手性与手性药物

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手性与手性药物第2页/共28页1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”

的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！第3页/共28页

然而，就在“反应停”声名狼藉之际，1965年，一名以色列医生偶然发现了“反应停”对于麻风结节性红斑有很好的疗效。随后又发现，“反应停”还有可能用于治疗多种癌症。

对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？

现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸作用。

仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样一种广泛存在的“手性药物”，给人类带来了50年的恐慌，50年的恩怨，还有50年不懈的研究。第4页/共28页手性

“手性”，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢？每个人的手都有5个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜影是右手，反之亦然。第5页/共28页

手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子

手性是三维物体的基本属性。构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。同时生命体系，也具有极强的手性识别能力。第6页/共28页在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的．（糖的构型为D-构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。

第7页/共28页人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan（范霍夫）。当时他就提出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。

1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别。

1956年Pfeifer（普费费尔）根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学异构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物，它的有效剂量就越低。第8页/共28页

1984年荷兰药理学家Ariens（阿利尼斯）极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。

2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。第9页/共28页手性药物

手性药物(chiraldrug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：(S-型)左旋、(R-型)右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、(±)符号表示。第10页/共28页

当前临床普遍使用的2000多种药物中，有600多种合成药为手性药物，而其中有活性的单一对映体不足100种，其余的都是左右旋混在一起的没有经过拆分的消旋体药物。第11页/共28页

研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异，大致有以下几个类别：第12页/共28页1

两种对映体的作用相同

这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的活性中心，属于静态类手性类药物。

多数Ⅰ类抗心律失常药的两种对映体具有类似的电生理活性。

普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种对映体的作用是一致的。第13页/共28页

2两种对映体的作用相反

这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一个对映体反而起拮抗剂作用。巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸，其(R)－异构体有镇静、催眠活性，而(S)－异构体则引起惊厥。第14页/共28页第15页/共28页3一种对映体具有显著的药理活性，而另一种对映体活性很低或无活性。

这类药物只有一种对映体与受体有较强亲和力，呈活性，另一种对映体活性弱或无活性。第16页/共28页第17页/共28页4两种对映体具有不同的药理活性

这类药物通过作用不同的靶器官，组织而呈现不同作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。

丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋体(2S、3R)为镇痛药，而左旋体(2R、3S)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。

S-噻吗洛尔可以治疗心血管疾病，而R-对映体治疗青光眼。

左旋安非他明：精神兴奋药，而右旋对映体：减肥药。第18页/共28页5一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用第19页/共28页6

对映体的作用互补性

普萘洛尔，S-(-)-对映体的β受体阻断作用比R-(+)-对映体强100倍。而(R)-对映体对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常时，有协同作用，外消旋体用于治疗心律失常作用较单一对映体效果好。第20页/共28页7不同的作用靶点表现不同的特性

药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用也是多方面的。

乐卡地平

对L-钙通道：(S)-对映体强于(R)-对映体

抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁移：(R)-对映体强于(S)-对映体

抗动脉粥样硬化：两种对映体具有相同的药理活性。第21页/共28页手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。第22页/共28页

自从“反应停”事件后,发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的药理研究开始重视。

美国ＦＤＡ在总结手性药物临床经验与教训的基础上,于1992年5月颁发了手性药物指导原则。它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情,简化剂量-效应的关系。虽然不排除以消旋体申请药物,但首先要分离对映体，并要求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。否则对映体有可能作为50%的杂质对待而难以批准。对于已经上市的消旋体药物,可以开发单一对映体,可作为新药提出申请,并能得到专利保护.

FDA提出使用药物异构体具有几种优势：“它提供了一种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品产量增长一倍。减少产生废品，避免生产不需要的异构体。患者使用药物剂量可减少一半，副作用较少。”

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迄今为止,最成功的单一对映体药物为调血脂药：阿托伐他汀（pfizer立普妥）

从1997年上市以来，销售额节节攀升，2002-2012年一直是全球十大畅销药的冠军，2004年更是突破130亿美元。

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苯磺酸氨氯地平为长效钙通道拮抗剂，其外消旋药物由pfizer公司上市。中科院长春应用化学研究所于1999年成功研制出其自主知识产权的手性药物-苯磺酸左旋氨氯地平，取得可喜成绩。第25页/共28页

为更好地指导与规范国内手性药物的研发,国家食品药品监督管局于2006年12月正式发布了《手性药物质量控制研究技术指导原则》(国食药监注[2006]639号)。

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尽管在手性药物的使用上还存在许多问题有待解决，但手性药物的不断研发是大势所趋，也是制药业将来的潜力所在。目前人类还有许多尚待攻克的疾病，如癌症、艾滋病等，手性药物的开发将会为人类最终攻克这些疾病提供巨大的支持。

2006年5月26