绪论、基因、基因组课件

绪论、基因、基因组分子生物学（molecularbiology)

是从分子水平研究生命现象、生命本质、生命活动及其规律的科学。

医学分子生物学（medicalmolecularbiology）

是研究人体及人类疾病相关生物的生物大分子的结构、功能、相互作用及其同疾病发生、发展的关系，是从分子水平开展人类疾病的预防、诊断和治疗研究的科学。研究对象

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核酸

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蛋白质一、医学分子生物学的定义及其研究对象二、医学分子生物学发展过程中的重要事件

1956年，第一次将一种疾病的发病机制确认为一个分子的一个特定改变。如镰状细胞贫血

1959年鉴定出第一个染色体病——Down综合征

1961年第一次对新生儿代谢缺陷作出诊断。如苯丙酮酸尿症

1972年第一个重组DNA分子在实验室制造成功。

1976年发现癌基因。

1978年美籍华裔KanYM第一次利用DNA多态性与致病基因的关联性，成功地对镰状细胞贫血进行了产前诊断。三、医学分子生物学的现状与未来人类基因组学、功能基因组学、蛋白质组学1.对各种疾病发生发展的分子机制的认识会有相当大的进步；新的诊断方法将为疾病的转归、预后及疾病在个体发生的风险性作出预测；在疾病的治疗方面：新药物的发现和开发；个体的最佳用药方案；新基因工程药物和疫苗；基因治疗；细胞分化和器官形成——器官置换四、医学分子生物学主要内容生物大分子的结构与功能基因组的结构与功能基因的复制、表达、调控细胞通讯与细胞内信号传导；基因工程的各种技术体系（克隆、测序、杂交、PCR、转基因、DNA芯片）基因与疾病基因诊断与基因治疗Thecentraldogma

ofmolecularbiology一、基因与“遗传因子”对遗传物质基础的认识有个发展过程，孟德尔（G.Menodel）在1857～1864年以豌豆为材料进行杂交实验的研究中,提出“遗传因子”决定和控制着生物体的各种性状。1909年丹麦生物学家W.Johannsen为了强调“遗传因子”与生命的关系,他根据希腊“给予生命”之义的词“gene”（基因）创造性地用“gene”这个术语来代替“遗传因子”。基因这个词当时被用来描述遗传性状，但对基因的物质概念还未能认识，只是遗传的一个符号。二、基因与染色体1910年～1926年,美国的摩尔根（T.H.Morgan）选用果蝇做研究材料，发现了基因连锁和交换现象，创立了遗传的染色体理论（Chromosomoltheoryofinheritance），绘制了基因连锁图,接受了孟德尔的遗传原理,指出遗传物质必须由某种独立的要素组成,即遗传因子或叫做基因。从而证明了基因是位于染色体上呈直线按顺序排列的遗传单位，基因是携带遗传信息的结构单位，又是控制遗传性状的功能单位。摩尔根果蝇杂交试验有4对染色体，一对小粒状，2对V形，一对呈棒状XX或XY（性染色体）

X1X2（红眼）+XWY（白眼）（野生型）（突变型）杂交子一代（雌雄均为红眼）

X1XW，X1Y，X2XW，X2YX1X1，X1Y，XWX1，XWY，X2X1，X2Y，XWX2，XWY¼为红眼雄性及白眼雄性四、基因与DNA1928年美国O.T.Avery首次证明了控制遗传特性的物质是DNA,而不是蛋白质,染色体上的基因为DNA分子。1953年J.watson和F.Crick根据碱基配对规律和DNA分子的X射线衍射图谱等实验,提出了DNA分子的双螺旋结构。1958年证明了DNA半保留复制和DNARNA蛋白质合成的中心法则（如图）。Thecentraldogma

ofmolecularbiology5335模板链编码链编码链模板链结构基因转录方向转录方向遗传学将编码一个多肽的遗传单位称为顺反子(cistron)。原核细胞中数个结构基因常串联为一个转录单位，转录生成的mRNA可编码几种功能相关的蛋白质，为多顺反子(polycistron)

。真核mRNA只编码一种蛋白质，为单顺反子(singlecistron)

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结构基因的特点：遗传密码在mRNA的开放阅读框架区，以每3个相邻的核苷酸为一组，代表一种氨基酸(或其他信息)，这种三联体形式的核苷酸序列称为密码子。起始密码子(initiationcodon)：AUG终止密码子(terminationcodon)：UAA、UAG、UGA密码子（codon）起始密码子和终止密码子：遗传密码表

方向性

连续性简并性通用性摆动性

遗传密码的特点原核生物的结构基因是连续的，真核生物的结构基因是断裂基因（splitegene，discontinuousgene,interruptedgene）断裂基因是指在真核生物基因的编码区内含有非编码的插入序列。

外显子（exon）

结构基因中的编码区。

内含子（intron）

结构基因中的非编码区。外显子与内含子接头处的一致序列

GT-AT法则基因中与转录调控有关的序列原核生物：操纵序列真核生物：顺式作用元件原核生物

蛋白质因子——操纵子(operon)

机制特异DNA序列编码序列

启动序列

操纵序列

其他调节序列(promoter)(operator)操纵序列

——阻遏蛋白(repressor)的结合位点当操纵序列结合有阻遏蛋白时，会阻碍RNA聚合酶与启动序列的结合，或是RNA聚合酶不能沿DNA向前移动，阻碍转录。启动序列编码序列操纵序列pol阻遏蛋白真核生物1、顺式作用元件(cis-actingelement)——可影响自身基因表达活性的DNA序列RNA聚合酶ⅡBADNA编码序列转录起始点mRNARNA聚合酶ⅡBADNA转录起始点mRNA图13-2顺式作用元件转录起始点TATA盒CAAT盒GC盒增强子顺式作用元件(cis-actingelement)AATAAA切离加尾转录终止点修饰点外显子翻译起始点内含子OCT-1OCT-1：ATTTGCAT八聚体真核基因顺式作用元件包括：启动子真核基因启动子是RNA聚合酶结合位点周围的一组转录控制组件，至少包括一个转录起始点以及一个以上的功能组件。TATA盒GC盒CAAT盒增强子(enhancer)指远离转录起始点、决定基因的时间、空间特异性、增强启动子转录活性的DNA序列。其发挥作用的方式通常与方向、距离无关。沉默子(silencer)某些基因的负性调节元件，当其结合特异蛋白因子时，对基因转录起阻遏作用。真核基因的调节蛋白还有蛋白质因子可特异识别、结合自身基因的调节序列，调节自身基因的表达，称顺式作用。由某一基因表达产生的蛋白质因子，通过与另一基因的特异的顺式作用元件相互作用，调节其表达。这种调节作用称为反式作用。

反式作用因子(trans-actingfactor)

cDNAaDNA反式调节C顺式调节

mRNAC蛋白质CbAmRNA蛋白质AA图13-3反式与顺式作用蛋白Thecentraldogma

ofmolecularbiology•RNA编辑作用说明，基因的编码序列经过转录后加工，是可有多用途分化的，因此也称为分化加工(differentialRNAprocessing)。mRNA的编辑(mRNAediting)人类apoB基因mRNA（14500个核苷酸）肝脏apoB100（分子量为500000）肠道细胞apoB48（分子量为240000）mRNA编辑基因突变可改变遗传信息DNA突变具体指个别dNMP残基以至片段DNA在构成、复制或表型功能的异常变化，也称为DNA损伤(DNAdamage)。突变是进化、分化的分子基础。只有基因型改变的突变形成DNA的多态性。致死性的突变可导致个体、细胞的死亡。

突变是某些疾病的发病基础。镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)β亚基N-val

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C肽链CACGTG基因正常成人Hb(HbA)β亚基N-val

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C肽链CTCGAG基因镰形红细胞贫血病人引起突变的机制有哪些？物理因素：紫外线(ultraviolet,UV)、各种辐射

UV化学因素：突变类型有多种错配(mismatch)缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement)

框移(frame-shift)

谷酪蛋丝5’……GCA

GUA

CAU

GUC……丙缬组缬正常5’……GAG

UAC

AUG

UC……缺失C缺失引起框移突变：基因组

一、基因组的基本概念基因组（genome）指细胞或生物体的一套完整单倍体DNA（染色体DNA）和线粒体DNA的全部序列，既包括编码序列，也包括大量存在的非编码序列。二、原核生物基因组的结构与功能结构基因连续编码、编码序列不重叠、很少有重复序列。原核生物的结构基因与调控序列以操纵子的形式存在。在操纵子结构中，数个功能上有关联的结构基因串联在一起，共同构成信息编码区。信息编码区的上游是调控区。质粒是细菌细胞内的、染色体外的DNA分子，能够独立于细胞的染色质DNA而进行复制。质粒

(plasmid)特点:能在宿主细胞内独立自主复制；带有某些遗传信息,会赋予宿主细胞一些遗传