医学免疫学课件：免疫缺陷病

免疫缺陷病Immunodeficiencydisease,IDD主要内容概念一般特点原发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病治疗原则概念

免疫缺陷病:

是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育/分化/增殖和代谢异常,并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征

原发性免疫缺陷病(PrimaryIDD)

获得性免疫缺陷病(AcquiredIDD)概念

原发性免疫缺陷病(PrimaryIDD)

获得性免疫缺陷病(AcquiredIDD)免疫缺陷病的特点感染：死亡主要原因。机会性感染，

呼吸道感染最常见。恶性肿瘤：主要是T细胞免疫缺陷者，白血病、淋巴瘤。伴发自身免疫病：SLE、类风湿性关节炎遗传倾向性：原发性免疫缺陷原发性免疫缺陷病(PIDD)概念：又称为先天性免疫缺陷病（congenitalIDD,CIDD)

由于免疫系统遗传基因异常或先天性发育缺陷导致的先天性免疫功能不全原发性免疫缺陷病(PIDD)分类原发性B细胞缺陷病原发性T细胞缺陷病原发性联合免疫缺陷原发性吞噬细胞缺陷原发性补体缺陷

（一）原发性B细胞缺陷X-性连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷X-性连锁高IgM综合征X-性连锁无丙种球蛋白血症（X-LinkedAgammaglobulinemia，XLA)特点X-性连锁隐性遗传，Btk基因缺陷；B细胞发育停滞于前B细胞阶段，成熟B细胞数目减少或缺失；血清中各类Ig明显降低或缺失；T细胞数量和功能正常Immunoglobulinlevelsinnewborninfantsfalltolowlevelsatabout6monthsofageImmunoelectrophoresisrevealstheabsenceofseveraldistinctimmunoglobulinisotypesinserumfromapatientwithX-linkedagammaglobulinemia(XLA)选择性IgA缺陷（SelectiveIgAdeficiency）特点常染色体显性遗传或隐性遗传血清IgA降低，SIgA含量极低IgG,IgM含量正常或略高细胞免疫功能正常,多无明显症状仅表现为泌尿道，消化道，呼吸道反复感染常伴自身免疫病和超敏反应性疾病X-性连锁高IgM综合症(X-linkedHyper-IgMimmunodeficiency,XHM)特点70%为X连锁隐性遗传，CD40L基因突变B细胞不能增殖和进行Ig的类别转换IgM增高，其他类型Ig缺乏大量自身抗体，反复呼吸道感染X-性联高IgM综合症导致B细胞活化增殖障碍PatientswithX-linkedhyperIgMsyndromeare

unabletoactivatetheirBcellsfully（二）原发性T细胞缺陷DiGeorge综合征T细胞活化和功能缺陷DiGeorgesyndromeDiGeorge综合征先天性胸腺发育不全22号染色体部分区域缺失T细胞数目降低，缺乏应答B细胞数目正常，但TD抗原刺激无法产生抗体患儿具有特殊面容DiGeorgesyndrome球型鼻尖，鱼状唇，颧骨扁平，眼间距宽，耳朵位置偏低，耳轮发育不全；胸腺，甲状旁腺，主动脉弓，唇和耳发育不良T细胞膜分子或胞内信号转导分子表达异常或缺失CD3ε或γ链基因变异，ZAP-70基因变异IL-2，IFN-g合成减少及IL-2R表达降低T细胞活化和功能缺陷

（三）原发性联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病（SCID）

X-性连锁重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传SCID腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）

缺陷导致T、B细胞代谢障碍RAG-1/RAG-2缺陷

MHCI类分子或MHCII类分子缺陷引起SCID其他SCID

伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病毛细血管扩张性共济失调综合征重症联合免疫缺陷

SCID男孩SCID裸鼠X性连锁遗传缺陷IL-2Rγ链基因突变患者T细胞发育停滞于pro-T阶段B细胞和NK细胞发育受阻X-性连锁重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷（PNP）缺陷引起的SCIDADA，PNPdATP或大GTP核糖核苷还原酶，DNA合成减少T,B细胞生长和发育受阻病毒，细菌和真菌的反复感染

（三）原发性联合免疫缺陷（三）原发性联合免疫缺陷常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病MHCI类分子缺陷：TAP基因缺陷，内源性抗原合成受阻，MHCI类分子难以表达，CD8+T细胞免疫应答缺陷。慢性呼吸道病毒感染（三）原发性联合免疫缺陷常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病MHCII类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征，BLS)II类反式活化子(CIITA)基因缺陷，II类分子表达障碍，抗原提呈受阻，CD4+细胞分化障碍。迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷

（三）原发性联合免疫缺陷其他SCID伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS)X性连锁免疫缺陷病编码WAS蛋白的基因缺陷(WAS蛋白表达于胸腺，血小板，脾脏淋巴细胞的表面，调节细胞骨架的组成)临床特征：淋巴细胞和血小板发育障碍，免疫细胞间相互作用受阻，体液和细胞免疫应答能力下降或缺陷（三）原发性联合免疫缺陷其他SCID毛细血管扩张性共济失调综合征

ataxiatelangiectasiasyndrome(ATS)发病机制不明，可能为TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍、PI3K基因缺陷所致临床特征：

进行性小脑共济失调，眼结膜和面部毛细血管扩张，反复呼吸道感染；

血清IgA、IgG2、IgG4减少或缺失，

外周血T细胞数量和功能下降；

迟发型超敏反应减弱或缺失

（四）补体系统缺陷遗传性血管神经性水肿阵发性夜间血红蛋白尿遗传性血管神经性水肿

Hereditaryangioneuroticedema,HAE

补体调剂因子C1抑制物（C1INH）缺陷反复发作皮肤黏膜水肿C1INHC4,C2

裂解失控

C4a,C2a

血管通透性增加阵发性夜间血红蛋白尿

DeficiencyofDAFandCD59

慢性溶血性贫血，全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白编码N-乙酰葡萄糖胺转移酶的Pig-agene突变

糖基磷脂酰肌醇GPI缺失

补体促衰变因子DAF(CD55)和膜反应性溶解抑制物MIRL(CD59)不能锚定在红细胞膜上溶血Figure2-37part4of4MIRL(CD59)preventstheformationofMACFigure2-37part2of4DAF(CD55)inhibitC4b2bformationthroughdisplacingC2bfromtheC4b2bcomplex（五）吞噬细胞缺陷中性粒细胞数量减少吞噬细胞功能缺陷（五）吞噬细胞缺陷中性粒细胞数量减少外周血中性粒细胞数低于1500/mm3髓样干细胞分化发育障碍是主要原因严重咽炎慢性肉芽肿病

（chronicgranulomatousdisease,CGD）NADPH氧化系统基因缺陷吞噬细胞杀菌过程受阻持续感染刺激肉芽肿形成白细胞黏附缺陷

（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）吞噬细胞趋化、黏附和吞噬作用障碍，白细胞不能穿过血管内皮和向炎症部位移行临床表现：反复发生细菌和真菌感染LAD1:b2整联蛋白（CD18)缺陷，黏附分子表达缺陷，PMN，Mf，T,NK功能障碍LAD2:GDP-岩藻糖转移酶基因突变，路易斯寡糖生成缺陷，

白细胞与内皮细胞黏附障碍LAD3：整联蛋白活化调节因子Rap-1缺陷X获得性免疫缺陷病(AIDD)

概念：机体免疫系统发育完整，由各种后天因素(如营养不良，感染，肿瘤，创伤，药物，老龄化等)引起机体免疫功能低下，导致继发性免疫缺陷非感染因素：恶性肿瘤，营养不良，医源性免疫缺陷病感染因素：如HIV感染引起的AIDS

AIDS的传播

传染源：HIV携带者和AIDS患者主要传播途径：性接触静脉注射途径输入或注射HIV污染的血液或血制品母婴垂直传播获得性免疫缺陷综合症（AIDS）人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)

一种逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型获得性免疫缺陷综合征

(AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）预测全球至2010年HIV感染/AIDS累计人数HIV/AIDS总数(2010)全球2001年

2002-2010年6480万4600万10080万中国2001年

2002-2010年85万

915万1000万2011,

总计

780,000

新感染

48,000

死亡

28,000感染途径

异性性传播

46.5%

同性性传播

17.4%

吸毒

28.4%

感染血液6.6%

母婴传播

1.1%中国艾滋病的流行情况HIV

HIV是一种逆转录病毒两种类型：HIV-1和HIV-2HIV-1：中非，美国，欧洲，澳洲HIV-2：西非，部分欧洲95%AIDS是HIV-1感染

HIV分子结构HIV有两型，基因结构相似，蛋白不同，HIV-1多见（引起95%AIDS）HIV基因：两条相同的单正链RNA，由结构基因(gag,pol,env)和调节基因(tat,rev,vif,vpr,vpu,nef)组成HIV蛋白：核心蛋白；包膜糖蛋白；酶人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的结构HIVstructureandgenemapintegrateDNAtohostcell结构基因编码蛋白:gag:p24,p17,p9,p7pol:enzymeenv:gp120,gp40调节基因编码产物：调控HIV的基因表达，与病毒复制周期有关ThegenomicorganizationofHIVHIV－－病毒gag基因编码特异性抗原p17:内表面-豆蔻酸基团p9:与RNA相连的核蛋白p24:核壳体HIV--病毒

多聚酶(逆转录酶)整合酶蛋白酶

pol基因编码酶HIV--病毒env基因编码囊膜糖蛋白gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白表达CD4抗原的细胞

CD4+T细胞单核巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞AIDS的发病机制

HIV感染的细胞进入细胞

CD4+T细胞是主要的靶细胞人HeLa细胞转染CD4抗原的人HeLa细胞没有感染感染HIV病毒进入CD4+T细胞CD4抗原辅助受体CD4+T细胞HIVgp120结合CD4/辅助受体CXCR4:CD4+TCCR5:Mo/MfCD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趋化因子突变

CCR5CD4+T进入不感染HIV病毒进入CD4+T细胞ThetypicalcourseofuntreatedinfectionwithHIVHIV的细胞损伤机制CD4+T细胞：gp120和CD4结合，通过多种机制损伤T细胞巨噬细胞：是HIV的庇护所树突状细胞：庇护及传递病毒B细胞：可被多克隆激活NK细胞:功能下降CD4+T细胞：数量显著减少，功能严重受损，CD4/CD8比值下降

HIV直接杀伤靶细胞：病毒颗粒的出芽释放抑制细胞膜磷脂合成感染细胞与未感染细胞融合病毒增殖影响细胞生理功能感染骨髓CD34＋前体细胞

HIV间接杀伤靶细胞：HIV感染诱导细胞产生细胞毒性细胞因子识别病毒肽的CD8+T杀伤CD4+T细胞HIV诱生抗体通过ADCC作用杀伤靶细胞HIV编码的超抗原诱导靶细胞凋亡补体介导的溶解

HIV诱导细胞凋亡：gp120在细胞凋亡中的作用HIV编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性巨噬细胞：是HIV病毒的重要庇护所和运输者。树突状细胞：也是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所。B细胞：可被HIV多克隆激活，产生多种自身抗体。NK细胞，分泌细胞因子能力下降，细胞毒活性下降巨噬细胞可通过两种途径被感染CD4Fc受体HIVgp120结合巨噬细胞表面的CD4抗原,CCR5为辅助受体巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取HIVgp120HIV抗-gp120NKcellfunctionamongAIDSpatients(%cytotoxicity)HIV逃逸免疫攻击的机制表位序列变异与免疫逃逸树突状细胞与免疫逃逸潜伏感染与免疫逃逸RNA聚合酶II有较高的错误率：1:2,000-10,000HIV基因组9749核苷酸因此每个新病毒至少有一个碱基突变!每天有1%的病毒发生两个碱基的突变HIV从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化逆转录病毒用宿主细胞的RNA聚合酶II去复制它们的基因组HIV诱导的免疫应答细胞免疫应答CD8+T细胞应答：急性期，CTL抑制病毒的复制晚期，CD4+T细胞减少，CTL减少抑制作用减弱，病毒数目增加CD4+T细胞应答：早期以Th1为主晚期以Th2为主HIV诱导的免疫应答体液免疫应答中和抗体：针对病毒囊膜蛋白，具有抑制作用，阻断病毒向淋巴器官播散，效价低抗P24衣壳蛋白抗体：消失和症状出现相关联抗gp120和g