抗精神病药物的选择

抗精神病药物的选择第1页/共54页抗精神病药物的选择第2页/共54页循证医学证据分级水平及依据分级证据水平

研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见据研究性质分4个等级，据证据强度分5个水平证据力度最强最弱第3页/共54页FGA 与SGA主要阻滞D2受体对阳性症状有效对阴性症状无效对认知障碍无效明显EPS高泌乳素血症D2受体与5HT2受体对阳性症状有效对阴性症状有效对认知障碍有效EPS不明显泌乳素血症不明显第4页/共54页先前Meta分析着眼于疗效（SGAvs.FGA）StudySubjectsMainOutcomesLeucht(1999)21studies7245subjects整体症状奥氮平,利培酮>

氟哌啶醇.喹硫平,舍吲哚

=

氟哌啶醇阴性症状奥氮平,利培酮

>

氟哌啶醇.舍吲哚

=

氟哌啶醇.喹硫平

<

氟哌啶醇Geddes(2000)52Studies12649subjects整体症状氨磺必利,氯氮平,奥氮平,利培酮>FGA.喹硫平=FGA.SGA>氟哌啶醇（>12mg/d）；=氟哌啶醇（<12mg/d）Leucht(2002)(AMIonly)18studies2214subjects整体症状氨磺必利

>FGA阴性症状氨磺必利倾向于>FGADavis(2003)124studies18282subjects整体症状氨磺必利,氯氮平,奥氮平,利培酮>FGA；阿立哌唑,喹硫平,舍吲哚,齐拉西酮,佐替平=FGA；没有证据表明氟哌啶醇的剂量对结果有影响Leuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:51–68,Geddes(2000)BMJ;321:1371–6,Leucht(2002)AmJPsychiatry;159:180–190.Davis(2003)ArchGenPsychiatry;60:553-564第5页/共54页循证研究（一）第二代Vs第一代抗精神病药物治疗精神分裂症比较研究：荟萃分析Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-41StefanLeucht,CarolineCorves,DieterArbter,RolfREngel,ChunboLi,JohnMDavis第6页/共54页研究背景第二代抗精神病药（SGAs）与第一代抗精神病药（FGAs）熟优熟劣一直在争论尽管公认SGAs主要优势是疗效更全面，尤其是其改善能阴性症状、抑郁症状及生活质量，但此前的综述仅分析了总体疗效在过去的Meta分析（除Cochrane

综述外）中，没有对不良反应进行全面评估随着随机对照试验数量的持续增多，有必要进行新的Meta分析第7页/共54页研究方法数据来源于RCTs

CochraneSchizophreniaGroup[符合Cochrane手册评分A（充分随机）和B（通常为未细加说明的随机化的研究]，美国FDA网站，先前RCT文献，Medline文献比较口服九种SGA与FGA治疗分裂症或相关障碍的RCTsAmisulpride:50-300mg/d（阴性症状）;400-800mg/d（阳性症状）Aripiprazole:10-30mg/d Olanzapine:10-20mg/dZiprasidone:120-160mg/d Risperidone:4-6mg/dSertindole:16-24mg/d Quetiapine:>250mg/d*()Clozapine zotepineFGA对照组药物剂量的界定氟哌啶醇12或7.5mg/d;低效价的FGA相当于氯丙嗪600mg/d氟哌啶醇剂量对SGA显现出的总体症状改善无显著影响第8页/共54页研究方法比较观察指标全面疗效(主要结果)阳性症状改善阴性症状改善抑郁症状改善复发预防生活质量提高锥体外系副作用体重增加镇静作用疗效评估PANSS评分较基线减少50％BPRS评分较基线减少50％临床总体印象量表(CGI)评分“显著进步”作为“有效”指标如不能提供上述指标时，采用作者定义的“显效”第9页/共54页研究结果概况双盲和非双盲研究整体上均偏向于SGA’s，故本次所有分析均基于双盲研究（排除开放和单盲研究）共包含150项随机对照双盲研究，21533名研究对象九种SGA药物（种类及剂量见上）作为比较的FGA药物：Haloperidol（95studies）,chlorpromazine（28）,perphenazine（5）,fluphenazine（4）等东方人种35项研究首发精神分裂症的研究5项

81％的研究历时不超过12周，11％达到6个月，8％超过6个月患者平均年龄为36.2岁，平均病程为11.8年第10页/共54页疗效—总体症状改善SGA较差SGA较好Hedgesg(95%CI)四种SGA对分裂症总体症状的改善优于FGA（仅具有小到中等的治疗效应值）

：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTn=1017n=2049n=1997n=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125第11页/共54页ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT疗效—阳性症状改善Hedgesg(95%CI)AMI四种SGA药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGA药物；喹硫平的疗效不及FGA药物n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192SGA较差SGA较好第12页/共54页ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT疗效—阴性症状改善Hedgesg(95%CI)AMI四种SGA药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGA药物；其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450SGA较差SGA较好第13页/共54页AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP疗效—抑郁症状改善Hedgesg(95%CI)ZOTn=900n=1278n=426n=2893n=442n=1611n=574n=691n=134SGA较差SGA较好氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGA药物；利培酮并无此优势

第14页/共54页疗效—降低复发风险SGA较好SGA较差RiskRatio(95%CI)仅有14项长期研究报道了有关复发的情况，其中奥氮平、利培酮、舍吲哚优于FGA药物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平与FGA无显著性差异；未检索到有关其他SGA药物的研究OLZn=1008NNT17(8-100)SERTn=282NNT14(8-50)RISn=1174NNT11(7-33)第15页/共54页AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP疗效—生活质量改善Hedgesg(95%CI)ZOT仅17项研究进行了有关生活质量的评估，其中，仅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚优于FGA药物n=194R=1n=206R=1n=311R=1n=1450R=5n=166R=2n=330R=4n=105R=1n=72R=1n=122R=1SGA较差SGA较好第16页/共54页不良反应比较结果EPS所有SGA药物的EPS均显著少于氟哌啶醇(使用抗帕金森药物)氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS显著少于低效价FGA（至少1项EPS症状）体重增加除阿立哌唑和齐拉西酮外，氯氮平、奥氮平、舍吲哚、佐替平、喹硫平、利培酮、氨磺必利较氟哌啶醇引起更多的体重增加SGA和低效价FGA比较：无显著性差异镇静作用氯氮平、喹硫平、佐替平镇静作用明显强于氟哌啶醇；阿立哌唑明显弱于氟哌啶醇与低效价FGA相比，只有氯氮平镇静作用显著强第17页/共54页AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTSGA较好SGA较差体重变化平均值Kg(95%CI)n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321体重增加：SGAvs.氟哌啶醇

体重变化平均值Kg(95%CI)SGA较差SGA较好体重增加：SGAvs.低效价FGA第18页/共54页AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPn=490n=655n=970n=301n=1602n=2767n=2194n=1127SGA较好SGA较差RelativeRisk(95%CI)ZOTn=221镇静作用比较：SGAvs.氟哌啶醇RelativeRisk(95%CI)SGA较好SGA较差镇静作用比较：SGAvs.低效价FGA第19页/共54页企业赞助的影响24%的研究无企业赞助只有针对氯氮平、奥氮平、喹硫平与利培酮的非企业赞助研究足够用于比较分析有企业赞助的和非企业赞助的研究相比，仅发现在氯氮平改善阳性症状方面差异有显著性

排除由企业赞助的研究后，氯氮平改善全部症状的效应值从-0.52减少到-0.22（差异仍有显著性）排除由企业赞助的研究后，利培酮在改善全部症状方面，与FGAs相比差异无显著性有无企业赞助对奥氮平与喹硫平的结果没有影响第20页/共54页该研究结论与启示仅氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮4种SGAs的总体（总体症状及阳性、阴性症状改善）疗效优于FGAs，优越性就疗效效应值而言仅评价为小到中等程度；其他5种SGAs与FGA只是作用相当，尤其在阴性症状改善方面，因此对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性”的核心成分与氟哌啶醇（甚至≤

7.5mg/d）相比，SGA药物很少发生EPS副反应；与低效价FGA药物相比，仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应（氯氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齐拉西酮外，SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGA药物多；SGA药物各自的镇静作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇；阿立哌唑则弱于）第21页/共54页该研究结论与启示SGAs在很多方面：疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别；FGAs亦然；因此，这种“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃

该Meta分析的数据可供临床医生根据抗精神病药物疗效、副作用和费用对精神分裂症患者进行个体化治疗时参考第22页/共54页循证研究（二）Effectivenessofantipsychoticsinfirst-episodeschizophreniaandschizophreniformdisorderonresponseandremission:Anopenrandomizedclinicaltrial(EUFEST)抗精神病药物对首发精神分裂症或分裂样障碍的有效率和缓解率：开放随机临床试验EuropeanFirst-EpisodeSchizophreniaTrial(EUFEST)欧洲首发精神分裂症试验SchizophreniaResearch115(2009)97–103HanBoter,JosephPeuskens,JanLibiger,etal第23页/共54页研究方法该开放随机临床试验在欧洲13个国家和以色列的50多中心进行，498个首发精神分裂症和相关障碍患者被随机分配以下几组：氟哌啶醇

(1–4mg/d;n=103)氨磺必利(200–800mg/d;n=104)奥氮平(5–20mg/d;n=105)喹硫平

(200–750mg/d;n=104)齐拉西酮(40–160mg/d;n=82)目的：比较低剂量氟哌啶醇和常规剂量SGAs的有效性（≥50%responseandremission）采用意向治疗分析方法（intention-to-treat）第24页/共54页研究方法主要观察指标12个月内≥50%

的有效率和缓解率12个月时≥50%

的有效率和缓解率有效率（responserates）计算公式[(PANSSbaseline−30)−(PANSSfollow-up−30)]×100/(PANSSbaseline−30)(Leuchtetal,2007)缓解（Remission）定义如下ascoreofmildorless(≤3)oneightpredefinedPANSSitems（P1P2P3N1N4N6G5G9

）--eachmaintainedforatleast6months第25页/共54页第26页/共54页研究结果12个月内≥50%的有效率患者比例为氟哌啶醇37%，氨磺必利67%，奥氮平67%，喹硫平46%，齐拉西酮56%与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、齐拉西酮有较高的有效率12个月内符合缓解定义标准患者的比例为氟哌啶醇17%，氨磺必利40%，奥氮平41%，喹硫平24%，齐拉西酮28%与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮有较高的缓解率第27页/共54页第28页/共54页研究结果12个月时≥50%

的有效率很好疗效患者（75–100%response）比例，氨磺必利（34%）和奥氮平（35%）显著高于氟哌啶醇（13%）无效患者（≤0%response）的比例，氟哌啶醇治疗（36%）显著高于氨磺必利（15%）和奥氮平（15%）12个月时符合缓解定义标准患者的比例氟哌啶醇17%，氨磺必利37%，奥氮平38%，喹硫平23%，齐拉西酮26%氨磺必利（37%）、奥氮平（38%）符合缓解定义标准患者的比例显著高于氟哌啶醇（17%）--(Wald=12.18(4);p=0.016)第29页/共54页第30页/共54页研究结论EUFEST研究组研究结果表明首发精神分裂症患者显示出有临床意义的有效和缓解比例，在不同的治疗药物是有差别的阿米舒必利、奥氮平、齐拉西酮和喹硫平等二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症的有效率和缓解率高于一代抗精神病药物氟哌啶醇第31页/共54页循证研究（三）第二代抗精神病药物直接对比研究的荟萃分析AMeta-AnalysisofHead-to-HeadComparisonsofSecond-GenerationAntipsychoticsintheTreatmentofSchizophreniaAmJPsychiatry2009;166:152–163StefanLeucht,KatjaKomossa,ChristineRummel-Kluge,et.al第32页/共54页研究背景及目的研究背景SGA是目前最常处方的药物，对其药疗效差异是争论热点SGAs与FGAs比较的荟萃分析得出的间接结果无法确证SGAs间的疗效差异分裂症是终身性疾病，即使微小疗效提高也可能增加患者恢复更正常生活的机会研究目的系统综述和对第二代抗精神病药物直接对比的盲法试验进行荟萃分析，确证SGAs间的疗效差异第33页/共54页研究方法数据来源于CSG，MEDLINE数据库中随机、双盲、2种或以上SGAs头对头（直接对照）研究试验入选文献有至少3位专家独立选择纳入78项研究、167个治疗方案、13558例受试者包括9种SGAs：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮、佐替平主要观察指标：PANSS量表总分次要观察指标：PANSS阳性和阴性症状因子分，因治疗无效导致的脱落率第34页/共54页SGAs总体疗效比较结果概要第35页/共54页SGAs总体疗效比较结果概要多种第二代抗精神病药物在疗效方面有差别氨磺必利：等效于奥氮平、利培酮、齐拉西酮阿立哌唑：劣效于奥氮平（2个）

；等效于利培酮（2个）氯氮平：优效于佐替平；等效于奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮奥氮平：优效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齐拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氯氮平、齐拉西酮利培酮：优效于喹硫平、齐拉西酮；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齐拉西酮：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平第36页/共54页SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果第37页/共54页SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果第38页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果第39页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果第40页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果第二代药物间的疗效差别主要体现在对阳性症状的改善方面；总体疗效差别与阳性症状改善相平行一致（除了奥氮平等效于利培酮）奥氮平优效于喹硫平、齐拉西酮利培酮优效于喹硫平、齐拉西酮奥氮平等效于利培酮第41页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果第42页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果第43页/共54页SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果各种第二代药物改善阴性症状的疗效差别不大；除了中国人进行的、两个小样本的、针对首发精神分裂症研究，提示喹硫平优效于氯氮平外第44页/共54页因治疗无效导致的脱落率比较第45页/共54页因治疗无效导致的脱落率比较第46页/共54页因治疗无效导致的脱落率比较以治疗无效导致的脱落