伊伐布雷定与其相关研究

伊伐布雷定(ivabradine,商品名:Procoralan)法国Servier公司研制开发的抗心绞痛新药。2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市,用于治疗对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。与β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定不影响房室传导，无负性肌力作用，也无潜在诱发哮喘的副作用。第一页，共19页。伊伐布雷定---特异性心脏起搏电流(If)抑制剂IK、If、ICaL、ICaTIf电流是在超级化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流,它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位的间隔

。伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结节律,由此减慢心率

。第二页，共19页。BEAUTIFUL研究SHIFT研究伊伐布雷定的相关研究第三页，共19页。BEAUTIFUL研究BEAUTIFUL（减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功能不全患者心血管事件的效果)2008ESC第四页，共19页。BEUTIFUL研究背景伊伐布雷定的问世,使得直接评价单纯减慢心率对心血管病（CVD）预后的影响成为可能，并能回答β受体阻滞剂治疗CVD的益处究竟源于减慢心率还是抑制交感神经活性。若减慢心率能带来临床获益,应将心率减慢到何种程度才能显著降低心脑血管事件的发生率？第五页，共19页。BEAUTIFUL研究内容目的：评价应用伊伐布雷定减慢心率对降低冠心病合并左室收缩功能不全患者心血管死亡率和发病率的作用。对象：10917例稳定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，随机分配用伊伐布雷定5mg治疗组（根据病情可增加至7.5mg，一天两次）（5479例）和安慰剂组（5438例）。所有患者在此基础上均维持合适的传统治疗，约87%患者同时使用β-受体阻滞剂。平均随访19个月。

第六页，共19页。主要复合终点：心血管死亡、急性MI住院,新发HF或HF恶化住院。结果：伊伐布雷定治疗6、12、24个月后能使患者心率分别减慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定组与安慰剂组相比,主要终点和其他预定的次要终点(包括死亡、HF和冠脉终点)事件发生率均无显著差异。然而,对于心率≥70次/分的冠心病合并左室收缩功能不全的患者,伊伐布雷定治疗可降低次要终点事件(致死性和非致死性MI以及冠脉血运重建)发生率。第七页，共19页。BEAUTIFUL研究启示对于高危CAD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能单纯减慢心率平均达6次/分以上,但该药并不能降低各种心血管事件发生率,这与β受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结果截然不同。两项大型里程碑式研究(MERIT-HF和CIBISⅡ)的事后分析提示,β受体阻滞剂将心率减慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相对危险30%~40%。显然上述临床益处并不能完全用β受体阻滞剂减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制作用可能更为关键。第八页，共19页。β受体阻滞剂是治疗CAD不可动摇的基石。对于CAD合并心功能不全的患者,单纯减慢心率的药物(如伊伐布雷定)不能替代β受体阻滞剂,但在β受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。与安慰剂相比,伊伐布雷定的不良反应较少,大多数患者的不良反应表现为无症状的心动过缓。BEAUTIFUL研究启示第九页，共19页。BEAUTIFUL研究发现,与基线心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管终点事件发生率显著增加。对于心率≥70次/分的CAD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β受体阻滞剂治疗,首先应考虑给予β受体阻滞剂;若患者已接受β受体阻滞剂治疗,应积极稳妥地将该药加量;若患者无法应用或仅能小剂量应用β受体阻滞剂,可考虑给予伊伐布雷定治疗。BEAUTIFUL研究启示第十页，共19页。SHIFT研究SHIFT（伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局）2010ESC研究目的：评价在目前指南推荐治疗的基础上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的预后。第十一页，共19页。SHIFT的试验设计SHIFT研究是多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,

6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分数≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常规治疗(包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮拮抗药)基础上随机接受伊伐布雷定或安慰剂治疗。平均随访23个月Screening7–30days随机14日28日4月每4个月伊伐布雷定5mgbid(n=3241)安慰剂(n=3264)伊伐布雷定7.5/5/2.5mgbid,根据心率耐受性3.5years主要终点:复合心血管死亡或心衰加重住院Lancet2010;376:875–85第十二页，共19页。慢性心衰的基础治疗CRT=心脏再同步化治疗ICD=植入型心律转复除颤器患者

(%)100806040200

β-受体阻滞剂 ACEIs 利尿剂

醛固酮拮抗剂

洋地黄 ICD/CRT

和/或ARBs

伊伐布雷定安慰剂Lancet2010;376:875–85第十三页，共19页。平均心率下降9080706050心率(bpm) 0 2周

1 4 8 12 16 20 24 28 32

月平均伊伐布雷定剂量: 6.4mgbidat1月

6.5mgbidat1年807564伊伐布雷定安慰剂7567Lancet2010;376:875–85第十四页，共19页。主要终点结果403020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷定安慰剂伊伐布雷定

n=793安慰剂

n=937HR=0.82(95%CI0.75–0.90)p<0.0001–18%月 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十五页，共19页。心衰住院3020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷定安慰剂月伊伐布雷定

n=514安慰剂

n=672HR=0.74(95%CI0.66–0.83)p<0.0001–26% 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十六页，共19页。SHIFT研究启示伊伐布雷定治疗的获益是在目前标准治疗基础上额外获得的，提示我们在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定，可进一步改善心衰患者的预后。伊伐布雷定应用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。伊伐布雷定组和安慰剂组所有不良反应事件发生率无显著差异（75%vs74%,P=0.303）。Lancet2010;3