自身免疫性内耳病诊断与治疗

概念自身免疫性疾病（autoimmunedisease,AID）：是机体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。自身免疫性内耳病（autoimmuneinnereardisease,AIED）:是指由免疫介导的内耳损害所致的一组疾病或症状群,临床表现主要为感音神经性聋,常伴有眩晕、耳鸣及耳胀满感等。第一页，共37页。

内耳的免疫功能内淋巴囊具有免疫功能内淋巴囊是局部免疫细胞进入内耳的部位，也是内耳处理抗原并产生免疫应答的主要部位。第二页，共37页。

内耳的免疫功能第三页，共37页。内耳的免疫功能CaiQ,DuX,ZhouB,etal.Inductionoftolerancebyoraladministrationofbeta-tubulininananimalmodelofautoimmuneinnereardisease.ORLJOtorhinolaryngolRelatSpec.2009;71(3):135-41.第四页，共37页。内耳抗体SpecificautoantibodiesCollagentypeIICollagentypeIXCochlinDEP-1/CD148KHRI-3MyelinproteinP0Raf-1Beta-tectorinBeta-actinConnexin26Non-specificautoantibodiesAntinuclearantibodiesAnti-neutrophilcytoplasmicantibodiesAnti-endothelialcellantibodiesRheumatoidfactorHeatshockproteinof70kDaAnti-phospholipids/anticardiolipinantibodiesAntithyroidantibodies第五页，共37页。内耳抗体Toll-likereceptor4inthehumanSacGeneexpressiondemonstratesanimmunologicalcapacityofthehumanendolymphaticsac.Laryngoscope.2015，125(8):E269-75.第六页，共37页。内耳抗体beta-defensininthehumanSacToll-likereceptor7inthehumanSacGeneexpressiondemonstratesanimmunologicalcapacityofthehumanendolymphaticsac.Laryngoscope.2015，125(8):E269-75.第七页，共37页。内耳抗体

Expressionofhistaminereceptorsinthehumanendolymphaticsac:themolecularrationaleforbetahistineuseinMenieresdisease.EurArchOtorhinolaryngol.2015.第八页，共37页。流行病学AIED是少发疾病，约1%的听力减退或眩晕与AIED相关，80%双侧、6%单侧梅尼埃病与免疫功异常有关，但确切的发病率仍存在争议。20-50岁女性多见第九页，共37页。病因和机制内耳组织抗原在外伤、手术等情况下,血迷路屏障破坏,内耳隐蔽抗原与免疫细胞接触,启动免疫应答。细菌、病毒感染病毒可以改变组织的抗原性，

成为新的自身特异性抗原，引起自身免疫反应。内耳的特殊结构血管纹（抗原抗体复合物沉积）

内淋巴囊（免疫应答）Currentunderstandingofthepathogenesisofautoimmuneinnereardisease:areview.ClinOtolaryngol.2015，40(5):412-9.第十页，共37页。病因和机制Thisbreaksthetightjunctionstopermitentryofvariousserumimmunefactorstoentertheextracapillaryspace.Intheear,thiswouldbreakthebloodlabyrinthbarrier,causeslossoftheendocochlearpotential(EP),andallowseruminflammatorycytokinesandimmunecellstoentertheear.第十一页，共37页。发病机制旁观者效应:Physicaldamagetotheinnerearmayleadtocytokinereleasethatsignalsforanimmuneresponse.交叉免疫反应：AccidentaldamageoftheinnerearbyantibodiesorT-cellsthatrecognizeaninnerearantigenthatissimilartoabacterialorviralantigen.遗传因素：Predispositiontodevelopinganautoimmunedisorderbasedongenesinherited.免疫耐受：Theimmunesystemmaynotbeawareofalltheantigenspresentintheinnerearuntilphysicaldamagereleasessomeoftheseantigens.第十二页，共37页。临床表现进行性、波动性单或双侧感音神经性聋可伴有耳鸣、眩晕病程数周、数月或数年

可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效第十三页，共37页。实验室检查一般检查包括血沉、血清免疫球蛋白、补体、C反应蛋白、类风湿因子、循环免疫复合物等非内耳特异性自身抗体包括抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体、抗血管内皮抗体、抗平滑肌抗体、抗内质网抗体等特异性的免疫学检测：包括内耳自身抗体和细胞免疫检测，主要包括：括HSP70、Cochlin、Beta-tectorin等。其中HSP70抗体是预测AIED对类固醇激素反应性的重要影响因素Asystematicreviewandmeta-analysisofthediagnosticaccuracyofanti-heatshockprotein70antibodiesforthedetectionofautoimmunehearingloss.OtolNeurotol.2013，34(2):214-9.第十四页，共37页。诊断进行性、波动性单或双侧感音神经性聋；需排除其他原因引起的感音神经性耳聋，如突聋、外伤、感染、药物中毒等。可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病。ANA、HSP70等检测阳性。大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效。第十五页，共37页。Theoryofsteroid-responsivehearingloss第十六页，共37页。AIED分型JeffreyP.Harris:Autoimmuneinnereardisease(Ballenger’sOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,17thedition2008)第十七页，共37页。AIED分型第1型：器官（耳）特异性第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音神经性耳聋第3型：免疫介导的梅尼埃病第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳梅毒、血清病）的快速进行性感音神经听力减退第5型：Cogan综合征第6型：AIED样病

第十八页，共37页。第1型：器官（耳）特异性双侧快速进行性感音神经性听力减退各年龄段均可发生，中年人多发无其他全身免疫性疾病免疫印迹阳性（HSP70或68KD）血清学检查阴性对大剂量糖皮质激素治疗敏感度50%第十九页，共37页。第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音神经性耳聋双侧快速进行性感音神经性听力减退自身免疫的病情加重时听力减退最严重伴有其他自身免疫性疾病免疫印迹检查阳性或阴性血清学检查依据自身免疫的病情变化而可能为阳性糖皮质激素治疗有效，并且治疗全身性自身免疫疾病能控制病情的进展第二十页，共37页。第3型：免疫介导的梅尼埃病双侧波动性感音神经性听力减退梅尼埃患者出现残余听力耳的听力波动或对侧迟发性内淋巴积水免疫印迹阳性率达37%-58%，可检出循环免疫复合物糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制剂类药物防止本病复发第二十一页，共37页。第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳梅毒、血清病）的快速进行性感音神经听力减退长期持续的慢性中耳炎患者出现听力重度下降伴有鼓膜炎症，穿孔针对致病因子（密螺旋体或立克次体）的治疗无法阻止听力进一步下降免疫印迹阴性，但上述疾病相关的血清学检查可为阳性糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制类药物第二十二页，共37页。第5型：Cogan综合征突发间质性角膜炎伴严重的前庭功能障碍免疫印迹68KD阴性，55KD蛋白阳性糖皮质激素治疗有效但长期应用后疗效降低第二十三页，共37页。第6型：AIED样病年轻患者出现原发性双侧快速进行性感音神经性听力减退严重耳痛、耳闷、耳鸣免疫印迹及血清学阴性可能有某个非耳科相关的非特异性炎症诱发本病免疫抑制类药物无效第二十四页，共37页。治疗激素：可作用于内耳激素受体，产生抗炎、抗病毒、抗水肿、改善血流及免疫抑制等作用。方案：泼尼松60mg/d口服共4周，只有少数患者在4周治疗的早期有好转，而多数患者在4周治疗将要结束时才开始有改善。Striavascularisrecoverywithsteroidtreatment.TheuntreatedMRLautoimmunemouseshowsstrialedemaandvascularpathologyassystemicdiseaseprogressesandhearinglossoccurs.glucocorticoidreceptorsinthecochlea第二十五页，共37页。治疗糖皮质激：激素治疗无效者在12天内逐渐减少剂量至停药。对激素治疗有效者应维持该剂量至纯音测听示听力稳定。然后在8周内逐渐减量至10mg的维持剂量。如果逐渐减药时病情反复，重新出现听力下降或耳鸣，则需再次给予大剂量强的松；如果多次出现停药后反复则需联合应用细胞毒性药物(主要是氨甲喋呤和环磷酰胺)。第二十六页，共37页。治疗细胞毒性药物：包括氨甲喋呤(MTX)和环磷酰胺(CTX)，方案：氨甲喋呤(MTX）每周3次间隔12小时口服。初始剂量为每周7.5mg(分3次口服，每次2.5mg)。如果2周内能够耐受且没有不良反应，增加至每周15mg，维持6～8周。对MTX没有反应停止治疗，而有效者继续维持到6月。应密切观察血细胞，血小板计数及肝肾功能的变化。SystematicReviewofTreatmentsforAutoimmuneInnerEarDisease.OtolNeurotol.2015，36(10):1585-92.第二十七页，共37页。治疗强的松和MTX对AIED患者无效，则可口服CTX，初始剂量为1mg／(kg.d)，维持4～6周；如没有效果，增加为2mg／(kg.d)，治疗有效者维持6～12月。血浆置换疗法双耳极重度聋的患者可考虑人工耳蜗植入。第二十八页，共37页。新的治疗措施第二十九页，共37页。激素的局部用药经鼓室内注射耳后注射

???LavigneP,etal.Intratympaniccorticosteroidsinjections:asystematicreviewofliterature.EurArchOtorhinolaryngol.2015Jun23.第三十页，共37页。生物（特异性抗体）治疗细胞因子抗体——TNF、IL-2、IL-1、IL-6、IL-15免疫膜分子的抗体——ICAM-1、P选择素、CD3、CD4、CD5、CD20、CD25第三十一页，共37页。抗体治疗的原理抑制抗原提呈过程抑制补体功能阻断Fc受体和细胞毒作用减少自身抗体的产生，加速自身抗体的清除抑制炎症反应抑制免疫细胞（T细胞和B细胞）的功能第三十二页，共37页。细胞因子抗体TNFα拮抗剂:目前通过美国FDA认证的用于RA治疗的TNFα拮抗剂包括3种:Infliximab(RemicadeTM)、Etanercept(EnbrelTM)以及Adalimumab(HumiraTM)。IL-1受体拮抗剂:Anakinra(KineretTM)为重组的人IL-1受体拮抗剂,2001年11月通过美国FDA批准用于RA的治疗。HeywoodRL,etal.Infliximabforautoimmuneinnereardisease:casereportandliteraturereview.JLaryngolOtol.2013，127(11):1145-7.RauchSD.IL-1βinhibit