心血管药理肾素血管紧张素系统及其抑制剂RAS课件

肾素-血管紧张素系统及其抑制剂

renin-angiotensinsystem（RAS）anditsinhibitors

一、RAS的构成及分布㈠肾素(Renin)

影响肾素合成和释放的因素：⒈交感神经张力：⒉肾内压力感受器：⒊致密斑机制：⒋激素因素：

⑴AngⅡ、ADH、血管加压素等抑制其释放；⑵前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。⒌细胞内机制：⑴胞内cAMP浓度升高，促进肾素释放；⑵胞内Ca2+浓度升高，抑制肾素释放。⒈分类：

⑴组织型ACE⑵血浆型ACE⒉ACE基因型与疾病：

等位基因：I（insertion）；D（deletion）⒊组织ACE表达的调节因素：

糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、ACEI、心梗、炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加。㈢血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）

影响AGT合成和释放的因素：⑴AngⅡ刺激AGT的合成，Renin抑制AGT的合成。⑵雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进AGT的合成。㈣血管紧张素（angiotensin，Ang）⒈AngⅠ（1-10）⒉AngⅡ（1-8）⒊AngⅢ（2-8）⒋AngⅣ

（3-8）⒌Ang（1-7）

AngⅡ的作用⑶肾脏作用：①收缩肾小球血管及入球小动脉、出球小动脉，减少肾小球血流量与尿量，增高滤过压；②负反馈抑制肾素释放。⑷神经系统：①促进中枢加压素释放②促进NE释放㈤血管紧张素受体（angiotensinreceptor）

AngⅡAT1AngⅢAT2Ang（1-7）

？

AT3AngⅣ

？

AT4AT1和AT2受体的主要特征

受体类型AT1

AT2

选择性激动剂AngⅡ＞AngⅢ＞＞AngⅠAngⅡ≈AngⅢ＞AngⅠ分布血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲状腺、子宫、卵巢胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖系统功能平滑肌收缩，醛固酮和ADH释放，肾小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等释放NO，部分拮抗AT1受体的作用.血管扩张、抗增殖、促进凋亡.信号转导激活PLC，升高IP3和DAG，导致[Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活电压依赖性钙通道;激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT及SAPKs途径)；激活NADH/NADPH氧化酶。激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），导致各种激酶（如MAPKs）水解失活；延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭；激活激肽/NO/cGMP途径调控上调：糖皮质激素、cAMP、细胞因子、心脏肥厚、心肌梗死下调：心衰时心肌上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、IL-1β、重构心脏的间质区下调：糖皮质激素、phorbolester、NEACEI化学结构与分类与Zn2+结合的基团举例巯基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利赖诺普利膦酸基(POO-)福辛普利(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图

ACEACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶活性药与前药ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为

SH或COOH许多ACEI为前药(prodrug)

依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：体外实验须用活性型。三、

ACEI的药理作用⒈血流动力学作用：⑴舒张血管，降低血压。⑵对心脑肾血流动力学的影响。⒉抗心血管病理性重构的作用。⒊保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。⒋抗心肌缺血与心肌保护作用.⒌对胰岛素敏感性的影响.

四、临床应用⒈高血压充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病肾病与其他肾病防治心肌肥大与血管重构五、不良反应1.首剂低血压2.咳嗽3.高血钾4.低血糖5.肾功能损伤6.妊娠与哺乳7.血管神经性水肿8.含SH化学结构的不良反应三、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

（angiotensinⅡreceptorinhibitor）

㈠分类：1.AT1受体拮抗剂

可克服：如洛沙坦不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、EXP31742.AT2受体拮抗剂3.AT1/AT2受体拮抗剂㈡AT1受体拮抗剂的作用及作用机理

⒈抗高血压作用⒉抗充血性心力衰竭作用⒊抗心血管重构⒋对肾脏的作用⒌预防冠脉成形术后的再狭窄⒍抗动脉粥样硬化作用⒎抗心肌缺血与心肌保护作用.⒏脑血管疾病㈢临床应用

血管紧张素系统

血管紧张素原血管紧张素Ⅰ

血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗

AT1受体作用ACE激肽系统激肽原

缓激肽

失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2AT1受体拮抗剂

ACEI与ARB特点比较

ARB

完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII与受体结合

只阻滞AT1受体效应，不影响AT2、AT3、AT4受体不影响缓激肽系统

不发生咳嗽无AngII、ADS逃逸

ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII、ADS逃逸ASPIREHIGHER中已公布结果的4个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用主要结果在2型糖尿病肾病的高血压患者中，在氯沙坦100mg/d+最佳抗高血压治疗的基础上加用阿利吉仑300mg治疗，与安慰剂组相比，UACR多降低20%在超重的高血压患者中，阿利吉仑降低LVMI疗效与氯沙坦相当，阿利吉仑/氯沙坦联合治疗组进一步降低LVMI20%在接受标准治疗的HF患者中，阿利吉仑耐受性与安慰剂相当；与安慰剂相比，阿利吉仑显著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉仑为基础的治疗降压疗效优于以雷米普利为基础的治疗阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当安慰剂n=781阿利吉仑150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何严重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停药，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉仑单药治疗组，整体发生率超过2%的不良事件，n(%)头痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)腹泻9(1.2)9(1.2)18(2.3)WeirM,etal.2007(Pooledanalysis)AE，不良事件;SAE，严重不良事件。

*P<0.05;**P<0.01;†P<0.0001vs安慰剂组。醛固酮拮抗剂：螺内酯

“醛固酮逃逸”现象长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致CHF进行性加重。继ACEI和β受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物。尿Na＋和尿K＋比值小于1.0可作为使用螺内酯治疗CHF的指标。存在的问题

男性乳房增生和乳腺疼痛在血清肌酐大于1.6mg/dl或血钾浓度大于4.2mm