医学遗传学第7章人类染色体病

第7章人类染色体病7.1染色体异常7.2染色体病的发生率7.3常染色体病7.4性染色体病7.1染色体异常染色体异常是指细胞中发生的染色体非正常改变，有人又称之为染色体畸变。

染色体异常类型：

染色体数目异常

结构改变（或结构畸变）一、染色体异常的诱因外在因素生活环境内在因素化学因素物理因素生物因素生育年龄遗传因素自身环境药物农药工业毒物食品添加剂射线：如Χ射线、γ射线、β射线、紫外线等。生物毒素病毒显微镜下的棒曲霉素在高龄孕妇生育的子女中，发生非整倍体异常患儿的频率随母亲生育年龄的增大而增大。因为生殖细胞在母亲体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂过程中，容易产生染色体不分离而导致后代染色体数目异常。遗传因素主要体现在家族性染色体不平衡综合征的家系。二、染色体数目异常染色体组（chromosomeset）：单倍体所含有的一整套染色体。人类染色体组：正常生殖细胞（精子或卵子）中含有的23条染色体。正常人的体细胞含有两套染色体组，即46条染色体，称为二倍体（diploid，2n=46）。以二倍体为标准，如果体细胞中的染色体数目不是二倍体，即非46条，称为染色体数目异常。染色体数目异常包括整倍体异常和非整倍体异常。1、整倍体异常整倍体（euploid）异常：在二倍体基础上，体细胞中染色体数目以整个染色体组为单位的增多或减少。三倍体（triploid）四倍体（tetraploid）体细胞中有3个染色体组（3n=69）。核型：69,XXX；69,XXY；69,XYY；二倍体／三倍体嵌合体。主要症状：智力低下，身体发育障碍、畸形，在男性常会合并有尿道下裂、分叉阴囊等性别模糊的外生殖器。三倍体产生的机制

双雄受精（diandry）双雌受精（digyny）体细胞中有4个染色体组（4n=92）。可见于流产胎儿。主要症状：严重的智力低下，生长发育迟缓、小头、前额窄，囟门早闭；眼距宽，鼻根平，耳位低，牙齿发育不良；伴有指、趾畸形及马蹄内翻足等畸形。四倍体产生的机制

核内复制（endoreduplication）

核内有丝分裂（endomitosis）核内复制：在细胞分裂时，染色体复制两次，细胞分裂一次。间期细胞中染色体复制两次，导致每条染色体包含有四条染色单体，经分裂期的中、后、末期，形成了两个含四倍体的子细胞。核内有丝分裂：在细胞分裂时，染色体复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体形成，细胞分裂不能进入后期、末期，也未发生胞质分裂，结果细胞内含有4个染色体组，成为四倍体。2、非整倍体异常非整倍体（aneuploid）异常：体细胞中染色体数目不是二倍体46条，而是在二倍体46条的基础上增加或减少一条或几条染色体。亚二倍体（hypodiploid）超二倍体（hyperdiploid）亚二倍体（hypodiploid）比二倍体46条少一条或几条染色体。如果只缺失一条染色体，即45条，某对同源染色体只剩一条，称为单体型（monosomy）。

临床上活产婴儿常染色体单体型病例几乎没有

比较常见的是性染色体的单体型45，X0（Turner综合征）超二倍体（hyperdiploid）比二倍体46条多一条或几条染色体。如果细胞中某同源染色体不是2条，而是3条，称为三体型（trisomy）。同源染色体数目在3条以上称为多体型（polysomy）。

常染色体三体型：17号除外；如47，XY，+21

性染色体三体型：较前者常见；如47，XXX非整倍体产生的机制

细胞分裂时染色体不分离（non-disjunction）

染色体丢失染色体不分离：细胞在分裂的中、后期过程中，由于某种原因使一对同源染色体或姐妹染色单体没有分开移向两极，而是同时进入一个子细胞，导致一个细胞中多了一条染色体，而另一细胞中缺失了一条染色体。减数分裂不分离第一次分裂不分离第二次分裂不分离有丝分裂不分离有丝分裂不分离是指受精卵在卵裂初期的有丝分裂过程中，由于某种原因造成的姐妹染色单体的不分离。有丝分裂不分离将导致产生由两种或两种以上核型的细胞组成的个体——嵌合体（mosaic）。嵌合体细胞中各细胞系的类型及所占的比例大小，取决于发生染色体不分离时间的早晚。有丝分裂不分离47/45Mosaic46/47/45Mosaic染色体丢失：有丝分裂过程中某一染色单体没有进入子细胞核中，新形成的核中此染色体缺失。染色体分裂后期延滞三、染色体结构畸变断裂breakage重接rejoin结果：愈合或重合reunion

染色体结构畸变（染色体重排）常见类型:倒位、易位、缺失、重复、环状染色体、等臂染色体1、染色体结构畸变的描述方法简式染色体总数性染色体组成畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在第一个括号内写明受累的染色体序号在第二个括号内以符号注明受累的染色体断裂点详式染色体总数性染色体组成畸变类型的符号(一个字母或三联字母)在第一个括号内写明受累的染色体序号在第二个括号内还要描述重排染色体带的组成倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变

一条染色体发生两次断裂，两断裂点之间的片段旋转180度重接，称倒位。倒位分臂内倒位和臂间倒位。4q134q24臂内倒位(paracentricinversion,inv)46，XX，inv(4)(q13q24)46，XX，inv(4)(pter→q13::q24→q13::q24→qter)4p144q21臂间倒位(pericentricinversion,inv)46，XX，inv(4)(p14q21)46，XX，inv(4)(pter→p14::q21→p14::q21→qter)臂内倒位携带者的遗传效应臂间倒位携带者的遗传效应倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)

一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，称之为易位。常见类型有相互易位、罗伯逊易位和插入易位。相互易位(reciprocaltranslocation,t)4q2520q1246，XX，t(4;20)(q25;q12)46，XX，t(4;20)(4pter→4q25::20q12→20qter;20pter→20q12::4q25→4qter)

举例：平衡易位携带者46,XX,t(2;5)(q21;q31)：表型正常，但在形成配子的减数分裂前期Ⅰ，易位染色体在联会时配对形成四射体，后期Ⅰ该四射体可发生对位分离和邻位-1分离、邻位-2分离以及3:1分离，结果可以产生18种配子：一种配子正常，一种是平衡易位，其余16种是不平衡的配子，与正常配子受精形成单体或部分单体、三体或部分三体而导致流产、死胎或畸形胎。

相互易位染色体在减数分裂前期Ⅰ形成四射体罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,

t)

只发生在近端着丝粒染色体的一种易位形式，因其断裂点发生于着丝粒处，故又称着丝粒融合。两个近端着丝粒染色体发生断裂后，两条染色体长臂在着丝粒处相互融合形成一个大的亚中央着丝粒染色体，而各个短臂因遗传物质少，一般会丢失。罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,

t)45，XX，t(14;21)(p11;q11)45，XX，t(14;21)(14qter→14p11::21q11→21qter)14p1121q11倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)缺失(deletion,del)

染色体上的某个片段丢失。缺失分末端缺失和中间缺失。末端缺失(terminaldeletion,del)4q2746，XX，del(4)(q27)46，XX，del(4)(pter→q27)中间缺失(interstitialdeletion,del)4q134q2546，XX，del(4)(q13q25)46，XX，del(4)(pter→q13::q25→qter)倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)缺失(deletion,del)重复(duplication,dup)

染色体上某一片段存在两份或两份以上拷贝的现象。重复分正向重复和倒位重复。倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)缺失(deletion,del)重复(duplication,dup)环状染色体(ringchromosome,r)

一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两端发生重接。环状染色体(r)2q312p21p21q3146，XX，r(2)(p21q31)46，XX，r(2)(p21→q31)倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)缺失(deletion,del)重复(duplication,dup)环状染色体(ringchromosome,r)双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)

两条染色体分别发生一次断裂，两个具有着丝粒的染色体在断裂处连接，形成一条具有两个着丝粒的染色体。6q2211p15双着丝粒染色体(dic)46，XX，dic(6;11)(q22;p15)46，XX，dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)倒位(inversion,inv)2、常见的染色体结构畸变易位(translocation,t)缺失(deletion,del)重复(duplication,dup)环状染色体(ringchromosome,r)双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)等臂染色体(isochromosome,i)

着丝粒分裂异常，横裂而非纵裂，将形成二条由两条长臂或由两条短臂组成的染色体。等臂染色体(i)46，X，i(Xp)46，X，i(X)(pter→cen→pter)46，X，i(Xq)46，X，i(X)(qter→cen→qter)7.2染色体病的发生率染色体病人类染色体数目或结构畸变导致的遗传性疾病称染色体病(chromosomaldisease)。染色体病又称为染色体综合征(chromosomesyndrome)。染色体病患者共同的临床特征先天性多发畸形智力低下生长发育迟缓皮肤纹理改变性染色体异常患者还将出现内、外生殖器异常或畸形染色体异常发生率怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％7.3常染色体病常染色体病也称常染色体异常综合征，是指1～22号染色体发生数目和结构异常所引起的疾病。这类疾病共同的临床特征有生长发育迟缓、智力低下并伴有多发畸形等。一、先天愚型(Down综合征)1、发病率

新生儿的发病率约为1/800～1/600。发病率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发病率明显增高。BoywithDownsyndromeassemblingabookcase新生儿与胎儿中Down综合征的发病率与母龄关系2、临床特征严重智力低下，生长发育迟缓特殊面部畸形：头小，枕骨扁平，外眼角上斜，眼裂小，眼距宽；耳位低，鼻根低平，伸舌，有时流涎，又称伸舌样痴呆肌张力低下21三体综合征主要临床表型特征

通贯掌单纯三体型约92.5%的患者属于此类型患者核型为47,XX(XY),+21生殖细胞形成时，21号染色体不分离所致3、细胞遗传学类型易位型约5%的患者属于此类型患者核型为46，XX(XY),－D,+t(Dq21q)

或46，XX(XY),－G,+t(Gq21q)Dq/21q易位：55%突变，45%遗传Gq/21q易位：96%突变，4%遗传14/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图

正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚型21单体型(流产)14单体型(流产)14三体型(可能致死)14/21平衡易位携带者21/21平衡易位携带者及其子女核型图

21/21平衡易位携带者易位型先天愚型21单体型(流产)嵌合型约2.5%的患者属于此类型患者核型为46,XX(XY)/47,XX(XY)+21胚胎发育早期，21号染色体不分离所致

4、Down综合征发生的分子机制21号染色体上与Down综合征表型相关的基因与智力发育迟缓相关的基因：DSCAM

、ADNP、DSCR1基因与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefects，CHD）有关的基因：COL6A1/2基因、KCNE-2基因与白血病有关的基因：AML1基因与肌张力低下有关的基因：MNBH基因

5、Down综合征的诊断、治疗及预防诊断临床筛查产前筛查：二聚体抑制素A“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）染色体检查血液的改变酶的改变治疗预防一般措施产前诊断和染色体检查预后产前诊断：血清学“三联筛查”、二聚体抑制素A检出平衡易位携带者：D/G、G/G（21q21q）

6、Down综合征的遗传咨询发病率为1/3500～1/8000智力低下，生长发育迟缓多发畸形二、18三体综合征(Edward综合征)1、临床特征耳位低钳状手船底状脚

单纯三体型：80%，核型为47,XX(XY),+18嵌合型：10%，核型为46,XX(XY)/47,XX(XY)，+18易位型：10%，主要是18号与D组染色体易位2、细胞遗传学类型发病率为1/6000存活率极低患儿畸形和临床表现较严重三、13三体综合征(Patau综合征)1、临床特征13三体综合征单纯三体型：80%，核型为47,XX(XY),+13嵌合型：10%，核型为46,XX(XY)/47,XX(XY)，+13易位型：10%，13q14q为多见2、细胞遗传学类型发病率为1/50000出生时面圆如满月状喉肌发育不良致哭声似猫叫出生时体重较轻生长发育迟缓，智力低下头小，眼距宽，鼻梁宽而扁平，牙错位，耳低位全身肌张力低，脊柱和脚畸形，手足小，掌骨较短50%患儿伴有先天性心脏病四、5p-综合征(猫叫综合征)1、临床特征5号染色体短臂缺失，缺失大小不一，但均包括5p14或5p15缺失大多是中间缺失2、核型分析7.4性染色体病性染色体病也称性染色体综合征(sexchromosomesyndrome)，是指人类X染色体或Y染色体结构或数目异常所引起的疾病。这类疾病共同的临床特征为性发育不全或两性畸形。有些患者只表现为原发性闭经，生殖力下降或智力轻度低下等特征。

又称克氏综合征或XXY综合征或先天性睾丸发育不全综合征。群体发病率为1/1000在男性不育症中约占1/10