桃金娘科叶子中分开得到的羽扇豆烷型五环三萜类化合物桦木酸（15），可作为抗AIDS药物，其治疗指数为86.5。对桦木酸及桦木酸还原所得的二氢桦木酸（20）的C3位羟基进行结构改造，得到一系列桦木酸衍生物（16~24），这些化合物都具有显著的潜在抗HIV活性，IC50值分别为12.9,15.9,7.0,4.5,11.7,12.6,7.7,4.9,5.8,13.1μmol·L-1。结果说明，C3位羟基是其结构中的活性基团。

2、抗肿瘤作用的五环三萜类化合物的构效关系2.1抗肿瘤细胞增殖

由齐墩果酸(1)和常春藤皂苷（25）经结构改造的几个齐墩果烷三萜类化合物，在体内外试验中，对7,12-二甲基苯［a］并芘（DM-BA）和12-O-十四酰佛波醇-13-乙酯（佛波酯，TPA）刺激小鼠皮肤肿瘤有显著抑制活性，其中化合物（26）18β-齐墩果烷-12-烯-3β，28-二醇，（27）18β-齐墩果烷-12-烯-3β，23，28-三醇，（28）18α-齐墩果烷-12-烯-3β，28-二醇，（29）18α-齐墩果烷-12-烯-3β，23，28-三醇具有显著的抑制效应，其抑制率分别是81.1%,100.0%,100.0%,100.0%，特别是18α-Olean-型化合物的C17位-COOH转变成-CH2OH时（30），其体内外抑制肿瘤活性是甘草次酸（31）活性的100倍以上。且在体内试验中没有显示出任何特别的毒性。

乌苏酸（32）为抗癌活性成分，对其淋巴细胞型白血病P-388和L-1210及人肺癌细胞A-549的增值均有显著的抑制效应。对人上皮癌细胞KB、人结肠癌细胞HCT-8和乳腺癌细胞MCF-7显示一定的细胞毒作用。若将C3羟基和C17羧基酯化使其细胞毒作用降低，但抗L-1210和P-388白血病细胞增值的作用略有增加。若将其C3羟基和C17羧基进行结构改造，得到化合物（23~39），其抗肿瘤活性显著提高。可见，乌苏酸结构中的C3羟基和C17羧基是其活性必需的基团。

对从B.serrata树脂中分开得到的4个化合物β-乳香酸，乙酰基-β-乳香酸，11-酮基-β-乳香酸和乙酰基-11-酮基-β-乳香酸进行体外抑

制DNA，RNA和蛋白质合成的试验，发现它们呈剂量依靠性关系,IC50分别0.6~7.1μmol·L-1。其中AKBA在DNA，RNA和蛋白质合成上显示最的抑制作用，IC50分别为0.6,0.5和4.1μmol·L-1，且对DNA合成的抑制作用是不可逆的，显著抑制HL-60细胞增值的同时不影响细胞稳定性。由此可以推测AKBK功能基与其活性的密切关系，乳香酸分子中的五环三萜骨架、3α-乙酰氧基、C4羧基和C11酮基是其抗癌活性的必需基团。

2.2分化诱导作用

经结构改造而得到的一个新型齐墩果烷三萜2-氰基-3，12-二氧齐墩果烷-1，9-二烯-28-酸（CDDO,40）具有有效的分化、抗增殖和抗炎活性，诱导人体早幼粒白血病细胞（HL-60）分化和小鼠3T3-L1成纤维细胞脂肪形成的分化，并加强了神经增殖因素引起的小鼠PC12成嗜铬细胞瘤神经原的分化，对多种人体肿瘤细胞株的增殖具有显著的抑制作用，如对人乳腺癌细胞MCF-7，人的7种白血病细胞THP-1,U937,HL-60,NB4,AML193,KG-1和ML-1，IC50值分别为0.03,0.05,0.2,0.1,0.04,0.4,0.2和0.1μmol·L-1。CDDO比自然界中存在的