物理药剂学第一三章课件

物理药剂学

多晶型（晶格能）

①具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度；②其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。③无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型。5.新型给药系统研究缓控释给药系统经皮给药系统黏膜给药系统定位与靶向释药系统脉冲给药系统自调式给药系统自乳化给药系统第二章物理药剂学基本理论第一节热力学基本理论第二节相平衡第三节化学动力学第四节电磁学第三节化学动力学dC/dt—C的关系反应级数n用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。零级反应的例子混悬剂中药物的降解表观上认为是零级反应，前提是混悬颗粒剂中的药物不降解，只有溶液中溶解的药物降解一些固体状态的降解反应表现出零级反应：

对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳

2.一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正比。

k：一级反应速率常数，单位：[时间]-1一级反应药剂学领域比较多体内药物的代谢、消除、微生物的繁殖、灭菌、放射性元素的衰减第三章药物的溶解与分配第一节药物的溶解第二节气体、液体、固体溶质在液体中的溶解度第三节影响药物溶解度的因素第四节改变药物溶解度的方法第五节药物的等渗溶液与等张溶液第六节药物的分配第一节药物的溶解药物溶液的形成是制备液体制剂的基础以溶液状态使用的制剂：注射剂；内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；高分子溶液溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。

介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：

ε=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0-电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。一些溶剂的介电常数

药物溶液浓度药物质量-溶剂体积的比率2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：A．温度(低温4～5℃，体温37℃)在两种条件下进行；溶剂系统(酸性、碱性)B．恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试温度一致，并滤除未溶的药物二、溶解度的表示和测定溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法第二节气体、液体、固体溶质在液体中的溶解度固体溶质在液体中的溶解度溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数(solubilityparameter)△Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；δ是溶解度参数。ΔHv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。

弱电解质溶解度（1）pH值的影响有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)pH值与同离子效应弱酸沉淀析出的pH弱碱溶解时的最高pH例如:磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的PH应能保证澄明不能有药物析出，PH应控制在多少？

计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59，若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。

例如普鲁卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高于多少？

计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。第三节影响药物溶解度的因素1.温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0。当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；如果△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。氢氧化钙溶解对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响微粉状态(0.1<r<100nm)，r↓,X↑用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。2.粒子大小的影响晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按

水合物<无水物<溶剂化物的顺序排列。3.多晶型的影响多晶型（晶格能）

①具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度；②其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。③无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。例如：氯霉素棕榈酸酯A型、B型、无定型，B型、无定型为有效型，溶解度大于A型。4.pH值与同离子效应（2）同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。6.溶剂化作用和水合作用溶剂化物：药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物（如：丙醇溶剂化物）。如溶剂是水，则称为水化物（5-氨基咪唑-4-羧酸胺水化物）。溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度：水化物<无水物<有机溶剂化物第四节改变药物溶解度的方法一、降低药物溶解度的方法-OH的醚化或酯化-NH2的酰化-COOH的酯化1.加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。（一）物理方法二、提高药物溶解的方法增溶机理示意图

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增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：①可防止药物被氧化②防止药物的水解8.添加物的影响（2）加入增溶剂：①增溶剂的种类种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低的药物，结果则相反。

影响增溶的因素：②药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。④增溶剂的量若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。

影响增溶的因素：2.加入助溶剂：助溶（hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。助溶剂常分为三大类：ⅰ某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因

ⅱ酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。ⅲ无机盐类如KI、硼砂等。（一）物理方法安钠咖苯甲酸钠咖啡因由于分子间形成氢键，水溶度增大可制成注射剂氨茶碱1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐2(C7H8N4O2).C2H8N2

混合溶剂：能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。3.混合溶剂的影响在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。常与水组合：乙醇、丙二醇、甘油、PEG3.混合溶剂的影响甲硝达唑在水中溶解度为10%（w/v），但在水-乙醇中，溶解度提高5倍。4.其他途径（1）制成环糊精包合物（2）将药物分散于载体中（3）改变晶型药物溶解度与分子结构

相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂（极性）分子的氢键有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。（二）化学方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度1.有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸