肝癌统系统治疗研究进展

肝癌系统治疗研究进展

我国肝癌疾病负担重，病因以乙型肝炎病毒(HBV)感染为主2020年世界肝癌发生率12020年世界肝癌死亡率1我国人口仅占全球的1/5，但肝癌新发病率和死亡率均约占全球的一半1−2。肝癌预后很差，5年生存率仅为12.1%3。我国HCC患者HBV感染率高达82.2%，且在初诊时54.5%的患者已达到中晚期4。1.Globocan2020:Liver.2.Globocan2020:China3.ZengH,etal.LancetGlobHealth.2018;6(5):e555-e567.4.秦叔逵等.2020年《CSCO论文摘要汇编》P70中国原发性HCC系统治疗药物研究进展一线二线Atezo+Bev达到研究终点近十年沉默期这三年屡获突破2018.112019.012019.052020.032007.112010.062017.042017.062017.092020.012020.02纳武利尤单抗帕博利珠单抗瑞戈非尼索拉非尼FOLFOX4仑伐替尼(非劣效性研究)多纳非尼达到研究终点艾坦®艾瑞卡®2020年3月，恒瑞艾瑞卡®肝癌适应症获批上市，是首个在中国获批肝癌适应症的免疫检查点抑制剂。2020年2月，艾坦®肝癌适应症注册申请获得国家药品监督管理局受理2020年5月，AHELP研究登陆2020ASCO大会口头报告。2020年12月31日，艾坦®肝癌适应症已被国家药监局批准。2007年，索拉非尼开启肝细胞癌（肝癌）靶向治疗时代2018年，瑞戈非尼获批中国肝细胞癌二线适应症2020.10肝癌靶向治疗研究盘点1肝癌免疫治疗研究盘点2目录CONTENTS3肝癌靶免联合治疗研究盘点多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌：

一项开放标签、随机、多中心II/III期研究主要入组标准：不可手术切除或转移性晚期肝细胞癌患者至少有1个可测量的病灶Child-Pugh评分≤7分ECOG评分0-1分既往未接受过系统性治疗

（N=668）R1:1多纳非尼0.2g口服，每日2次索拉非尼0.4g口服，每日2次疗效分析主要基于全分析集(FAS)来自中国37个研究中心入组时间：2016年3月至2018年4月主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，DCR，AEs背景：目前索拉非尼仍然是晚期肝细胞癌(HCC)的标准一线药物；多纳非尼是一种新型的多激酶抑制剂，在既往的肝癌Ⅰb期研究中显示出潜在的获益情况ZGDH3研究设计：II/III期、非劣效/优效研究直到毒性不可耐受或者疾病进展（根据RECISTv1.1）分层因素：AFP水平：＜400μg/Lvs≥400μg/L既往局部治疗史：有vs无BCLC分期：B期vsC期门静脉侵犯和/或肝外转移：有vs无/ct2/show/NCT02645981.QinSK,etal.ESMO2020.E-Poster982P研究结果：OS，PFS和TTP总生存期（FAS集）无进展生存期（FAS集，独立影像评估）疾病进展时间（FAS集，独立影像评估）总生存期（OS）多纳非尼（n=328）索拉非尼（n=331）中位值（月）12.110.3HR（95%CI）0.831（0.699,0.988）pvalue0.0363无进展生存期（PFS）多纳非尼（n=328）索拉非尼（n=331）中位值（月）3.73.6HR（95%CI）0.909（0.763，1.082）pvalue0.2824疾病进展时间（TTP）多纳非尼（n=328）索拉非尼（n=331）中位值（月）3.73.7HR（95%CI）0.931（0.777，1.117）pvalue0.4426相较于索拉非尼治疗的患者，接受多纳非尼治疗患者的中位总生存期更长。多纳非尼和索拉非尼组的中位PFS和中位TTP接近。https://ClinicalT/show/NCT04246177QinSK,etal.ESMO2020.E-Poster982P仅供医疗卫生专业人士学术交流使用。审批编号：HRMA-202009023研究结果ORR和DCR多纳非尼(n=328)索拉非尼(n=331)p值最佳缓解，n(%)CRPRSDPDNE1(0.3)19(5.8)163(49.7)122(37.2)23(7.0)012(3.6)166(50.2)124(37.5)19(8.8)0.5363ORR，n(%)[95%CI]15(4.6)[2.6%,7.4%]9(2.7)[1.3%,5.1%]0.2448DCR，n(%)[95%CI]101(30.8)[25.8%,36.1%]95(28.7)[23.9%,33.9%]0.5532W24DCR68(20.7)52(15.7)多纳非尼与索拉非尼在客观缓解率和疾病控制率方面无统计学差异(FAS；IRC)/ct2/show/NCT02645981.QinSK,etal.ESMO2020.E-Poster982P研究结果：OS亚组分析结果（FAS集）多纳非尼相较于索拉非尼，在绝大多数预设的亚组中，显示出OS获益趋势（FAS集）。在ITT人群中的亚组分析显示出类似的结果（结果未展示）。以下类别的受试者OS显示出差异有显著性（红色标记）：BCLCC期、既往没有局部区域治疗史、无门静脉侵犯和/或肝外转移、研究治疗结束后未接受过免疫抑制剂、研究治疗结束后未接受系统化疗。值得注意的是：在没有门静脉侵犯和/或肝外转移并接受多纳非尼治疗的患者显示出最长的生存获益（中位OS=21.7个月）。https://ClinicalT/show/NCT04246177QinSK,etal.ESMO2020.E-Poster982P仅供医疗卫生专业人士学术交流使用。审批编号：HRMA-202009023安全性n,(%)多纳非尼（n=333）索拉非尼（n=332）p值

所有级别AEs与药物相关的所有级别AEs332(99.7)314(94.3)329(99.1)321(96.7)0.37310.1902≥3级AEs与药物相关的≥3级AEs191(57.4)125(37.5)224(67.5)165(49.7)0.00820.0018SAEs

与药物相关的SAEs55(16.5)23(6.9)67(20.2)22(6.6)0.23071.0000

导致治疗中断的AEs与药物相关的导致治疗中断的AEs101(30.3)84(25.2)141(42.5)120(36.1)0.00130.0025

导致停药的AEs与药物相关的导致停药的AEs34(10.2)19(5.7)42(12.7)25(7.5)0.33240.3544

导致死亡的AEs6(1.8)12(3.6)0.1610与索拉非尼相比，多纳非尼治疗引起的≥3级AEs/ADRs较少，导致治疗中断、停药及导致死亡的AEs/ADRs较少/ct2/show/NCT02645981.QinSK,etal.ESMO2020.E-Poster982PAHELP研究入选2020ASCO大会口头报告十年来，由中国自主研发、且由中国学者主导的又一创新药物治疗晚期HCC的大型临床研究获得成功，受邀在ASCO大会上向全世界公布成果和数据充分肯定了阿帕替尼这一靶向创新药物治疗HCC的有效性和安全性2020年，5月ASCO大会口头报告阿帕替尼AHELP研究荣登2020ASCO口头报告艾坦®二线治疗晚期HCC患者mOS达8.7个月1.2020ASCOAbstractNo:4507.阿帕替尼(n=261)安慰剂(n=132)事件，n(%)206(78.9)106(80.3)中位数(95%CI),月8.7

(7.5‒9.8)6.8

(5.7‒9.1)HR(95%CI)0.785(0.617‒0.998)双侧分层秩和检验，P*0.04766-个月OS率(95%CI)70.0%(64.1%‒75.2%)56.1%(47.2%‒64.0%)12-个月

OS率(95%CI)36.8%(30.8%‒42.8%)28.9%(21.2%‒37.1%)艾坦®在晚期HCC二线及以上治疗中mPFS达4.5月2020ASCOAbstractNo:4507.阿帕替尼(n=261)安慰剂(n=132)事件,n(%)195(74.7)113(85.6)中位数(95%CI),月4.5

(3.9‒4.7)1.9

(1.9‒2.0)HR(95%CI)0.471(0.369‒0.601)双侧分层秩和检验，P*˂0.00013-个月PFS率

(95%CI)63.9%(57.2%‒69.8%)28.2%(20.4%‒36.5%)6-个月

PFS率(95%CI)33.7%(27.5%‒40.1%)11.5%(6.4%‒18.2%)12-个月PFS率

(95%CI)10.9%(7.0%‒15.8%)5.0%(1.8%‒10.6%)艾坦®肝癌适应症于2020年12月31日获批宝剑锋从磨砺出，艾坦®肝癌适应症获批！中国原发性肝癌发病率及病因，治疗方式等均不同于西方国家2020年肝癌系统治疗中靶向药物再填两名“新成员”

多纳非尼及阿帕替尼的Ⅲ期临床研究数据的报道为晚期HCC患者提供更多选择阿帕替尼作为二线治疗晚期肝癌的III期-AHELP研究登顶2020ASCO口头报告AHELP研究入组患者基线更贴近中国临床实践AHELP研究显示阿帕替尼在ORR及PFS获益更佳，并显著延长OS阿帕替尼成为第二个在中国获批肝癌二线适应症的TKI靶向药物仍然是肝癌治疗的基石，但有效率一直未能超过20%,肝癌治疗仍存在未获满足的治疗需求肝癌靶向药物研究小结目录CONTENTS3肝癌靶免联合治疗研究盘点肝癌免疫治疗研究盘点2肝癌靶向治疗研究盘点1HCC是免疫治疗的优势癌种免疫逃逸是肿瘤的基本特征，T淋巴细胞表面免疫检查点是其逃逸的主要途径，其中程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是研究热点。肝脏作是一种“免疫特惠”器官，来自肠道的多种抗原汇集于门静脉，必须经过肝脏代谢，为了避免过度免疫反应，肝脏中的免疫细胞不及其他组织器官活跃，加之慢性病毒性肝炎使得肝脏免疫系统处于耐受状态，这为HCC细胞发生免疫逃逸提供了天然的环境。3.EuropeanJournalofCancer87(2017)101e1122.CurrentOpinioninImmunology2016,39:103–1131.郑侠,陈晓锋.肿瘤综合治疗电子杂志,2018,4(3):37-43.16高质量研究奠定了卡瑞利珠单抗在晚期肝癌二线治疗中的地位所有患者（N=217）q2w组（N=109）q3w组（N=108）ORR*,n

(%)（95%CI）32(14.7)10.3–20.213(11.9)6.5–19.519(17.6)10.9–26.16个月OS率*，(%)（95%CI）74.4(68.0–79.7)75.9(66.6–82.9)73.0(63.6–80.4)9个月OS率*，(%)（95%CI）64·0(57.2–70.1)67·3(57.5–75.3)60·8(50.8–69.3)12个月OS率*，(%)（95%CI）55.9(48.9–62.2)59.6(49.6–68.2)52.2(42.3–61.2)中位OS，（月）（95%CI）13.8(11.5–16.6)14.2(11.5–NR)13.2(9.4–11.7)QinS,etal.LancetOncol.2020;21(4):571-580*BICR评估卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期HCC研究是一项前瞻性、平行对照、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究，是全球样本量最大（220例）、入组人群为HBV感染比例最高（83%）的HCC免疫治疗II期临床研究；研究共纳入220例既往索拉非尼或化疗治疗后进展或不耐受的晚期HCC患者，随机接受卡瑞利珠单抗3mg/kgQ2W或Q3W治疗，主要研究终点为ORR和6个月OS率，中位随访治疗时间为12.5个月。2020年3月卡瑞利珠单抗正式获得NMPA批准，成为中国首个获批肝癌适应证的PD-1单抗卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究：2年疗效结果和首次发生RECIST定义的进展后继续卡瑞利珠单抗治疗/ct2/show/study/NCT02989922ZhenggangRen,etal.ESMO2020.E-Poster985P.QinS,etal.LancetOncol.2020Apr;21(4):571-80.关键入组标准：组织学或细胞学证实的晚期HCC既往全身系统治疗进展/不耐受Child-PughA或B（≤7）≥1个可测量的病灶ECOGPS0-1卡瑞利珠单抗3mg/kgiv

每2周一次卡瑞利珠单抗3mg/kgiv

每3周一次允许在首次发生RECIST定义的进展后继续使用卡瑞利珠单抗治疗(TreatmentbeyondfirstRECIST-definedprogression,TBP)主要研究终点：ORR，6个月OS率乙肝受试者需要在试验期间接受抗病毒治疗PDR1:1下列情况可继续使用卡瑞利珠单抗治疗：临床获益受试者对药物能够耐受一项多中心，开放标签，平行组，随机，II期临床试验总体人群2年疗效结果2016-11-15至2017-11-16，共招募217名受试者并给予卡瑞利珠单抗治疗，患者特征之前已有报道3截至2019-12-16（末例受试者入组已超过2年），盲态独立中心评估（BICR）的32例发生应答的患者中有14例（43.8%）仍在持续缓解中/ct2/show/study/NCT02989922ZhenggangRen,etal.ESMO2020.E-Poster985P.QinS,etal.LancetOncol.2020Apr;21(4):571-80.总体人群2年疗效BICR评估的mDoR（范围）

未达到2.5–30.5+个月mOS,月95%CI14.2（11.5-16.3）18个月OS率，%95%CI41.3（34.6-47.9）24个月OS率，%95%CI33.7（27.3-40.2）发生RECIST标准定义进展（研究者评估）的患者基线特征NTBP(n=70)TBP(n=102)年龄,岁48.5

(42.0–60.0)49.0

(41.0–56.0)男性62

(88.6)96

(94.1)ECOGPS021

(30.0)23

(22.5)149

(70.0)79

(77.5)AFP≥400

ng/mL36

(51.4)50

(49.0)BCLC分期B5

(7.1)6

(5.9)C65

(92.9)96

(94.1)肝外转移54

(77.1)83

(81.4)HBV感染57

(81.4)89

(87.3)Child-Pugh

评分A

(5-6)68

(97.1)101

(99.0)B

(7)2

(2.9)1

(1.0)

既往系统治疗靶向治疗63

(90.0)91

(89.2)化疗25

(35.7)28

(27.5)既往系统治疗线数147

(67.1)82

(80.4)≥219

(27.1)19

(18.6)/ct2/show/study/NCT02989922ZhenggangRen,etal.ESMO2020.E-Poster985P.数据为n(%)或中位数（四分位间距）NTBP：首次发生RECIST标准定义的进展后未继续卡瑞利珠单抗治疗TBP：首次发生RECIST标准定义的进展后继续卡瑞利珠单抗治疗进展人群OS结果/ct2/show/study/NCT02989922ZhenggangRen,etal.ESMO2020.E-Poster985P.NTBP患者与TBP患者的生存曲线2年疗效结果TBP(n=102)NTBP(n=70)mOS,月95%CI16.9（13.3-22.6）9.4（5.8-14.8）18个月OS率，%95%CI47.5（37.3-56.9）33.1（22.3-44.3）24个月OS率，%95%CI38.8（29.2-48.4）23.2（13.8-34.1）随着长期随访，卡瑞利珠单抗在经治晚期HCC患者的治疗中显示出持久的疗效和长期的生存率，且安全可控，尤其是那些在首次发生RECIST定义的进展后继续卡瑞利珠单抗治疗的受试者。替西木单抗联合德瓦鲁单抗治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性Study22研究设计主要纳入标准：可获取新鲜的或存档肿瘤活检样本的不可切除HCC患者既往接受索拉非尼治疗后进展/不耐受，或拒绝接受索拉非尼治疗肝功能Child-Pugh分级：A级主要终点：安全性关键次要终点：OS、ORR、DoR关键评估：8周多相显像、循环免疫细胞、PD-L1水平（Ventana

SP263）给药方案：T300+D，tremelimumab300mg×1dose+durvalumab1500mgQ4W；D，durvalumab1500mgQ4W；T，tremelimumab750mgQ4W×7doses，随后Q12W；T75+D，tremelimumab75mg×4doses+durvalumab1500mgQ4W/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.基线特征T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)接受治疗患者，n741016982平均年龄，岁66.064.562.061.5性别，男，n(%)65(86.7)92(88.5)57(82.6)70(83.3)种族，n(%)白种人27(36.0)35(33.7)26(37.7)30(35.7)黑种人4(5.3)10(9.6)2(2.9)5(6.0)亚洲人44(58.7)55(52.9)39(56.5)47(56.0)其他04(3.8)2(2.9)2(2.4)区域，n(%)亚洲(日本除外)31(41.3)47(45.2)29(42.0)38(45.2)世界其他地区(包括日本)44(58.7)57(54.8)40(58.0)46(54.8)既往接受索拉非尼治疗，n(%)疾病进展43(57.3)52(50.0)30(43.5)47(56.0)不耐受12(16.0)15(14.4)14(20.3)10(11.9)拒绝接受20(26.7)37(35.6)25(36.2)27(32.1)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.主要研究终点-安全性概况

aT300+D组（肺炎），D组（肺炎、肝功能衰竭、肝功能异常），T75+D组（肝功能衰竭）T300+D(n=74)D(n=101)T(n=69)T75+D(n=82)任意级别AE73(98.6)95(94.1)67(97.1)80(97.6)任意级别TRAE61(82.4)61(60.4)58(84.1)57(69.5)3/4级AE43(58.1)56(55.4)46(66.7)50(61.0)3/4级TRAE26(35.1)18(17.8)30(43.5)19(23.2)任何SAE(包括转归为死亡)31(41.9)43(42.6)36(52.2)36(43.9)TRSAE(包括转归为死亡)12(16.2)11(10.9)17(24.6)12(14.6)转归为死亡AE4(5.4)4(4.0)2(2.9)2(2.4)转归为死亡TRAEa1(1.4)3(3.0)01(1.2)导致研究治疗终止AE9(12.2)12(11.9)13(18.8)11(13.4)导致研究治疗终止TRAE8(10.8)8(7.9)9(13.0)5(6.1)需要全身激素治疗TRAE18(24.3)10(9.9)18(26.1)20(24.4)3/4级需要全身激素治疗TRAEs8(10.8)7(6.9)14(20.3)8(9.8)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508./ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.次要研究终点-OST300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)ORRa(95%CI)，%24.0(14.9-35.3)10.6(5.4-18.1)7.2(2.4-16.1)9.5(4.2-17.9)CR，n(%)1(1.3)002(2.4)PR，n(%)17(22.7)11(10.6)5(7.2)6(7.1)SD，n(%)16(21.3)28(26.9)29(42.0)23(27.4)DCR，n(%)34(45.3)39(37.5)34(49.3)31(36.9)中位DoRb，月NR11.1723.9513.21中位TTR，月1.863.651.812.86中位PFS(95%CI)，月

2.17(1.91-5.42)2.07(1.84-2.83)2.69(1.87-5.29)1.87(1.77-2.43)a.由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1评估b.首次评估为确认的CR/PR到疾病进展、死亡或最后一次进行RECIST评估的时间/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.次要研究终点-ORR/DOR免疫治疗开启了肝癌治疗新纪元；2020年3月18日，恒瑞医药艾瑞卡肝癌适应症获批上市，成为首个在中国获批肝癌适应症的免疫检查点抑制剂；免疫单药治疗获益有限，整体而言，免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率不到20%，免疫联合治疗成为肝癌治疗的新趋势；肝癌免疫药物研究小结目录CONTENTS3肝癌靶免联合治疗研究盘点肝癌免疫治疗研究盘点2肝癌靶向治疗研究盘点1ChenDS,etal.Immunity2013;39(1):1-10.ShigetaK,etal.Hepatology.2020;71(4):1247-1261.PD-1抑制剂与VEGFR-2抑制剂联合可以发挥双重抗肿瘤作用肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原处理和呈递肿瘤抗原启动和激活T细胞PD-1抑制剂激活T细胞T细胞迁移至肿瘤部位VEGFR-2抑制剂促进血管正常化，促进T细胞向肿瘤迁移T细胞渗透至肿瘤部位VEGFR-2抑制剂促进血管正常化，促进T细胞向肿瘤迁移T细胞识别肿瘤细胞T细胞杀死肿瘤细胞PD-1抑制剂激活T细胞淋巴结血管肿瘤细胞2020年靶向联合免疫治疗中晚期肝癌研究概览阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的III期临床研究（IMbrave150）

主要入组标准

年龄：>=18岁局部进展转移或/和不可切的HCC经组织学、细胞学分析或临床特征确认既往为接受过系统性治疗存在可测量病灶*切无法行根治性治疗或局部治疗或术后进展ECOG评分0-1Child-PughA级足够的肝脏及器官功能阿替利珠单抗1200mgivq3w+贝伐珠单抗15mg/kgiv

q3w索拉非尼400mg*2/d直到疾病进展,出现不可耐受的毒性反应,或撤回知情对于HBV病毒感染者,继续或开始全程,规范化抗病毒治疗N=336例主要终点OSPFS次要终点

TTPORR*etcR2:1FinnRS,QinS,IkedaM,etal.NEnglJMed2020;382:1894-905.分层因素：地域（亚洲（除日本）vs其余地方）、血管侵犯或肝外转移（是vs否）、基线AFP水平（>=400ng/ml

vs

<400ng/ml、ECOG评分（0vs1）1IMbrave150

中国亚组IMbrave150全球样本量N=

501中国亚组样本扩增n=57QinS,etal.IMbrave150

China.中国患者n=

137中国亚组分析an=1944位患者没有接受研究药物治疗中国亚组分析an=190+EASLLiverCancerSummit2020.

OP02-302.https://bit

y/2NS8bhJa

Chinese

patients

enrolled

in

mainland

China,

Hong

Kong

and

Taiwan.

bChinese

patients

enrolled

in

mainland

China.cAtezolizumab+bevacizumab(n=1);sorafenib(n=

3).QinS,etal.IMbrave150

China.https://bit

y/2NS8bhJData

cutoff,

29

August

2019.

a

Percentages

may

notadd

up

to

100%

duetorounding.

1.

Cheng

A-L,

et

al.

Ann

Oncol.

2019;30(suppl

9)

[abstract

LBA3]. EASLLiverCancerSummit2020.

OP02-302.3基线情况对比

中国亚组

vs

全球组特征aChineseGlobal1Atezo+Bev(n=133)Sorafenib(n=61)Atezo+

Bev(n=

336)Sorafenib(n=

165)中位年龄(范围),

年57

(29-82)60

(31-82)64

(26-88)66

(33-87)性别,男性,n

(%)116

(87)49

(80)277

(82)137

(83)ECOGPS1,n

(%)55

(41)30

(49)127

(38)

62

(38)Child-Pugh评级,n

(%)A|

B132(99)|1

(1)61(100)|

0333(99)|1

(<1)165(100)|

0HCC病因,n

(%)HBV

|HCV|

非病毒117(88)|10(8)|6

(5)47(77)|7(11)|7

(11)164(49)|72(21)|100

(30)76(46)|36(22)|53

(32)BCLC分期,n

(%)A|B|

C3(2)|15(11)|115

(86)1(2)|3(5)|57

(93)8(2)|52(15)|276

(82)6(4)|26(16)|133

(81)AFP≥400ng/mL,n

(%)59

(44)30

(49)126

(38)61

(37)EHS,n

(%)91

(68)40

(66)212

(63)93

(56)MVI,n

(%)49

(37)28

(46)129

(38)71

(43)EHSand/orMVI,n

(%)111

(83)53

(87)258

(77)120

(73)治疗前接受

TACE,n

(%)71

(53)27

(44)130

(39)70

(42)治疗前接受放疗,n

(%)7

(5)7

(11)34

(10)17

(10)ps://bit.ly/2N

8bhJ中国亚组和全球组OS和PFS对比

Chinese

Subpopulationa

Global

Population1,bOSPFS++++++++++++++++++

+++++

+++++++++++++++

+++++++++++++++++++++

+++++

++++0255075100 ++

+0123456789101112131415

16MonthsOS

(%)+

Sorafenib+

Atezo+BevStratifiedcHR,

0.44MedianOS:11.4movs

NE++

++++++++++++

++++++++++++++++++++++

++++

+++++++++++

+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++0255075100012

3456789101112131415

16MonthsOS

(%)+

Sorafenib+

Atezo+BevStratifiedcHR,

0.58MedianOS:13.2movs

NE+++++++++++255075100PFS

(%)++++++++++++++++++++++

++Sorafenib+

Atezo+BevStratifiedcHR,

0.60MedianPFS:3.2vs5.7

mo+++++++++

++++ +++++++

+++++

+++++

+++++++++

+++++++++++002550751000 1 2 3 4 5 6 7 8 910111213

14

15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 91011121314

15Months MonthsPFS

(%)+

SorafenibNE,

not

estimable.

Data

cutoff,

29

August

2factorsincludedgeographicregion(AsiaexandMVIand/orEHS(yesvsno)per

IxRS.019.

aMedian

survival

follow-up,

6.8

months.

b

Median

survival

follow-up,

8.6

months.

cStratificationcludingJapanvsrestofworld[globalpopulationonly]),AFPlevel(<400vs≥400ng/mL)

atbaseline EASL

Li1.ChengA-L,etal.AnnOncol.2019;30(suppl9)

[abstract

LBA3]. 36+

Atezo+BevStratifiedcHR,

0.59+MedianPFS:4.3vs6.8

mo+++verCanceQrSinuSm,meitta2l0.2IM0.bOraPve0125-002C.hina.与西方相比获益更高ORR和DoRORR（中国亚组）Datacutoff,29August2019;mediansurvivalfollow-up,6.8months.Populationsanalysedforresponserateswerebasedonpatientswhopresented

EASLLiverCanceQrSinuSm,meitta2l0.2IM0.bOraPve0125-002C.hina.withmeasurablediseaseatbaselineperaRECIST1.1orbHCCmRECISTcriteria.cCR+PR+SD.dBasedonpatientswithconfirmedCRorPR.

37ps://bit.ly/2N

8bhJIRFRECIST

1.1aIRFHCC

mRECISTbAtezo+

Bev(n=

130)Sorafenib(n=

60)Atezo+

Bev(n=

128)Sorafenib(n=

59)ConfirmedORR,n

(%)(95%

CI)32

(25)(18,

33)4

(7)(2,

16)38

(30)(22,

38)5

(8)(3,

19)CR,n

(%)5

(4)016

(13)0PR,n

(%)27

(21)4

(7)22

(17)5

(8)DifferenceinORR(95%CI),

%18(7,

29)21(9,

33)SD,n

(%)59

(45)25

(42)52

(41)24

(41)PD,n

(%)29

(22)19

(32)28

(22)18

(31)DCR,n

(%)c91

(70)29

(48)90

(70)29

(49)Ongoingresponseatdatacutoff,n

(%)d29

(91)3

(75)33

(87)3

(60)安全性（中国亚组）aSafety-evaluablepopulationconsistedofallrandomisedpatientsintheChinesesubpopulationwhoreceived≥1fullorpartialdoseofany

studytreatment.bReferstothehighestgradeexperienced.cGastrointestinalhaemorrhage(n=1),pneumonia(n=1)anduppergastrointestinalhaemorrhage(n=1).dCerebralhaemorrhage(n=1)anddeath(n=1).eGastrointestinalhaemorrhage(n=1)anduppergastrointestinalhaemorrhage(n=1).fCerebralhaemorrhage(n=1).gNodosemodification

wasallowedintheatezo+bevarm.EASLLiverCanceQrSinuSm,meitta2l0.2IM0.bOraPve0125-002C.hina.38ps://bit.ly/2N

8bhJCharacteristicAtezo+Bev(n=132)Sorafenib(n=58)治疗持续时间,平均,

月Atezo:6.0|Bev:

5.52.8任意级别AEs,任何原因,n

(%)130

(98)56

(97)治疗相关任意级别AEs119

(90)54

(93)3-4级AE,n

(%)b78

(59)27

(47)治疗相关3-4级

AEb58

(44)22

(38)S

AE，n

(%)40

(30)12

(21)治疗相关SAE，n

(%)26

(20)6(10)Grade5AE,n

(%)3(2)c2(3)d治疗相关

5级

AE2(2)e1(2)f因AE终止治疗的受试者数,n

(%)10

(8)1(2)因阿替利珠单抗和贝伐珠单抗停药受试者数，n

(%)2(2)0因AE导致研究剂量中断,n

(%)62

(47)17

(29)因索拉非尼导致剂量调整012

(21)uHCCBCLC分期：B（不适合TACE）或CChild-Pugh肝功能分级：AECOGPS：0-1至少有1个可测量病灶（按照mRECIST标准）仑伐替尼+帕博利珠单抗DLT评估（Part1）N=6无法接受其他治疗第一个周期进行DLT耐受性评价

主要终点安全性和耐受性（Part1）、IIR根据mRECIST和RECISTv1.1标准评估的ORR和DOR（Part2）次要终点PFS、TTP、OS、PK、帕博利珠单抗耐药抗体仑伐替尼（≥60kg：12mg/d;<60kg：8mg/d）+帕博利珠单抗（200mgivq3w）扩展（Part2）N=98未经系统性治疗的晚期/不可切除HCC肿瘤评估：独立影像评估（IIR）按照mRECIST和RECISTv1.1标准评估，研究者评估（IR）按照mRECIST标准；肿瘤完全缓解或部分缓解的评估在最初反应后≥4周内得到确认耐受性评估：通过3+3设计，在无法接受其他适当治疗（包括索拉非尼）的患者中进行/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的Ib期研究特征仑伐替尼+帕博利珠单抗（N=100）中位年龄,岁(范围)66.5(47-86)性别，n(%)男性81(81)女性19(19)体重，n(%)<60kg19(19)≥60kg81(81)ECOGPS，n(%)062(62)138(38)BCLC分期，n(%)B29(29)C71(71)血清AFP水平，n(%)67(67)<400ng/mL30(30)≥400ng/mLChild-Pugh评分，n(%)71(71)527(27)62(2)7门静脉侵犯，肝外扩散或两者兼有，n(%)62(62)

共纳入104例患者（Part1，n=6；Part2，n=98），其中100例被纳入一线分析，Part1中4例因既往接受过索拉非尼治疗而被排除截止2019年10月31日，37例继续接受研究治疗（仑伐替尼单药，n=3；双药联合，n=34）基线特征/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.疗效/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.仑伐替尼+帕博利珠单抗（N=100）mRECIST-perIIRmRECIST-perIRRECIST1.1-perIIRORR，n(%)95%CI46(46)(36.0-56.3)41(41)(31.3-51.3)36(36)(26.6-46.2)CRPR11(11)35(35)5(5)36(36)1(1)35(35)mDOR,月(95%CI)8.6(6.9–NE)12.6(6.2–18.7)12.6(6.9–NE)mTTR,月(95%CI)1.9(1.2–5.5)2.7(1.2–11.8)2.8(1.2–7.7)DCR，n(%)95%CI88(88)(80.0–93.6)86(86)(77.6–92.1)88(88)(80.0–93.6)mPFS，月(95%CI)9.3(5.6–9.7)8.2(7.4–9.7)8.6(7.1-9.7)mOS，月(95%CI)22(95%CI20.4–NE)常见治疗相关AEs(发生率≥20%、任意级别）不良反应，n(%)仑伐替尼+帕博利珠单抗（N=100）任意级别一级二级三级高血压36（36）1(1)18(18)17(17)腹泻35(35)19(19)11(11)5(5)疲劳30(30)12(12)14(14)4(4)食欲下降28(28)12(12)16(16)0甲状腺功能减退25(25)11(11)14(14)0手足皮肤反应23(23)13(13)9(9)1(1)体重减少22(22)8(8)11(11)3(3)发生困难21(21)19(19)1(1)1(1)谷丙转氨酶升高20(20)4(4)5(5)11(11)蛋白尿20(20)9(9)7(7)4(4)不良反应摘要（安全分析集）参数仑伐替尼+帕博利珠单抗Part1n=6Part2n=61Overall1n=67任何不良事件6（100）61（100）67（100）治疗相关不良事件6（100）57（93.4）63（94）≥3级不良事件6（100）48（78.7）54（80.6）严重不良事件3（50）30（49.2）32（47.8）致死不良事件08（13.1）8（59.7）治疗相关致死不良事件03（4.9）3（4.5）剂量调整

因仑伐替尼和帕博利珠单抗不良反应造成剂量中断230（49.2）32（47.8）因不良反应仑伐替尼减量5（83.3）34（55.7）39（58.2）因仑伐替尼和帕博利珠单抗不良反应导致受试者终止治疗07（11.5）7（10.4）安全性研究设计研究组长单位：中国人民解放军总医院第五医学中心全国共计26家研究中心参与单臂、开放、多中心研究设计主要入组标准病理学确诊的晚期肝细胞癌（无法切除或转移）既往经过索拉非尼或仑伐替尼治疗失败（疾病进展或毒性不能耐受）或不愿接受、经济上无法承受索拉非尼治疗Child-Pugh评分≤6分（Child-PughA）BCLC分期为B-C期至少有1个可测量病灶ECOGPS0-1卡瑞利珠单抗200mgq2w+阿帕替尼250mgqd连续给药，28天为一个给药周期，用药直至疾病进展、毒性无法耐受或撤知情末例受试者首次用药后6个月，将对研究的主要及次要终点指标进行统计分析。所有受试者将随访至末例受试者首次用药后12~24个月，并在随访结束后对研究的主要及次要终点指标进行补充分析。主要终点:由独立影像评估（IRC）基于RECIST