代谢抑制剂产业发展指南

代谢抑制剂产业发展指南

通过提高注册、质量、节能、环保、安全生产等标准，严格市场准入，形成市场倒逼机制，促进企业重组和落后企业退出。支持企业强强联合，培育具有国际竞争力的大型企业。推动大型医药企业整合中小型创新创业企业，促进新产品、新技术和已有产能对接。实施上市许可持有人制度试点，发展专业化委托生产业务，着力化解产能过剩。培育支持中小企业上市，促使企业规范公司治理结构，转换经营机制。鼓励社会资本发展并购基金，拓宽企业兼并重组融资渠道。改进制药设备的自动化、数字化、智能化水平，增强信息上传下控和网通互联功能。采用工业互联网、物联网、大数据和云计算等信息化技术，广泛获取和挖掘生产过程的数据和信息，为生产过程的自动优化和决策提供支撑。推动制造执行系统（MES）在生产过程中的应用，整合集成各环节数据信息，实现对生产过程自动化控制，打造智能化生产车间。重点发展高场强超导磁共振和专科超导磁共振成像系统，高端CT设备，多模态融合分子影像设备PET-CT和PET-MRI，高端彩色多普勒超声和血管内超声，血管数字减影X射线机（DSA），高清电子内窥镜等。提高核心部件生产水平，重点包括CT球管，磁共振超导磁体和射频线圈，PET晶体探测器，超声单晶探头、二维面阵探头等新型探头，X线平板探测器，内窥镜三晶片摄像系统等。重点发展高通量生化分析仪、免疫分析仪、血液细胞分析仪、全实验室自动化检验分析流水线（TLA）及相关试剂，单分子基因测序仪及其他分子诊断仪器，新型即时检测设备（POCT）。加强体外诊断设备、检测试剂、信息化管理软件和数据分析系统的整合创新，加快检测试剂标准建立、溯源用标准物质研制和新试剂开发。重点发展高能直线加速器及影像引导放射治疗装置，骨科和腹腔镜手术机器人，血液透析设备及耗材，人工肝血液净化设备及耗材，眼科激光治疗系统，高端治疗呼吸机，移动ICU急救系统，除颤仪，中医治疗设备等。重点发展全降解冠脉支架，心脏瓣膜，可降解封堵器，可重复使用介入治疗用器械导管，人工关节和脊柱，3D打印骨科植入物，组织器官诱导再生和修复材料，心脏起搏器，植入式左心室辅助装置，脑起搏器，人工耳蜗，牙种植体，眼科人工晶体，功能性敷料，可降解快速止血材料和医用粘接剂等。开发应用健康医疗大数据，重点发展远程医疗系统，可穿戴生理信息监测设备，具备云服务和人工智能功能的家用、养老、康复设备，可提供健康咨询、网上预约分诊、病例随访、检验结果查询等应用的健康管理信息系统。开发可穿戴医疗器械使用的新型电生理传感器、柔性显示器件、高性能电池等核心通用部件。肿瘤抑制剂市场分析（一）PI3K/HDAC双靶向抑制剂市场分析1、PI3K/HDAC双靶向抑制剂作用机制介绍PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基到临近质膜的部位，p110亚基通过与p85亚基结合把底物PIP2转化为PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH结构域结合。使Akt从细胞质转移到细胞膜上。在PDKI和PDK2的辅助下，分别使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）。肿瘤抑制基因PTEN编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关。组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控。由于肿瘤细胞PI3K激活常常伴随Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突变，而PI3K抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致PI3K抑制剂疗效受限。HDAC抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定P53和增高P21，HDAC抑制剂和PI3K抑制剂有协同抗肿瘤作用。在H460细胞系中，PI3K/HDAC抑制剂诱导P21蛋白，通过抑制PI3K途径，从而剂量依赖性地减少AKT及其下游靶点（如4EBP-1）的磷酸化；通过抑制HDAC，从而抑制RAF-MEK-MAPK信号通路。在RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中，引起p-STAT3和p-SRC的减少。2000年至2017年期间，美国FDA批准了462个新分子实体（NMEs），其中包括86种具有多靶点的新药，体现了多药理学（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年国家药品监督管理局（NMPA）共批准了65种化学新药，其中，多靶点抑制剂14个，占比约为22%38。多靶点药物有两种类型，第一种类型原型（prototype）化合物本身对多个靶点具有抑制作用，不是人为设计的多靶点药物，第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。第一种类型见于很多抗肿瘤药物，如VEGFR类抑制剂能够抑制肿瘤生成，同时还能抑制血管形成和过多的生长信号，以达到肿瘤消减，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，乐伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。近年来有很多双靶点或多靶点抗体药物获批，如CD3/CD19双抗和PD-1/CTLA双抗治疗肿瘤。双靶点GLP-1/GIP激动剂多肽药物替西泊肽治疗糖尿病和肥胖症获得成功。人为设计的化学药双靶点或多靶点药物成功例子很少，原因是具有两个药能基团的同一分子需同时与两个结构完全不同的靶点蛋白进行分子对接并具有活性的难度非常大。治疗成人精神分裂症新药卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羟色胺（5-HT）1A受体部分激动剂，是多靶点小分子化学药的一个成功例子。截至目前，尚未有人为设计的同时抑制两个具有协同作用靶点的小分子靶向抗肿瘤药获批。2、PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况截至2022年6月30日，国内外尚未有PI3K/HDAC抑制剂获批准。目前国内已批准的PI3K抑制剂仅有石药集团引进的度维利塞胶囊（Duvelisib），于2022年3月获批用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。西达本胺是国内唯一获批的HDAC抑制剂，也是全球首个获批用于实体瘤的HDAC抑制剂，于2014年和2019年分别获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤和联合芳香酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况针对复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症，国内在研的处于临床研究阶段的PI3K抑制剂或HDAC抑制剂仅有徐诺药业的艾贝司他（一种HDAC抑制剂）和百济神州的BGB-10188（一种PI3K抑制剂）。国内PI3K或HDAC抑制剂在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症的在研产品情况靶点企业药物名称中国最高研发状态血液肿瘤适应症。（二）肿瘤抑制剂血液肿瘤疾病市场血液系统恶性肿瘤（HematologicalMaligcies），又称血液肿瘤，包括各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一种以骨髓及髓外造血器官正常细胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严重威胁人类健康的恶性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤是B细胞或T细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达90%，其中B细胞NHL占比70%以上。根据疾病特点可大致分为惰性和侵袭性。惰性淋巴瘤特点是生存期长，对很多治疗反应迅速，标准治疗难以治愈等。侵袭性淋巴瘤特点是不经治疗进展迅速，标准化疗治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多种亚型，分型鉴别的依据包括它们的表型、表面蛋白与基因特性等等，不同年龄阶段的临床表现、生物学特点和生存结局均存在较大差异。目前，弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗路径，一线治疗以R-CHOP方案为核心。对于DLBCL而言，大约15%的患者对于R-CHOP治疗方案是原发耐药的。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）侵袭性强、预后较差，国际上目前尚缺乏标准的治疗方案。目前国内获批的单药治疗药物为HDAC抑制剂西达本胺。目前滤泡性淋巴瘤的治疗方案主要参考海外（NCCN）标准。免疫治疗联合化疗是目前国内外最常选用的治疗模式。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，在治疗药物方面，传统免疫化疗存在对复发难治患者疗效相对较差等问题。随着如伊布替尼等靶点新药的出现，在丰富治疗手段同时，亦提升治疗效果。目前，伊布替尼已成为慢性淋巴白血病中的1级推荐方案。中国NHL新发病人数预计于2025年和2030年分别达到10．5万人和11．7万人。在中国，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）是所有NHL中最常见的亚型。2021年，中国DLBCL患病人数为22．2万人，占NHL患病人数的41．0%，占比最高，且预期2030年将达到29．9万人；2021年中国MZL患病人数为4．3万人，占NHL患病人数的7．9%，预期2030年将达到5．8万人；2021年中国FL患病人数为3．3万人，占NHL患病人数的6．1%，预期2030年将达到4．5万人；2021年中国CLL/SLL患病人数为2．5万人，占NHL患病人数的4．6%，预期2030年将达到3．4万人。2021年，NHL中以上4种最常见亚型的患病人数占中国NHL患病人数的59．7%。中国淋巴瘤的市场规模在2021年达到142亿元，预计将在2025年达到370亿元，在2030年达到605亿元，2021年-2025年的年复合增长率为27．2%。制药设备（一）高端设备重点发展缓控释、透皮吸收、粉雾剂等新型制剂工艺设备，大规模生物反应器及附属系统，蛋白质高效分离和纯化设备，柔性化无菌制剂生产线，连续化固体制剂生产设备，先进粉体工程设备，异物光学检测设备，高速智能包装生产线，适用于特殊岗位的工业机器人等。（二）装备技术提高制药设备的集成化、连续化、自动化、信息化、智能化水平。发展系统化成套设备，提供整体解决方案。加强在线检测、在线监控、在位清洗消毒、高密闭和隔离等技术的应用，提高设备的自诊断、自适应和网络通信能力，改进设备的开放性和合规性。扩大应用工业以太网技术、数字信号处理技术和可编程控制器，为过程控制、优化操作、智能管理创造条件。代谢疾病药物市场概览代谢是指食物在人体消化系统中分解为更基本的成分，如蛋白质、碳水化合物（糖）和脂肪等。当这些生理机制出现问题的时候就会产生代谢疾病。代谢疾病既可以是遗传的，称为遗传性代谢缺陷，也可以后天获得。代谢疾病有多种类型，其中最常见的包括糖尿病、痛风、非酒精性脂肪性肝炎等。随着人们饮食结构的变化以及生活方式的改变，国内糖尿病、高尿酸血症及痛风等代谢疾病患者人数不断上升并呈现出年轻化趋势，将进一步加重医疗费用负担。中国代谢药物市场销售近年来一直呈现平稳增长趋势，2021年市场规模达到967亿元，在过去5年的复合年增长率达到7．3%。药物研发的进展使得中国代谢药物市场未来几年也处于上升态势。预计中国代谢药物市场在2025年将会达到1，439亿元，到2030年达到2，304亿元。自身免疫性疾病药物市场概览自身免疫性疾病是机体免疫系统误攻击机体的一种疾病，这种疾病可能与免疫系统的异常低活性或过度活性有关。大约有100种不同类型的自身免疫性疾病，几乎可以影响身体的任何部位，包括心脏、大脑、神经、肌肉、皮肤、眼睛、关节、肺、肾、腺体、消化道和血管。根据免疫细胞靶向的自身抗原，自身免疫性疾病可分为器官特异性疾病和系统性自身免疫性疾病。这些疾病的确切潜在病理生理学有待进一步阐明，目前认为自身免疫性疾病是在对自身免疫耐受性中断的情况下产生的疾病。免疫自身耐受消除的机制可能需要基于多个因素，包括遗传和环境因素，这些将一致导致自身抗原的不受调控的免疫激活和随后的组织破坏。尽管抗原呈递细胞和补体在内的其他免疫成分参与从自身免疫反应开始到组织破坏的各个步骤，B细胞和T细胞最终会识别自身抗原并控制自身免疫患者的免疫系统状态。基于中国庞大的人口，中国自身免疫性疾病药物市场将拥有庞大的患者群。随着国内自身免疫性疾病诊断技术的发展和完善，市场规模从2016年的29亿美元扩张到2020年的45亿美元，复合年增长率为12．6%。未来几年医疗服务的市场需求将受到刺激，预计2025年整体市场规模将达到126亿美元，2020年-2025年的复合年增长率为28．1%。预计到2030年，中国自身免疫性疾病药物市场规模将达到323亿美元，2025年-2030年的复合年增长率达到23．2%。优化产业组织结构（一）推进行业重组整合通过提高注册、质量、节能、环保、安全生产等标准，严格市场准入，形成市场倒逼机制，促进企业重组和落后企业退出。支持企业强强联合，培育具有国际竞争力的大型企业。推动大型医药企业整合中小型创新创业企业，促进新产品、新技术和已有产能对接。实施上市许可持有人制度试点，发展专业化委托生产业务，着力化解产能过剩。培育支持中小企业上市，促使企业规范公司治理结构，转换经营机制。鼓励社会资本发展并购基金，拓宽企业兼并重组融资渠道。（二）引导产业集聚发展根据行业发展需要，结合各地资源禀赋和环境承载能力，科学规划产业集聚区。落实京津冀协同发展、长江经济带战略，引导产业跨区域资源整合。加强产业集聚区专业化基础设施、服务平台和人力资源条件建设，研究制定符合行业特点的专项支持政策，增强园区承载能力和服务能力，优化发展空间，提升发展水平。医疗器械重点发展高场强超导磁共振和专科超导磁共振成像系统，高端CT设备，多模态融合分子影像设备PET-CT和PET-MRI，高端彩色多普勒超声和血管内超声，血管数字减影X射线机（DSA），高清电子内窥镜等。提高核心部件生产水平，重点包括CT球管，磁共振超导磁体和射频线圈，PET晶体探测器，超声单晶探头、二维面阵探头等新型探头，X线平板探测器，内窥镜三晶片摄像系统等。重点发展高通量生化分析仪、免疫分析仪、血液细胞分析仪、全实验室自动化检验分析流水线（TLA）及相关试剂，单分子基因测序仪及其他分子诊断仪器，新型即时检测设备（POCT）。加强体外诊断设备、检测试剂、信息化管理软件和数据分析系统的整合创新，加快检测试剂标准建立、溯源用标准物质研制和新试剂开发。重点发展高能直线加速器及影像引导放射治疗装置，骨科和腹腔镜手术机器人，血液透析设备及耗材，人工肝血液净化设备及耗材，眼科激光治疗系统，高端治疗呼吸机，移动ICU急救系统，除颤仪，中医治疗设备等。重点发展全降解冠脉支架，心脏瓣膜，可降解封堵器，可重复使用介入治疗用器械导管，人工关节和脊柱，3D打印骨科植入物，组织器官诱导再生和修复材料，心脏起搏器，植入式左心室辅助装置，脑起搏器，人工耳蜗，牙种植体，眼科人工晶体，功能性敷料，可降解快速止血材料和医用粘接剂等。开发应用健康医疗大数据，重点发展远程医疗系统，可穿戴生理信息监测设备，具备云服务和人工智能功能的家用、养老、康复设备，可提供健康咨询、网上预约分诊、病例随访、检验结果查询等应用的健康管理信息系统。开发可穿戴医疗器械使用的新型电生理传感器、柔性显示器件、高性能电池等核心通用部件。药用辅料和包装系统（一）药用辅料及功能性材料发展基于功能相关性指标的系列化药用辅料，细分产品规格，提高质量水平，满足仿制药质量和疗效一致性评价的需要，重点发展纤维素及其衍生物、高质量淀粉及可溶性淀粉、聚山梨酯、聚乙二醇、磷脂、注射用吸附剂、新型材料胶囊等系列化产品。开发用于高端制剂、可提供特定功能的辅料和功能性材料，重点发展丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等注射用控制材料，PEG化磷脂、抗体修饰用磷脂等功能性合成磷脂，玻璃酸钠靶向衍生物及壳聚糖靶向衍生物等。（二）包装系统及给药装置加快包装系统产品升级，开发应用安全性高、质量性能好的新型材料，逐步淘汰质量安全风险大的品种，重点加快注射剂包装由低硼硅玻璃瓶向中性硼硅玻璃瓶转换，发展注射器、输液袋、血袋等产品使用的环烯烃聚合物、苯乙烯类热塑性弹性体等新型材料，易潮可氧化药品用的高阻隔材料，提高医药级聚丙烯、聚乙烯和卤化丁基橡胶的质量水平。开发新型包装系统及给药装置，提供特定功能，满足制剂技术要求，提高患者依从性，保障用药安全，重点发展气雾剂和粉雾剂专用给药装置，自我给药注射器、预灌封注射器、自动混药装置等新型注射器，多室袋和具备去除不溶性微粒功能的输液包装，带有记忆功能、质量监控功能的智能化包装系统，家庭常用药的儿童安全包装和老年友好包装等。肿瘤抑制剂乳腺癌市场乳腺癌是女性癌症患者中最常见的一种癌症，中国新发乳腺癌患者数量逐年增高。根据弗若斯特沙利文数据统计，乳腺癌已经在2020年成为了全球第一大新发癌症。乳腺癌的发病常与遗传有关，且40-60岁间、绝经期前后的妇女发病率较高，通常发生在乳房腺上皮组织。其早期表现是患乳出现单发的、无痛性并呈进行性生长的小肿块，发展至晚期，表面皮肤受侵犯，可出现皮肤硬结，甚至皮肤破溃形成溃疡。根据生物标记物激素受体（HR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表型，乳腺癌主要分为四种分子分型：HR+/HER2+、HR+/HER2-、HR-/HER2+和HR-/HER2-。根据中国抗癌协会2020年发布的《中国乳腺癌诊疗指