感染性腹泻研究进展

感染性腹泻研究进展第1页/共32页2背景感染性腹泻死亡率明显下降，但发病率如前。发展中国家每年发生腹泻事件20-40亿次；西方国家旅游者前往欠发达国家面临的最常见公共卫生问题。全球每年有约1千万5岁以下儿童死亡，肺炎和腹泻是主要致死疾病。感染性腹泻导致的营养不良使儿童发育障碍：包括体格（身高）和智力。第2页/共32页3PetriJr,W.A.,etal.JCI,2008.118(4):1277-12905岁以下儿童腹泻致死病例全球分布（2000年）第3页/共32页4我国卫生部统计年鉴－甲、乙类法定报告传染病发病率、死亡率及病死率（1950年－2005年）数据显示：霍乱、细菌性痢疾和阿米巴痢疾以及伤寒的发病率和病死率均逐年显著下降。经典感染性腹泻发病率明显下降第4页/共32页5抗生素相关性腹泻发病率上升抗生素相关性腹泻：与大量、长期使用广谱抗生素有关肠道微生态失衡、菌群失调导致二重感染可以表现为伪膜性肠炎15％-25％是由艰难梭菌感染所致；真菌感染的比例在上升抗生素滥用没有得到有效遏制，是AAD上升的重要原因之一第5页/共32页6医院感染中感染性腹泻比例上升感染性腹泻在医院感染中的比例为6％－10％可以在院内爆发流行通过空气传播、接触（手、污物）传播儿童医院院感性腹泻比例较高肠道病毒是医院感染的重要病原体第6页/共32页7新发感染性腹泻病霍乱弧菌O139诺瓦克病毒的散发或爆发流行诺瓦克样病毒—诺如病毒（Norovirus,NV）与“秋季呕吐病”E.coli家族中的新成员：EHEC（O157:H7）SARS冠状病毒“国外”旅游者的感染率最高可超过50％肠道细菌性腹泻比例为60%－85%第7页/共32页8轮状病毒诺如病毒星状病毒肠腺病毒札如病毒对病原学的认识：病毒第8页/共32页9致泻性大肠杆菌（ETEC,EPEC,EIEC,EHEC）志贺菌沙门菌耶尔森氏菌艰难梭状杆菌

肠弯曲菌副溶血杆菌蜡状芽孢杆菌产气荚膜梭菌霍乱弧菌对病原学的认识：细菌第9页/共32页10溶组织阿米巴小隐孢子虫蓝贾第鞭毛虫结肠小袋纤毛虫粪圆线虫血吸虫对病原学的认识：寄生虫（原虫）第10页/共32页11四种流行（感染）模式社区获得性腹泻医院获得性腹泻旅行者腹泻持续腹泻（与急性感染有关或无关）PawlowskiET:Gatroenterol,2009第11页/共32页12社区获得性腹泻的特征一年四季均可发生，秋夏多见以病毒性腹泻最多，其中诺如病毒感染占非细菌性腹泻的

90%？儿童尤其是婴幼儿高发病。2岁以下儿童腹泻因营养不良，影响智力、身高、体能、就学时间等发病率和死亡率与资源占有量、卫生状况、居住条件、卫生习惯、医疗条件、气候条件有关常见的细菌性腹泻有弯曲菌、沙门菌、志贺菌属、致病大肠杆菌、霍乱弧菌，甚至有艰难梭菌感染（CDI）水源和食物污染可引起暴发流行PawlowskiET:Gatroenterol,2009第12页/共32页13医院获得性腹泻的特征“住院后3天”规则抗生素暴露相关的艰难梭菌感染性腹泻为主(AAD)其他细菌感染性急性腹泻多与免疫功能低下有关院内诺如病毒暴发流行不为罕见亦可见原虫感染：隐孢子球菌、蓝贾第、溶组织阿米巴PawlowskiET:Gatroenterol,2009第13页/共32页14旅游者腹泻去欠发达地区旅游容易发生肠道感染与本地居民相比，口腔、肠道缺乏特异性IgA过度疲劳、紧张是易发因素生冷食品、水源是病原体的来源饮酒者发病率更高（“酒精消毒”是一个误区）“国外”旅游者的感染率最高可超过50％肠道细菌性腹泻比例为60%－85%诺如病毒感染率呈上升趋势原虫（贾第鞭毛虫）感染率较高10％左右需要终止旅游1－2天；1％左右需要住院第14页/共32页15持续性腹泻的特征腹泻大于2周，超过4周为慢性腹泻原因：病原未被彻底清除反复感染PI-IBS（感染后肠易激综合征）

EPEC和EAEC是发展中国家最常见致病菌，其次为肠道寄生虫持续病毒感染见于免疫功能低下者PawlowskiET:Gatroenterol,2009第15页/共32页16疫苗研究进展，但不令人满意疫苗研发面临诸多困难：开发一种新型疫苗需要8-15年；从众多候选疫苗中筛选直至成为注册产品耗资逾亿美元；集中于研制重点和可产品化的疾病：高死亡率、严重腹泻病和高流行率首个获批注册的轮状病毒（Rotashield,Wyeth）因少见的严重副作用——肠套叠而被终止临床试验第16页/共32页17疫苗研究进展，但不令人满意目前商品化的疫苗（病原体）有：轮状病毒：RotaTeq（Merck）、Rotarix（GSK）霍乱弧菌O1：Dukoral（SBL）、Orochlo，Mutacol（BernaBiotech）伤寒杆菌：Vivotif（BernaBiotech）、TyphimVi（SanofiPasteur）等第17页/共32页18感染性腹泻易感性的研究有所发现1.遗传易感性不同个体的HLA等位基因存在SNP，对原虫易感性不同IL-8表达与炎症反应程度与某些细菌感染有关胃肠道上皮细胞病毒膜蛋白受体缺乏，对某些病毒抵抗2.胃肠免疫肠道实际上是全身最大的免疫器官肠黏膜蛋白酶抵抗分泌性IgA：疫苗或感染后的特异免疫第18页/共32页19诊断技术有重要进展粪便培养技术不再是感染性腹泻的“金标准”只适用于细菌感染性腹泻费用昂贵耗时对标本的要求高不能鉴定毒力不能进一步分型

第19页/共32页20诊断技术有重要进展基于PCR的基因诊断技术用于腹泻病原诊断基因诊断技术手段的移植与应用胃肠炎病毒的基因诊断快速、病原、鉴别、分子分型细菌基因诊断毒力基因、特异性基因诊断、分子分型、新病原体的发现第20页/共32页21诊断技术有重要进展粪便Calprotectin（钙卫蛋白，钙网蛋白）检测：用于诊断急性细菌性腹泻的敏感性和特异性均优于乳铁蛋白和隐血试验，但不适用于某些病人，如炎症性肠病、胃肠肿瘤、肝硬化和婴儿。ShastriYM:AmJMed:2008第21页/共32页22补液疗法的改进和改良等渗ORS：

由WHO推荐，可以纠正脱水和和代谢性酸中毒，显著降低儿童急性腹泻的死亡率，但是不能减少腹泻次数低渗ORS：改良后于2003年由WHO推荐，可改善氮质血症，印度政府首先引入。第22页/共32页23补液疗法的改进和改良加入抗性淀粉（RS）的ORS：

减少腹泻次数和腹泻量联合锌制剂的ORS：

急性腹泻缓解率提高10%-25%增加有助于上皮细胞修复和更新的氨基酸：

谷氨酰胺、精氨酸第23页/共32页24抗感染治疗进展病毒性胃肠炎是自限性疾病，无需抗病毒，更不应该使用抗生素新型肠道抗细菌药物：利福昔明（Rifaxmin）新型抗微生物药物:硝唑尼特(Nitazoxanide)第24页/共32页25新型抗微生物药物:硝唑尼特是一种硝基噻唑—水杨酰胺衍生物治疗免疫功能缺陷成人或免疫功能低下的儿童的原虫（隐孢子虫、蓝甲第鞭毛虫）、厌氧菌（艰难梭菌）和胃肠炎病毒感染有效胃肠道症状是主要不良反应第25页/共32页26硝唑尼特治疗病毒感染性疾病RossignolJf.AlimentPharmacol&Ther.2006,24:1423美国RomarkInstituteforMedicalResearch应用硝唑尼特治疗病毒性腹泻的一项单中心研究50名门诊腹泻病人12岁以上（平均33.5岁）酶联免疫吸附试验确诊：诺如、轮状、腺病毒感染硝唑尼特500mg，每天2次，连服3天安慰剂对照第26页/共32页27硝唑尼特治疗病毒感染性疾病RossignolJf.AlimentPharmacol&Ther.2006,24:1423结果所有病人症状改善治疗组平均症状改善时间：1.5天对照组平均症状改善时间：2.5天无明显副作用第27页/共32页28益生菌用于预防和治疗腹泻益生菌既可以预防也可以治疗感染性腹泻定植于肠道粘膜，固化肠菌丛的保护作用益生菌具有免疫调节作用：促进T1辅助性淋巴细胞的应答反应通过抑制IgE抗体的分泌调节过敏反应的程度抑制IFNγ、TNFα、IL-10和IL-12的分泌安全性的问题存在争议：引起细菌易位第28页/共32页29乳酸杆菌属

双歧杆菌属 其他菌属嗜酸性乳酸杆菌

两歧双歧杆菌 大肠杆菌Nissle干酪乳酸杆菌 短双歧杆菌

布拉酵母菌卷曲乳酸杆菌 婴儿双歧杆菌 嗜热链球菌a德氏乳酸杆菌保加利亚亚种a

长双歧杆菌 屎肠球菌b发酵乳酸杆菌 雷特氏双歧杆菌L.gasseri 青春双歧杆菌L.johnsoniiL.paracasei植物乳酸杆菌罗特氏乳酸杆菌雷曼氏乳酸杆菌A对于其益生菌活性仍存在争议。B具有潜在的致病性及对万古霉素耐药，因此存在安全性问题。当前公认的益生菌种类第29页/共32页30益生菌益的