老年人术后认知功能障碍研究进展

老年人术后认知功能障碍研究进展上海交通大学附属第六人民医院麻醉科（上海，200233）李琪摘要：术后认知功能障碍(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是手术后常见并发症之一，好发于老年人。患者表现出以记忆力和精神集中力损害为主要特征的认知功能损害，常持续数周至数月。POCD导致患者康复延迟，医疗费用增加，严重者影响其术后生活质量。本文总结近年来老年人术后认知功能障碍的研究进展，以便临床医师了解相关知识，早预防早处理，并讨论未来的研究方向。关键词：手术；老年；认知功能障碍按照北美精神障碍诊断和统计手册对认知障碍的分类，POCD属于轻度神经认知功能紊乱，其特征是术前无精神异常的患者在麻醉手术后数周或数月出现记忆力，精神集中及定向力等多方面的可逆性智力障碍，具体表现为认知能力异常、记忆受损、焦虑、人格改变、精神错乱等。POCD需区别于谵妄、遗忘、痴呆等临床认知障碍类型，其确诊有赖于神经心理学测试。目前POCD发病机制还不清楚，但老龄是引起POCD的主要危险因素。大量流行病学研究结果显示,POCD在年龄分布上主要集中于65岁以上的老年患者。老龄化是世界人口发展的必然趋势，我国已进入老龄社会。2007年，65岁以上老年人口已达1.06亿，占我国总人口比例的8.1%；预计到2040年，此比例将超过20%，中国将在很短时间内进入“深度老龄化社会”。据估计这些老人有一半将在余生中至少接受一次手术。随着全球老龄化的到来和医学技术的发展，意味着将有更多的老年患者接受外科手术，而POCD在老年患者中十分常见，可持续数月或数年，少数患者可发生永久性认知功能障碍，甚至发展为痴呆，严重影响生活质量。这使老年患者的麻醉和POCD成为更多研究者关注的热点。一、历史研究及进展：200多年前研究者首次报道了老年患者在全麻手术后出现遗忘症状，而POCD这一术语的出现并明确定义则是近十几年的事。1955年,Bedford对251名患者进行回顾性研究后发现病例组中普遍存在轻度痴呆，7%患者发展为严重痴呆，由此他得出结论：老年人术后发生认知功能障碍较为常见，故应慎重筛选有手术指征的患者，权衡利弊方可进行手术治疗。该实验引起其他研究者进行了更多深入的研究，使用神经心理学试验来了解认知功能从术前到术后的转变，当改变达到一定程度时，就被定义为POCD。20世纪90年代，国际术后认知功能障碍研究组（Internationalstudyofpostoperativecognitivedysfunction,ISPOCD）成立，专门针对POCD进行一系列多中心的临床流行病学调查和基础研究。目前，国内也陆续开展了对术后神经心理学改变的研究，一定程度上缩小了该新兴领域内我国与国际先进水平的差距。POCD最早在冠状动脉搭桥手术（coronary-arterybypassgrafting,CABG）患者中发现，3/4患者在出院时有认知障碍，1/3患者在6月后仍有认知障碍，因此对POCD的研究大多集中在心脏手术的影响方面。研究发现心脏手术后部分患者出现了记忆力，专注力，注意力，运动速度，精神反应和学习困难的问题，并发现结果受多因素影响：患者年龄，心肺转流（cardiopulmonarybypass,CPB），术后进行神经心理学测试的时间点，测试的种类，POCD的定义标准等。其中CPB被一致认为是POCD的主要致病因素。然而，近期越来越多的实验证明，不停跳心脏手术与CPB下心脏手术对神经心理学有着相似的影响。与致力于心脏手术，早老性痴呆等对POCD的影响的实验相比，致力于非心脏手术对POCD的影响的研究还处于起步阶段，有待进一步深化。二、POCD的评价体系1.测试方法目前还没有POCD专用的神经心理学测试。临床上POCD的测试方法主要有简易智能量表（MMSE）、老年智能状态检测、Wechsler成人智能量表及Wechsler记忆量表、心理学测试等等。其中MMSE和Wechsler成人智能量表较常用。2.注意事项临床上使用的神经心理学测试方法往往存在灵敏度低（尤其是智力测试），变异性大，以及练习效应等因素，影响测试结果的分析，造成统计学结果与临床不相符。灵敏度（sensitivity），测试方法灵敏度越高，测试结果越能够反映大脑功能改变的程度。但Moller等发现，早期研究常用的Wechsler成人智能量表及Wechsler记忆量表因重复使用时灵敏度降低，往往不能监测出术后认知功能的下降或者组间差异，不适合用于POCD的研究[4]。底/顶效应（floor/ceilingeffect），神经心理学测试易受底/顶效应的影响。假定术后降低10分为下降，那么病人术前评分至少应得10分，此谓“底”效应。若病人术前轻易得到最高分，其足够的认知储备可使术后测试也得到高分，评估其认知功能是否下降同样困难，此谓“顶”效应。底/顶效应掩盖了细微的病情变化。练习效应（practiceeffect），大多数神经心理学测试存在练习效应的影响。练习效应对得分的提高程度依赖于测试次数和两次测试的时间间隔。如未考虑此影响，会形成认知功能改善的错觉。降低练习效应的措施有：使用已证明了练习效应较小的测试方法；适当延长两次测试的时间间隔；采用平行版本，即多个难度相近的平行版本，而非完全相同的版本。校正练习效应的最佳方式是选择与病例组年龄及认知能力相仿的对照组在相同时间间隔进行比较研究。基准成绩（baselineperformance）必须是患者的最佳成绩，否则可能测试不出认知功能的衰退。为避免疲劳紧张等因素影响，最佳测试时机是术前1-2周。变异性（variability）与研究主体和研究对象有关。科学的研究要求将这两者的内部变异性降到最低：每次测试的条件应完全相同，即由同一个测试者在每天同一时间点，同一房间内进行测试，避免外部干扰。测试时应避开术后早期镇痛药或镇静药的残余效应，疼痛，失眠等影响测试成绩的因素。另外，术后发生的情绪改变（如焦虑、抑郁等）也影响测试结果，分析时应考虑到。ISPOCD建议在评估系统中增加评估情绪改变的调查表（如老年抑郁量表，Zung抑郁量表或焦虑状态调查表）。3.诊断标准国际上POCD的诊断标准有“1SD标准”和“综合评分法”。1SD标准：在多项研究中，若神经心理测试的术后测试结果比术前基准值降低一个标准差，则定义为神经心理损害。此标准差由所有病人术前测试结果计算得出，反映了某个人群中个体之间的变异性。不同研究的术前测试标准差可能不同。由于此方法靠重复测试得出结果，在诊断时具有偶然性的风险。其偶然性可以通过对健康正常人群进行对照研究来估计。综合评分法：ISPOCD推荐“Z计分法”，从一个计分或测试耗时的值减去术前基准值，其差值被正常人群参考值的标准差除即得到Z。一项测试的所有Z计分相加得到复合计分。所有测试的Z计分也可以总和：将各项测试的Z计分总和除以正常人群的Z计分总和的标准差。Z计分法的优点在于反映了测试成绩的细微变化，消除了底/顶效应。但使用综合Z计分诊断时，应考虑到各项测试Z计分相加的结果可能掩盖某单项测试结果的异常。对此，ISPOCD的诊断标准为：综合Z计分>2，或至少2个单项测试参数的Z计分>2。三、发病机制POCD的发病机制至今尚未明确。目前认为，术后认知障碍是在老年病人中枢神经系统退化的基础上，由手术和麻醉等外界因素诱发或加重的神经功能退行性改变，涉及到中枢神经、内分泌和免疫三大系统的紊乱。老年人POCD发生的可能机制包括3个方面：①神经元的受损：年龄增加引起皮质萎缩，大脑神经元数目减少，体积缩小，树突和突触数目减少；星状细胞和小胶质细胞增生，被激活时可产生细胞因子，并可能引起精神疾病。②中枢神经递质的稳态失调：乙酰胆碱是中枢神经系统的重要神经递质之一，参与精神注意，记忆和睡眠过程，并对代谢性和毒性侵害高度敏感。随年龄增加，中枢胆碱能活性标记物显著减少，在老年性痴呆患者尤为明显。其他神经递质系统随年龄而改变，如多巴胺摄取位点、转运体和水平都下降。大脑皮质5－羟色胺（5-HT）、α2和β1以及GABA结合位点也下降。③神经元可塑性受抑：主要表现为海马神经元突触可塑性受抑。老年人大脑海马皮质激素受体逐渐减少，可导致肾上腺分泌激素的负反馈机制减弱。一些研究表明，老年人海马神经原损害或激素受体数目减少与皮质激素水平的升高密切相关，也与认知功能损害相关。研究发现血清IL-6水平与MMSE评分变化相一致。IL-6是一种具有广泛生物活性的细胞因子，参与机体的炎症反应。脑内合成IL-6的细胞有星形细胞、小胶质细胞和内皮细胞，外周合成IL-6的细胞有单核巨噬细胞和淋巴细胞。手术麻醉等应激因素引起促炎细胞因子产生和释放过多，破坏了促炎-抗炎细胞因子的平衡，导致机体损害。IL-6可介导脑损伤，亦可作为重要的中性粒细胞趋化因子参与继发性脑损伤。故纠正细胞因子平衡、维持内稳态，减少神经元的炎症损伤，对减少POCD的发生率可能具有重要意义。另外，近期研究发现载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)与认知损害有良好相关性,可能成为认知功能损害的预测或诊断指标。ApoE调节脂质代谢、维持胆固醇平衡；参与神经系统的正常生长、功能维护与损伤后修复过程；与细胞内代谢，海马突触可塑性，乙酰胆碱转移酶等有密切关系；在抑制血小板聚集和肿瘤生长、免疫调节方面也有一定作用。人类ApoE基因位于第19号染色体的长臂(19q13)上，该基因呈现多态性，由3种常见的等位基因:ε2、ε3和ε4，分别编码产生3种ApoE异构体E2、E3和E4。其中与认知损害关系最为密切的是ApoE-ε4，其表达可导致神经变性和行为学缺陷，增加老年性痴呆的危险性，对记忆力的影响比其他认知功能损害更明显。这可能与其增加神经系统的氧化应激损伤有关。而ApoE-ε2等位基因正好相反，可使早老性痴呆发病危险降低、发病年龄延迟。四、影响因素ISPOCD发现，年龄增加是引起POCD的主要危险因素，其它影响因素包括心脏手术，其他长时间的手术和麻醉、受教育水平低、长期酗酒、动脉硬化、术前使用苯二氮卓类药物、再次手术、术中失血或低血压、术后低氧血症或感染等。另外，抑郁焦虑、低蛋白血症、内分泌紊乱、电解质失衡和维生素缺乏（尤其是VitB）等因素都与POCD的发生密切相关。1.手术Bohnen等对老年痴呆病人发病年龄的回顾性调查发现，早年的手术麻醉加速了痴呆症状的出现。有研究者推测这些病人存在胆碱能系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱的倾向，在受到手术麻醉应激后更易出现认知功能损害。不同类型手术的POCD发生率差异很大，成人CABG术35%~50%，心内直视手术25%~75%，骨科大手术13%~41%，上腹部手术7%~17%，以心脏手术发病率最高。许多研究认为，心脏手术后发生POCD与CPB有关，可能原因为：术前脑功能损害，术中脑血管自我调节能力受限，低温下的血气酸碱处理方式不当（α-稳态法比pH-稳态法可减少神经系统的并发症），复温期脑血供-代谢失衡，微栓塞、气栓和细胞聚集物栓子影响脑灌注并引起局灶性梗死。2.麻醉方式虽然对于麻醉方式与POCD的关系进行了大量研究，目前还没有确切证据表明全身麻醉比区域麻醉或椎管内麻醉更容易引起POCD。Rasmussen等对440例老年患者进行研究后发现，术后7天局麻组有更好的转归，但在术后3月两组之间无差异。长期随访（术后6月）的研究发现术后早期全麻组和椎管内麻醉组都有意识降低，但术后6月两组意识的改善则表明使用局麻替代全麻并不降低POCD的发生率。长期POCD与全身麻醉没有明确关系，但区域麻醉可降低术后早期POCD发病率。3.麻醉药物挥发性麻醉药对于中枢神经系统的影响和分子学机制尚存争议。一般认为挥发性麻醉药干扰长时程记忆的形成，对认知功能有一定影响。一些研究表明吸入麻醉药对中枢胆碱能系统有抑制作用，但新近国外研究在大鼠模型上发现，异氟醚可以逆转POCD，改善海马相关的认知功能，其机制可能是异氟醚选择性上调了海马神经元的NMDA受体的NR2B亚单位，增强神经元的长时程电位。抗胆碱能药可导致术后早期剂量相关性记忆功能损害。术前使用的抗胆碱能药物中，东莨菪碱的致遗忘作用最强，阿托品次之，而格隆溴铵不易透过血脑屏障，其抗胆碱能作用主要局限于周围神经系统。随着年龄增长，老年人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能造成老年人的认知功能更易受术前药物的影响。SangWonSeo等认为对于潜在的痴呆患者和已有轻度认知功能缺陷的患者，东莨菪碱可加重其认知功能损害。Simpson等发现阿托品组术后出现明显的短时记忆缺失，而格隆溴铵组术后无明显的认知功能改变。镇静药物如苯二氮卓类可造成术后短暂的认知功能降低。但ISPOCD的研究发现术前使用苯二氮卓类可降低老年病人术后长期POCD的发病率。目前认为阿片类镇痛药对POCD没有明确影响。国外研究发现围术期给予抗心律失常剂量的利多卡因能改善CPB下心脏手术患者的认知功能。国内研究也发现，对CPB下行CABG的患者术中给予利多卡因（首剂1.5mg/kg，以4mg/min持续泵注，另在CPB预充液中添加4mg/kg利多卡因），可显著降低POCD发生率，其机制可能是减少缺血期膜内外离子的转移和毒素释放，降低脑代谢率。利多卡因有望成为临床常用脑保护药物，但其具体机制、长期作用和最佳剂量还有待进一步研究。4.低血压控制性降压可以提供清晰的术野，减少出血；但也存在增加脑缺血的风险。国外有三项研究评估了精确的控制性降压对POCD的影响，结果均发现低血压组的POCD发生率与正常血压组无异。5.低氧血症低氧对神经功能的影响取决于脑缺氧的程度。研究证实血红蛋白降低到70g/L并不影响术后认知功能,但如果降到60g/L以下则出现明显影响。缺氧的影响机制可能是中枢神经递质对缺氧的敏感性，缺氧时中枢神经递质释放减少，尤其是胆碱能神经系统功能下降可能导致认知功能受损。6.低二氧化碳血症低二氧化碳血症可引起脑血管收缩，脑血流量下降，故可能加重POCD。国外研究比较了正常通气组（PaCO24.9kPa）和过度通气组（PaCO22.9kPa）发现两组均未无神经心理学改变。说明低二氧化碳血症对POCD有影响证据尚且不足。五、预警指标研究重点现已转向POCD预警指标的选择。较早用于POCD脑损伤研究的两个指标是血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白。大量研究发现血清NSE与S-100β蛋白水平的变化能反映心脏手术后大脑损害的程度，并与中枢神经功能障碍相关，目前已成为CPB术后脑损伤的重要生化参考指标。但NSE与S-100β蛋白在中枢神经以外也有细胞表达，NSE在神经内分泌细胞中表达，而S-100β蛋白主要在血管内膜细胞，脂肪组织、肌肉组织和骨髓中表达。当这些组织有损伤或病变时，会引起血清NSE和S-100β蛋白水平的明显升高。当手术麻醉对大脑的损害较轻微时，NSE与S-100β的表达可能更多地受到中枢神经以外细胞表达的影响，故二者能否反映非心脏手术后的脑损害，尚存争议。研究发现血清NO产物(stablenitricoxideproducts，NOx，亚硝酸盐)与POCD的发生有明显关系。Iohom等发现行腹腔镜胆囊切除术的病人中，POCD病人的血清NO产物浓度明显高于非POCD病人。另外，血清IL-6水平与MMSE评分变化一致，与NSE含量呈正相关，故认为血清IL-6水平可反映创伤性脑损伤患者的预后。确定或发现新的POCD预警指标，将成为今后深入探讨的方向之一。六、预防治疗由于老年人POCD的发病机制尚不清楚，因此目前只能从POCD相关危险因素着手，在围术期妥善处理和预防。中国防治认知功能障碍专家组达成的共识如下：（一）POCD基本防治原则1.识别和控制各种危险因素，特别是可控的血管性危险因素。术前尽可能调整好病人的全身状况，加强术前心理支持及术后随访，有利于及时诊断,积极干预,及早治疗。2.对部分病因明确且可控制的认知功能障碍，如中枢神经系统疾病或外伤等进行有效治疗。术前准备应包括简易的认知功能检查，以排除老年性痴呆等疾病；对疑有脑部病变或脑栓塞、脑出血者应行脑部CT检查。3.注意合并症和伴随疾病的治疗。4.按照循证医学要求，积极对症治疗，