抗生素的合理应用从基础到临床

抗生素的合理应用从基础到临床第1页/共112页主要内容常用抗菌药物复习抗菌药物滥用的现状合理使用抗菌药物的基本原则第2页/共112页3抗菌药物一类具有抑制或杀灭其他微生物作用的物质抗生素由细菌、霉菌或其它微生物在生命活动过程中所产生半合成抗生素合成类抗菌药物第3页/共112页抗菌药物作用机制阻断细胞壁合成如：β内酰胺类、万古霉素等损伤细胞浆膜影响通透性：如多粘菌素、两性霉素和制菌霉素等阻断RNA、DNA的合成如喹诺酮类、利福平、甲硝唑等影响叶酸代谢如磺胺类、异烟肼、乙胺丁醇等阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素类、氯霉素等第4页/共112页常用抗菌药物第5页/共112页6常用抗菌药物ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环菌素类ß内酰胺酶抑制剂抗生素大环内酯类氨基糖苷类四环素类利福霉素类糖肽和脂肽类合成抗菌药喹诺酮类磺胺类抗菌药物硝基咪唑类噁唑烷酮类甘氨酰环素类Tiger第6页/共112页7β-内酰胺类抗菌作用机制

青霉素类和头孢菌素类等与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)结合，进而抑制转肽酶的转肽作用，阻断了交叉联接，导致细菌细胞壁缺损。水分不断向高渗的胞浆内渗透，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡第7页/共112页8β-内酰胺类抗菌作用机制G+细菌细胞壁粘肽含量高（60%），敏感。G－细菌细胞壁粘肽含量少（10%）敏感性低。繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对药物敏感性强。人和动物细胞无细胞壁——β-内酰胺类对人和动物毒性低。第8页/共112页青霉素类甲氧西林？第9页/共112页青霉素的特殊注意事项青霉素与SLE、多肌炎、成人Still’s病等与SLE等的抗原结构具有同源性，加重免疫反应→→加重病情导致稳定的红斑狼疮复发或诱发。其它药物，如肼苯哒嗪、异烟肼、苯妥英钠等。半抗原

VS全抗原第一次接触即发生Ⅰ型变态反应过去认为是隐性接触史，但发生当时体内检测不到抗原现在认为天然青霉素具有完全抗原性

第10页/共112页头孢菌素类头孢羟氨苄头孢丙烯头孢克肟头孢泊肟酯头孢他美酯

第11页/共112页各类头孢菌素的区别一代二代三代四代抗菌谱阳性菌阳性/阴性菌阴性菌阴性/阳性菌-内酰胺酶稳定性(I类酶)不稳增加 稳定稳定肾功能影响大 降低

小 小2023/4/912第12页/共112页第四代头孢菌素主要有头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰、Cefclindin、Cefoselis、Cefquinone、Cefluprenam等。与第三代头孢相比，产染色体酶的细菌有效产ESBL的细菌效果不理想，也不适用于厌氧菌感染。头孢吡肟对产ESBL的细菌和厌氧菌有效。对G＋球菌作用增强。13第13页/共112页头孢菌素与双硫仑样反应14双硫仑（disulfiram，商品名为Antabuse）：双硫醒、酒畏、戒酒硫，是一种戒酒药物。

也是橡胶的硫化催化剂。

1948年，人们发现双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。利用这一特点，双硫仑被作为酒精增敏药用于戒酒。双硫仑样反应：是由于应用药物（如，头孢类，硝基咪唑类抗生素）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。第14页/共112页其它β-内酰胺类第15页/共112页β-内酰胺类/酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的β-内酰胺类抗生素，使其不被β-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。2023/4/916舒巴坦？第16页/共112页酶抑制剂2023/4/917

舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋进入CSF√√×国产√×稳定性好好差他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。第17页/共112页酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用酶抑制剂灭活-内酰胺酶酶抑制剂头孢或青头孢或青到达青霉素结合蛋白头孢或青可能被-内酰胺酶降解第18页/共112页β-内酰胺类/酶抑制剂两种药物的药代动力学如半衰期、组织分布、排泄途径等应很相近，尽可能一致。药物组合后不增加毒性且能起到协同作用。酶抑制剂不能解决所有与β-内酰胺酶有关的耐药问题。2023/4/919第19页/共112页酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染第20页/共112页21碳青霉烯类抗生素硫霉素（16%）链霉菌发酵液中分离到的新型β-内酰胺类抗生素，其母核为“碳青霉烯”抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低但是稳定性极差→侧链改造→甲基硫霉素

→脒基衍生物=Imipenem能被肾小管去氢肽酶所分解第21页/共112页22亚胺培南（Imipenem）对几乎所有的β－内酰胺酶十分稳定，不能对抗金属酶和主动泵出耐药机制对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用对多数葡萄球菌属、链球菌属敏感，MRSA敏感性差对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素屎肠球菌和嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药第22页/共112页23亚胺培南用量0.5-1.0Q8-12h,总量<4.0/d；肾功能不全需要调整剂量不良反应过敏反应：皮疹、发热及腹泻与β-内酰胺类有交叉过敏反应可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染

严重CNS反应多发生在原有癫痫等患者及肾功能减退未减量用药第23页/共112页碳青霉烯类药物包括伊米培南、帕尼培南、美洛培南。帕尼培南与伊米培南类似，抗菌谱大致相同，要加入肾脱氢肽酶抑制剂。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰阴性菌的活性稍好，对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱。2023/4/924第24页/共112页碳青霉素类指征和反指征推荐使用碳青霉烯的情况：危及生命的严重感染、特别是混合感染的经验性治疗；多重耐药革兰阴性菌的治疗；产ESBLs多重耐药菌严重感染不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染不能使用碳青霉烯的情况：MRSA、MRScoN和VRE感染；非难治菌感染；非危及生命的严重感染的一线治疗。第25页/共112页氨基糖甙类第26页/共112页其它类第27页/共112页28万古霉素组织浓度VS替考拉宁肾毒性第28页/共112页2023/4/929组织浓度与血浆浓度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性渗出液

上皮细胞衬液

脑脊液

骨

组织

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

第29页/共112页喹诺酮类药物分类传统分类法第一代:萘啶酸第二代:吡哌酸第三代:氟喹诺酮类药物。新分类法原第一、二代合称为一代；将早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代；第三代则在第二代基础上增加了抗革兰阳性球菌的活性；第四代又在第三代基础上增加了抗厌氧菌的活性。加替沙星、莫西沙星、西他沙星30第30页/共112页第三、四代喹诺酮药物特点第三、四代氟喹诺酮药物与第二代相比主要增加了对革兰阳性球菌、厌氧菌及支原体、结核杆菌、军团菌等抗菌活性。对肺炎链球菌具有较好的抗菌活性，可作为社区获得性肺炎的一线治疗药物。喹诺酮类药物的优点是口服吸收好，抗菌谱广，组织浓度高，较少有过敏反应。2023/4/931第31页/共112页莫西沙星适应症成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿32泌尿系感染？Nope第32页/共112页喹诺酮类药物的注意点

毒副作用胃肠道、神经系统、肝脏、心脏传导系统的毒副作用，如曲伐沙星、格帕沙星。潜在的促畸作用及影响幼年动物关节发育，故孕妇与儿童不宜应用。光过敏注意事项注射速度肾功能减退患者及高龄患者中应用主要自肾排出的氟喹诺酮类药物时，需减量应用。33第33页/共112页大环内酯类

具大环内酯环14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环阿奇霉素16元环麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素第34页/共112页大环内酯类特点抗菌谱窄。对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用,

对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显第35页/共112页

红阿奇克拉罗红抗革兰阳性菌+++++++++～++++++抗革兰阴性球菌++++～+++++++抗流感杆菌±+++±抗厌氧菌+++～+++抗军团菌++++++++抗衣原体+++～+++++++～+++++++++++抗肺炎支原体+++～+++++++++++～+++++++抗溶脲脲原体++++++～+++++口服吸收少一般较好完全大环内酯类特点第36页/共112页现在仍在使用磺胺类药物SMZco尿路感染、诺卡放线菌病联合用药嗜麦芽窄食单胞菌和多重耐药不动杆菌卡氏肺孢子虫病柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎SD醋酰磺胺使用注意碱化尿液磺胺类药物“同气连枝”交叉耐药交叉过敏37第37页/共112页抗生素滥用的现状第38页/共112页脑内巨大血肿引流术后用不用抗菌药物？第39页/共112页喉癌全麻术后当天医嘱执行单依诺肝素潘妥拉唑强的松龙血常规、PTT胰岛素氯化钾5%GS1000ml安乃近血气分析心电图抬高床头30物理治疗第40页/共112页中华医学会认证我们呢？第41页/共112页抗生素滥用的现状

各种药店可以随意购买抗生素饲料中加用抗生素很常见医疗处方中抗生素最常见家庭中常备抗生素感冒发烧常用抗生素第42页/共112页43药物分类药物种次（％）青霉素类61(10.08)头孢菌素类286(47.27)碳青霉烯类5(0.83)单环类0头霉素类0氨基糖甙类33(5.45)大环内酯类8(1.32)四环素类0氯霉素0林可霉素类33(5.45)多肽类12(1.98)磷霉素4(0.66)氟喹诺酮类79(13.06)磺胺类

甲硝唑44(7.27)抗结核药31(5.12)抗真菌药9(1.49)某医院24H抗生素使用横断面调查当天住院病人1138人使用药物605种次458例使用抗菌药物抗生素使用率39.5%第43页/共112页我国抗菌药物应用现状

医院住院病人抗生素应用情况2023/4/94485家医院抗菌药物使用率调查使用率% 二联% 三联% 按药敏%79 31 10 14(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)2003年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）第44页/共112页滥用抗生素的原因经济利益驱使生产厂家及广告的负面影响临床医生对抗生素的基本知识缺乏

病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素医院不重视？第45页/共112页抗菌药物滥用的后果高应用率高不合理率高耐药发生率高失败率高经费开支2023/4/946第46页/共112页合理使用抗菌药物的基本原则第47页/共112页合理使用抗生素的概念指在明确的指征下，选用适宜的抗生素并采用适当的剂量与疗程，以达到杀灭致病微生物和（或）控制感染的目的，同时又要防止各种不良反应的发生。2023/4/948第48页/共112页合理用药的四条标准（WHO，2001）

费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性形成的可能性降到最低安全、有效、简便、及时、经济第49页/共112页3R原则

……全国抗生素专家研讨会——2004年7月31日Rightpatient

细菌感染的正确诊断：难！！病情严重程度和影响预后的宿主因素（基础疾病、影响药物选择的合并症、依从性等……）2023/4/950第50页/共112页3R原则Righttime

何时开始抗菌治疗(初始经验性治疗)？ 何时或何种情况下调整治疗用药或方案？何时结束抗菌治疗（疗程）？2023/4/951第51页/共112页3R原则Rightantibiotic

参考依据：可能的病原体(流行病、临床、实验室)

病情严重程度指南及本地区的耐药状况药理(抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药倾向……)

先期抗生素应用2023/4/952第52页/共112页合理应用抗生素的基本内容科学认识感染性疾病树立正确的抗感染思路正确选择抗生素药物正确选择治疗方案及时调整、停用抗菌药物合理进行预防用药2023/4/953第53页/共112页2023/4/954科学认识感染性疾病发热性疾病：第54页/共112页2023/4/955科学认识感染性疾病不明原因发热：第55页/共112页2023/4/956科学认识感染性疾病感染性疾病：据有关资料统计，在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右。第56页/共112页合理应用抗生素的基本内容科学认识感染性疾病树立正确的抗感染思路正确选择抗生素药物正确选择治疗方案及时调整、停用抗菌药物合理进行预防用药2023/4/957第57页/共112页树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原

规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案＊科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药第58页/共112页2023/4/959尽早确立病原学

——送检标本：粪便 感染性腹泻尿液 尿路感染脑脊液颅内感染血液菌血症骨髓液菌血症脓汁体表的化脓性感染及手术过程中获得的有关化脓性感染标本引流液、灌洗液相关部位感染留置体内的血管相关部位感染导管等第59页/共112页确立病原菌——标本的正确采集（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；（3）尿培养要避免污染，不可送沉渣（4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、其他体液标本放于4℃冰箱。

(5）应急方法：涂片G（Gram）染色—染色兰色（+）红色G-抗酸染色—红色检出结核杆菌及分支杆菌。如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色第60页/共112页2023/4/961——血培养基本要求：寒战时采血，高峰时采血，阳性率反而下降同时送检3份血样（至少二份），采样间隔时间<15min。至少连续采血二天。每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。培养应该包括需氧培养与厌氧培养。第61页/共112页62——痰培养基本要求：

筛选痰液的标准鳞状上皮细胞<10个/低倍视野白细胞>25个/低倍视野或两者之比为1：2.5

经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义痰细菌定量培养：病原菌≥106cfu/ml第62页/共112页抗感染思路

——关于经验治疗患者的病情严重程度依据临床特点判断病原

——参见《抗生素临床应用指导原则》当地和医院的细菌流行病学特点可能的耐药情况既往抗生素暴露情况既往抗生素治疗反应患者的基础情况经验治疗不是根据个人意愿随意治疗第63页/共112页64tarragonastrategy重拳猛击使用广谱、强效抗生素治疗严重感染（败血症，免疫功能低下、粒细胞缺乏伴感染）直达目标：根据抗生素的药理学特点选择药物密切关注根据微生物学情况及时“降阶梯”因地制宜根据细菌流行情况、药敏情况选择，根据培养调整个体化治疗根据有无合并症、暴露情况和既往抗生素使用第64页/共112页65严重感染：CNSinfection感染性心内膜炎症、化脓性心包炎症脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎重度烧伤、多发性创伤、严重复合伤合并重症感染混合感染严重肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染及蜂窝织炎有严重合并症Sepsisand/orSepsisshock、respiratoryfailure、DIC，etc.第65页/共112页66免疫功能低下接受免疫抑制剂、抗肿瘤化疗、大剂量糖皮质激素者WBC<1000/mm3，中性粒细胞<500/mm3脾切除后不明原因发热AIDS、先天性免疫功能缺陷老年病人第66页/共112页合理应用抗生素的基本内容科学认识感染性疾病树立正确的抗感染思路正确选择抗生素药物正确选择治疗方案不规范用药的危害及时调整、停用抗生素药物合理进行预防用药2023/4/967第67页/共112页正确选择抗菌药物掌握药品名、熟悉商品名掌握每类抗生素总体特征，熟悉常用药物个别特性掌握每类药物的不良反应、熟悉药物的特殊反应使用前详细阅读药物说明书，切忌“抄袭”用药剂量避免超剂量、超范围用药——依据：说明书或药典第68页/共112页2023/4/969根据病原菌选择抗菌药物药敏试验结果的解释:敏感：使用常规剂量后，其平均血药浓度已超过MIC5倍以上中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC（最低抑菌浓度）耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC第69页/共112页2023/4/970根据病原菌选择抗菌药物多种药物均敏感怎么选药？尽可能选抗菌谱窄的尽可能选用感染局部浓度高的可选杀菌剂，也可选抑菌剂，尽可能选治疗方案易于执行的尽可能选用不良反应少的尽可能选用有利于遏制耐药性产生的尽可能选价格合理的尽可能选药物供应充足的第70页/共112页2023/4/971正确选择抗生素药物广谱抗菌药物的应用原则：对重症感染病人，在完成相关标本的采集之后，立即启用某种广谱抗菌药物，希望能覆盖可能的主要致病菌，及早控制病情发展，以最大程度地提高疗效与拯救成功率。一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。不宜持续应用广谱抗菌药物第71页/共112页合理应用抗生素的基本内容科学认识感染性疾病树立正确的抗感染思路正确选择抗生素药物正确选择治疗方案及时调整、停用抗菌药物合理进行预防用药2023/4/972第72页/共112页“理想”抗菌方案抗菌作用具有针对性在感染部位药物浓度足够高对患者安全不规范给药方式的危害根据药动学/药效学理论制定给药方案联合用药指征第73页/共112页1.抗菌药的针对性耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、奎奴普汀/达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素

耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦、氟喹诺酮类

泛耐药菌（PDR）多粘菌素依替米星？第74页/共112页2.感染部位达有效浓度严重感染药物难以达到部位的感染第75页/共112页感染部位药物浓度足够高骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四环素胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；

庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠第76页/共112页抗菌药在CSF中的浓度脑膜无炎症时CSF浓度>MIC脑膜炎时CSF浓度≧MIC脑膜炎时CSF浓度≦MICCSF中浓度难测SD美洛西林INH利福平氟康唑甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦青霉素氨苄青霉素哌拉西林头孢曲松头孢他啶头孢呋辛氨曲南美罗培南环丙沙星阿米卡星万古霉素舒巴坦链霉素庆大霉素红霉素头孢唑啉阿莫西林林可霉素克林霉素克拉霉素阿奇霉素多粘菌素第77页/共112页组织浓度——根据药物排泄特点泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，绝大多数抗生素尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如氨苄、大环内酯类、林可、克林、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。第78页/共112页3.药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种第79页/共112页妊娠期妇女用药注意点

A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性。D类：对胎儿有危害。X类：妊娠期禁用。第80页/共112页

B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素利巴韦林头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类庆大霉素四环素类林可霉素类氟喹诺酮类

万古霉素异烟肼

利福平氯霉素

泰能妊娠期妇女用药注意点能通过胎盘屏障的药物：氯霉素、磺胺、四环素、呋喃妥因、AGS类克林霉素

→慎用哌拉西林

→确有需要第81页/共112页哺乳期妇女抗菌药物的应用（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物

●磺胺药﹑异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等

●氯霉素﹑四环素﹑红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物

●青霉素﹑头孢菌素类：乳汁中浓度较低

●氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收第82页/共112页新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点：体内酶系统不足或缺乏血浆蛋白与药物的结合能力弱

细胞外液容积较大肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：首选β-内酰胺类抗生素青霉素过敏者可选用大环内酯类慎用氨基糖苷类﹑氟喹诺酮类不用氯霉素、磺胺药第83页/共112页肝功能减退者抗菌药应用药物特点肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）主要经肾泄原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑肝、肾双途径排泄严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝排泄减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用第84页/共112页肾功能减退者抗菌药物应用药物

特点肾功能不全给药大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨苄青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、甲硝唑、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服制剂主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄原剂量、或稍减青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松<24%>），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺、酶抑制复合制剂主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒剂量适当调整氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑肾毒性药物避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM四、土、呋喃妥因、特比萘芬不宜应用第85页/共112页2023/4/986从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播规范治疗的重要性第86页/共112页2023/4/9874.不规范给药方式药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生第87页/共112页88细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式

--足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%第88页/共112页89细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式

--不足量抗生素治疗的结果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<40-50%临床显效不等于细菌学治愈第89页/共112页90不规范的给药方式

--不足量抗生素治疗的结果对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性增加12倍病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦，以及经济上的损失整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降不规范用药可能造成医疗纠纷，医生须负法律责任。为了保护医生切身利益，病人利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行第90页/共112页2023/4/991存在的并不一定是合理的。选对药物只是第一步，准确的给药方式才能保证临床疗效第91页/共112页5.根据PK/PD理论制定给药方案剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics

药动学Pharmacodynamics

药效学第92页/共112页血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最低有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用第93页/共112页抗菌药的PK/PD参数最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程第94页/共112页抗菌药的PK/PD参数AUC:药时曲线下面积:反应药物的生物利用度AUC0-∝：

指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。AUC0-24/MICCmax/MIC：T>MIC%药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比第95页/共112页

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）第96页/共112页抗生素后效应——PAE指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistenteffect）对G+菌，几乎所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌表现出较长的PAE。第97页/共112页抗菌素后白细胞活性增强效应在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示较好的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）第98页/共112页根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：Ⅰ类：“浓度依赖型”抗生素Ⅱ类：“时间依赖短PAE型”抗生素Ⅲ类：其它“时间依赖型”抗生素第99页/共112页依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性/PAE短时间依赖性/PAE长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MICAUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC浓度依赖性第100页/共112页Ⅰ类：

“浓度依赖型”抗生素①代表药：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑。②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大的杀菌效应。

评价：Cmax/MIC>8～10；AUC0-24h/MIC>25-125。③特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)

⑵有较长的抗生素后效应④用药方案：提高Cmax、QD给药。因浓度与毒性相关，因此需要监测血药浓度。第101页/共112页氟喹诺酮类的PD特性与给药方案浓度依赖性抗生素，PAE较长AUC0-24/MIC期望值必须>100-125Cmax