慢性乙型肝炎抗病毒治疗在特殊人群中的应用舒扬

慢性乙型肝炎抗病毒治疗在特殊人群中的应用舒扬1第1页，共35页，2023年，2月20日，星期五一、病原学HBV属嗜肝DNA病毒科，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶。HBV病毒颗粒示意图表面抗原HBsAg核心抗原HBcAgE抗原HBeAg乙肝“二对半”乙肝实验室检查2乙肝“二对半”检查

意义“大三阳”“小三阳”疫苗接种成功表面抗原HBsAg阳性表示感染乙肝病毒。++-表面抗体HBsAb阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫作用。--+E抗原HBeAg阳性说明传染性强。持续阳性3个月以上则有慢性化倾向。+--E抗体HBeAb阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但非没有传染性。-+-核心抗体HBcAb阳性说明既往感染过乙肝病毒。++-2第2页，共35页，2023年，2月20日，星期五一、病原学一般来说，病毒与人体器官的结合是由靶膜上的特异性受体介导的。膜上有受体，病毒可以特异性受体结合，病毒就进入了肝内。2012年的研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是HBV感染所需的细胞受体。YanH,ZhongG,XuG,etal.SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.Elife2012;1:e00049.DOI:10.7554/eLife.00049.3第3页，共35页，2023年，2月20日，星期五一、病原学HBV至少有9个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关：疾病进展：与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。干扰素治疗应答：HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4第4页，共35页，2023年，2月20日，星期五二、流行病学5第5页，共35页，2023年，2月20日，星期五二、流行病学6第6页，共35页，2023年，2月20日，星期五三、发病机制7第7页，共35页，2023年，2月20日，星期五三、发病机制固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体、维甲酸诱导基因两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用5。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制52。固有免疫特异性免疫慢性乙型肝炎患者：不利于病毒清除8第8页，共35页，2023年，2月20日，星期五四、预防单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合乙型肝炎免疫球蛋白（

HBIG）的保护率95-97%。注射疫苗第9页，共35页，2023年，2月20日，星期五四、预防10第10页，共35页，2023年，2月20日，星期五五、实验室检查病原学11第11页，共35页，2023年，2月20日，星期五五、实验室检查12第12页，共35页，2023年，2月20日，星期五五、实验室检查13第13页，共35页，2023年，2月20日，星期五六、临床诊断14第14页，共35页，2023年，2月20日，星期五七、肝纤维化非侵袭性诊断应用：WHO指南提出，需要优先治疗的对象是有代偿期或失代偿期肝硬化的临床证据[或血清天冬氨酸转氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指数(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和儿童)，无论其丙氨酸转氨酶(ALT)水平，HBeAg状态，HBVDNA水平如何(强烈推荐，中等质量证据)。应用1）LSM≥17.5kPa诊断肝硬化2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限时为10.6

kPa）可诊断为进展性肝纤维化3）LSM<10.6

kPa可排除肝硬化可能4）LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化5）LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化6）LSM

7.4～9.4

kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。

应用15第15页，共35页，2023年，2月20日，星期五八、病理学诊断界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23METAVIR评分系统—纤维化分期评分METAVIR评分系统--组织学炎症活动度评分病变分值无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化416第16页，共35页，2023年，2月20日，星期五九、治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

第17页，共35页，2023年，2月20日，星期五十、抗病毒治疗的适应症——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）18第18页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物目前可用于抗病毒治疗的药物有两大类，即干扰素类和核苷(酸)类似物(NAs)19第19页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物Hbe阳性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总干扰素刺激免疫抑制HBV，并实现比NAs更高的HBeAg血清转换率（约30%）相比于NAs，扰素治疗存在较多的不良作用。此外使用干扰素的禁忌症较多。核苷(酸)类似物为口服剂，通常耐受性优于干扰素，可以长期使用，并获得较高的HBVDNA抑制率。长期NAs治疗，可能会出现耐药性。恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）是首选一线药物；两者都具有高耐药屏障（长期治疗期间≤1%）。其他获批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韦；然而，这些老药耐药率较高，不再推荐作为一线单药治疗。——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）——ManagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.JAmBoardFamMed.2015.20第20页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物药品说明书21第21页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物回肾功能药品说明书22第22页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物药物的选择原发性无应答(Primarynonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以检测到。第23页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物药物相互作用24第24页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物药物相互作用25第25页，共35页，2023年，2月20日，星期五十一、抗病毒治疗药物药物的选择不推荐干扰素联合NAs治疗

HBeAg

阳性或阴性慢性乙型肝炎序贯治疗效果需研究慢性乙型肝炎防治指南（2015版）26第26页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。

预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动。建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。

慢性乙型肝炎防治指南（2015版）第27页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用HBV和HCV合并感染患者的治疗HBV合并HCV感染要综合患者HBV

DNA载量、HCV

RNA载量以及ALT情况，采取不同治疗方案。

对HBV

DNA低于检测下限，HCV

RNA可检出者参照抗HCV治疗方案。

HBV

DNA

和HCV

RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）第28页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用乙型肝炎导致的肝衰竭HBsAg阳性或HBV

DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。

慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV

DNA阳性（>100U/ml）就应抗病毒治疗；肝脏移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA阳性都应进行抗病毒治疗，首选ETV或TDF

。

肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平。说明书慢性乙型肝炎防治指南（2015版）第29页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用乙型肝炎导致的HCCHBV感染在中国HCC患者发生中起到重要作用，且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。

较多的研究显示，HCC肝切除术时HBV

DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。因此，对HBV

DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）第30页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用妊娠第31页，共35页，2023年，2月20日，星期五十二、抗病毒药物在特殊人群中的使用儿童

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN

-α（2-17岁）、LAM（2-17岁）、ADV（12-17岁）、ETV（2-17岁）、TDF（12-17岁）。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN

-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3-6

MU/m2体表面积，最大剂量不超过10

MU/m2。但IFN-α不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2-11岁也可选用ETV治疗，12~17岁可选用ETV或TDF治疗。

剂量参照美国FDA和WHO推荐意见。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）第32页，共35页，20