制药用水的贮存分配和使用演示文稿

制药用水的贮存分配和使用演示文稿现在是1页\一共有44页\编辑于星期一制药用水的贮存分配和使用现在是2页\一共有44页\编辑于星期一1.制药用水贮存分配系统有效控制微生物、

热原及其他污染的措施

尽量使用新鲜制备的水；在不利于微生物滋生的条件下保存（热循环或冷藏）；贮存分配系统中无死角、盲管和水滞留部位；系统与外界保持有效的隔离；使用无毒、耐腐蚀、不溶解或脱落产生杂质、能经受消毒灭菌的惰性材料；系统始终在有效的监控下运行；定期对系统进行消毒/灭菌。现在是3页\一共有44页\编辑于星期一2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式现在是4页\一共有44页\编辑于星期一2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式现在是5页\一共有44页\编辑于星期一2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式现在是6页\一共有44页\编辑于星期一2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式现在是7页\一共有44页\编辑于星期一3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法现在是8页\一共有44页\编辑于星期一3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法现在是9页\一共有44页\编辑于星期一3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法现在是10页\一共有44页\编辑于星期一3.用水点的连接方式医药工艺设计杂志论文作者建议的用水点设计方式现在是11页\一共有44页\编辑于星期一使用点短死水段长死水段4.死角、盲管和水滞留部位

由于不流动的水可能形成生物膜，因此制药用水贮存分配系统应尽量用一切手段去除死角、盲管和水滞留部位。死角、盲管是指长度与直径的比值超过6倍，循环不到的死水段支管。水滞留部位是指循环管路上停止动力后不能自然排尽积水的部位。现在是12页\一共有44页\编辑于星期一

卫生级管道系统死角控制ASMEBPE2005支管阀门中心到干管表面的距离小于支管直径的2倍，即2D原则。GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》支管阀门中心到干管中心的距离小于支管直径的6倍，即6D原则。零死水段小于支管直径D。D阀门中心点6D干管表面干管中心线2D支管路死水段长度管径比计算4.死角、盲管和水滞留部位现在是13页\一共有44页\编辑于星期一2.死角、盲管和水滞留部位

可能出现长死水段的部位：配料、洗瓶等用水点多效蒸馏水机原料水的接入处制水机出水口至贮罐段不合理的纯蒸汽接入方式、选用不恰当的贮罐呼吸器、压力表也会因凝水滴落产生死水。如死水段不可避免时，应有余水排放装置。

对于洗瓶机之类的需水对象，设备往往布置在洗瓶间中央，循环干管为布置美观而靠墙敷设，

因此死角很难避免。当洗瓶机停止工作时，会有一段积水，此时应采取特殊的消毒手段或处理措施。至少应在洗瓶机再次启动时，留出一段冲洗管道的时间，放尽积水后，洗瓶动作再进入正常状态。现在是14页\一共有44页\编辑于星期一水不会滞留水滞留部位4.死角、盲管和水滞留部位

可能出现的水滞留部位技术夹层中为避让风管、房梁形成的U形死角。长距离直管无固定装置而自然下垂。在水平管线上使用软管连接。水平管路上的大小变径头采用同心异径管而非偏心异径管。无坡度的水平管道。选用不合适的阀门或安装方式不恰当等。技术夹层跨越风管形成的U形死角现在是15页\一共有44页\编辑于星期一5.材质选用制药用水贮存分配系统的贮罐、管道、阀门、管配件等，一般应选用优质低碳不锈钢(SUB316L)材质，纯化水系统选用SUB304不锈钢材质也可接受。PVDF(聚偏氟乙烯)管材的化学惰性、耐腐蚀性、抗微生物黏附性均很优异，耐温性和耐压性也能满足常规灭菌条件，且焊接容易、易于安装、无需钝化，可用于输送高纯度的制药用水。PVC、PE、PP、ABS、PTFE等管材，仅限于前处理工序使用。密封垫圈、膜片优先采用氟橡胶，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM(三元乙丙橡胶)也可以满足，但比较容易泄漏。现在是16页\一共有44页\编辑于星期一

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

5.材质选用ASMEBPE不锈钢合金的主要组份现在是17页\一共有44页\编辑于星期一

水系统管壁表面质量的重要性

①微生物和杂质在光滑的内壁上不易附着，即使有微生物和杂质附着，也更容易清洗和灭菌。

②内壁光滑，更有利于形成湍流，又可节约能源。

③不锈钢材料抛光后抗浸蚀的能力增强。

电抛光前电抛光后

6.表面粗糙度现在是18页\一共有44页\编辑于星期一6.表面粗糙度材料表面粗糙度与清洗时间的关系现在是19页\一共有44页\编辑于星期一6.表面粗糙度医药工艺设计杂志论文作者建议的表面粗糙度贮罐、管道的内表面：0.6μm过滤器、呼吸器内壁：0.6μm输送泵浸水部分：0.8μm换热器内表面：1.0μm备注：一般工程标准的粗糙度在0.25μm-0.8μm,0.25μm可视为镜面，0.50μm可视为光滑。但粗糙度在0.25μm的造价可以是0.8μm的2-3倍。现在是20页\一共有44页\编辑于星期一7.管道连接和安装管道连接应使用焊接或快开卫生接头，以焊接为主，快开卫生接头为辅。不宜采用螺纹接口，更不得使用油麻丝。两段连续的管壁高低偏差不得大于0.5mm。宜使用自动轨迹TIG热熔焊接，在技术上不允许自动焊接时可采用手工氩弧焊接。应使用纯度高、残余氧含量低的惰性气体作为焊接保护气体。现在是21页\一共有44页\编辑于星期一7.管道连接和安装应注意排水点（包括纯蒸汽灭菌时所用的疏水器排汽口）防止污物或空气从排放管路倒灌进入系统（经高温灭菌毕，冷却后系统会出现负压，引起污物或空气从排放管路倒灌），宜在排水管路中安装单向阀，隔离系统与大气的联系。保温管道不得有保温棉外露或脱离。管道应标明管内制药用水的名称、流向。现在是22页\一共有44页\编辑于星期一

管道安装完毕后，应对管道内壁进行清洗、钝化和检漏。钝化的目的是在不锈钢管道内表面形成一层均匀的氧化铬保护层，以抵抗高速流动的高温纯蒸汽或水冲刷引起的晶间腐蚀。系统检漏采用水压试验，保压强度一般不得低于工作压力加上0.3MPa。钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊缝无钝化保护层CrO钝化保护层8.管道的清洗、钝化和检漏现在是23页\一共有44页\编辑于星期一9.贮罐及贮罐附件宜首选占地面积和死水容积小、罐顶喷淋在线清洗效果好的立式贮罐。贮罐容积只要满足高峰用水量的要求即可，贮罐太大会延长成品水流经使用点的时间，达不到使用新鲜水的要求。同时贮罐中的水是不循环的，这部分水的量越少越好。注射用水贮罐罐体应能耐受121℃以上热压灭菌的蒸汽压力。如不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量时，应避免贮罐之间连接管道上出现盲管。为确保系统安全运行，罐内宜设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。现在是24页\一共有44页\编辑于星期一9.贮罐及贮罐附件总回水口必须安装温度指示仪表（采用巴氏消毒的纯化水系统也应在总回水口处配置温度指示仪表），最好装有压力调节阀和流量显示仪表及必要的控制调节器。注射用水系统运行时，贮罐罐内和总回水口的实际温度显示值应不低于设定的警戒或纠偏限度（药典规定的合格限度分别为不低于80℃和70℃）。总出水口和总回水口必须安装取样阀。如采用电加热方式时，电加热管与注射用水接触的金属外套也应是SUB316L材质。压力表、安全阀、温度和液位指示装置等计量器具应经检定（比对）合格并处在检定（比对）有效期内。现在是25页\一共有44页\编辑于星期一9.贮罐及贮罐附件在线清洗装置(CIP)：立式贮罐顶部设置喷淋球，卧式贮罐顶部设置横向喷淋管并在各个方向上设置特殊的万向喷嘴，保证贮罐的每个角落都被淋洗到。回水喷淋约需0.15MPa的工作压力(参数依喷淋球不同)。喷淋清洗效果还与贮罐内壁粗糙度有关。CIP清洗效果验证方法现在是26页\一共有44页\编辑于星期一9.贮罐及贮罐附件液位指示装置：应采用电信号水位指示和控制装置，不得使用玻璃管液位计。纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计等；注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等。传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度、压力的耐受情况。温度指示装置：温度传感器应有SUB316L不锈钢护套并插入水中足够深度。取样阀：应选用无死角的取样阀。罐底排水阀：应能将贮罐内的水全部排空并方便操作，优先选用T型阀（零死角阀）。纯蒸汽：阀门应近贮罐接入口端，应有排除积存凝水的装置；保温应严密，不脱落纤维。现在是27页\一共有44页\编辑于星期一9.贮罐及贮罐附件压力表、安全阀：应选用隔膜压力表和卫生级安全阀。普通的压力表极易积存凝水，应避免使用。人孔盖：应方便操作、拆卸和清洗。疏水器：疏水器应安装在最低点位置，疏水器的选型应与蒸汽压力和凝水流量相对应（若疏水器选用不当，冷凝水不能排出，致使该处不能有效灭菌，系统运转后可能污染整个系统）。现在是28页\一共有44页\编辑于星期一截止阀截止阀浮球阀球阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀10.阀门制药用水系统常见的阀门现在是29页\一共有44页\编辑于星期一10.阀门阀门优先选用隔膜阀。使用点U形阀优先选用零死角阀。蝶阀、球阀在纯化水系统也可接受。闸阀、截止阀因结构上不能满足卫生要求，不应选用。水平方向上的隔膜阀宜45度角安装。现在是30页\一共有44页\编辑于星期一11.输送泵制药用水输送泵应为316L不锈钢制造(浸水部分)，电抛光并钝化处理。应易拆卸，采用易清洁的开式叶轮。在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀。输送泵的密封宜采用制药用水自身润滑冲洗的双端面密封方式。硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也可接受。泵的出水口采用45°角，使泵内上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生。能耐受热压消毒的工作压力，能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）。现在是31页\一共有44页\编辑于星期一11.输送泵泵的流量和扬程应能满足高峰用水量加回水流量要求，一般回水流速应保证在1.5m/s左右，喷淋球CIP至少约需0.15MPa的工作压力。应选用性能曲线中扬程随流量变化应较小的泵。高温输送注射用水时，应充分考虑吸水压头，避免产生汽蚀，影响泵的性能，汽蚀情况严重时甚至会危及泵的正常运转。必要时应采取充气保护措施。一般采用氮气保护。如采用空气保护，应验证对电导率的影响。氮气（空气）必须经过除菌过滤。宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速始终保持恒定并达到节能目的。不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染。多效蒸馏水机和洗瓶机上的纯化水泵往往容易疏忽，应特别予以关注。现在是32页\一共有44页\编辑于星期一气室11.输送泵现在是33页\一共有44页\编辑于星期一11.输送泵

关于回水流速的讨论制药用水的循环绝对不是有水在流动这么简单，其最终目的是要达到抑制生物膜形成的效果。回水流速越大，越有利于抑制生物膜的形成。但输送水泵的功率随之也会加大，运行费用增加，对有汽蚀发生的热注射用水输送更不易达到。抑制生物膜最低的流速为0.6m/s，因此系统最大用量时，回水的流速也不得低于0.6m/s。ISPE规定的最小流速为3feet/s(0.914m/s)或雷诺系数＞2100。加大系统水流的速度，可补偿经济型阀门、手工焊接、内表面光洁度不足等因素带来的对抑制生物膜形成功能的影响。推荐回水流速应不得低于1.5m/s，以满足抑制生物膜形成、清洗管道和贮罐的流速需要。现在是34页\一共有44页\编辑于星期一12.过滤器和呼吸器关于制药用水系统是否安装除菌过滤器，目前有两种截然相反的意见。一种意见认为，在终端安装除菌过滤器可以减少微生物和内毒素污染的风险；另一种意见认为，应以水系统良好的设计、控制和定期消毒措施而不是依赖终端过滤器来控制微生物和内毒素，同时终端过滤器上积聚的微生物和内毒素因反复停运反而可能给系统带来更大的污染风险。关于除菌过滤器安装在哪个位置，目前也有两种截然不同的意见。一种意见认为除菌过滤器应安装在贮罐出水口而另一种意见认为应安装在使用点。本人认为，对上述问题应充分权衡利弊，注射用水系统应以不安装除菌过滤器为宜；对于前处理和制水工艺控制微生物能力存在不足的纯化水系统，应在贮罐出水口安装除菌过滤器，同时加强过滤器使用的管理。现在是35页\一共有44页\编辑于星期一12.过滤器和呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：亲水性聚丙烯(PP)：具有亲水性和亲气性聚砜：亲水性尼龙：亲水性聚四氟乙烯(PTFE)：同时具有亲水性和疏水性金属复合膜：完全疏水性

新《规范》第九十八条规定：纯化水、注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。滤芯的材质及特性现在是36页\一共有44页\编辑于星期一12.过滤器和呼吸器除材质外，滤芯的孔径、表面积、制造工艺、接口方式也与使用性能有很大的影响。一旦确定滤芯的供应厂家和型号后，不宜频繁变更，如更换则需进行再验证。过滤器和呼吸器均应定期拆卸进行清洗、烘干、消毒(灭菌)和完整性测试(气泡点试验)，并根据实际验证情况制定使用时限或使用次数，到期及时更换。过滤器前后应配置压力表并记录压差值，发现异常应及时处理。采用在线灭菌的注射用水贮罐呼吸器，出气口应装有切断阀。呼吸器的通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)。为了避免滤芯被二次蒸汽凝结水结露堵塞、消除通气局部区域存在的低温点，注射用水贮罐宜选用带加热装置的呼吸器。现在是37页\一共有44页\编辑于星期一13.换热器考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器(U型或直通)，双壁板板式换热器(选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分),卫生级套管式换热器。现在是38页\一共有44页\编辑于星期一13.换热器双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。换热器接口为卫生型接头；应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，热交换器不工作时，不宜将冷却水排出。现在是39页\一共有44页\编辑于星期一14.运行控制贮罐内温度：《中国药典》2010年版规定的注射用水静态保温条件为80℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。回水口温度：《中国药典》2010年版和新《规范》规定的注射用水循环保温条件为70℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。制水至使用的时限：一般以不超过12小时为宜(当天使用的说法是不严肃的)，实际应按工艺规程中经过验证的规定时限执行。必要时监测送水压力和回水流速。每天生产结束后应排尽所有用水点和排水点的残留余水。次日或较长时间间隔的下一个工作日应首先对重要的用水点进行冲洗或消毒。现在是40页\一共有44页\编辑于星期一15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（一）贮罐及贮罐附件贮罐内表面光洁度差，无喷淋装置或选用的喷淋装置不合适或清洗效果未进行验证。注射用水贮罐或采用巴氏消毒的纯化水贮罐无保温装置。实际运行时注射用水贮罐内温度指示值低于80℃（或高于4℃）。压力表、温度计、液位计、呼吸器的选型不合适，或安装位置、方式不恰当。从贮罐顶部接入纯蒸汽时，阀门距离接入端口较远，或无凝水排放口。多个贮罐串联时，贮罐之间的连接管道上出现死水或盲管。注射用水或采用巴氏消毒的纯化水贮罐总回水口无温度指示仪表，注射用水总回水口实际运行时温度指示值超出纠偏限度。现在是41页\一共有44页\编辑于星期一15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（一）贮罐及贮罐附件总出水口、总回水口无取样阀。疏水器选型不恰当，与蒸汽压力和凝水流量不相适应；疏水器的安装位置未在最低点。贮罐的排水口与其他排污管道连接或插入地沟液面下。SOP中只笼统规定制药用水必须当天使用，未明确规定是8小时、12小时或24小时。原始记录内容不全，记录中未至少包括罐