从动脉粥样硬化形成机制看调脂治疗策略丛洪良

（优选）从动脉粥样硬化形成机制看调脂治疗策略丛洪良现在是1页\一共有43页\编辑于星期四正常动脉内膜结构

中型肌弹力动脉Nature.2000.407,233-241现在是2页\一共有43页\编辑于星期四Braunwald'sHeartDiseaseATextbookofCardiovascularMedicineNINTHEDITIONLDL-C是导致动脉粥样硬化形成的始动因素

现在是3页\一共有43页\编辑于星期四氧化的LDL作用现在是4页\一共有43页\编辑于星期四NativeLDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调巨噬细胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用现在是5页\一共有43页\编辑于星期四脂蛋白颗粒直径<75nm（LDL20-30）脂蛋白颗粒浓度(LDL>50-80mg/dL）内皮下基质的特性（蛋白多糖）内皮屏障完整性暴露时间影响脂蛋白内皮下沉积的因素ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:2162-2167

ArteriosclerThrombVascBiol.1995May;15(5):551–561.现在是6页\一共有43页\编辑于星期四LDL-C在动脉粥样硬化形成机制中的作用LDL-C是动脉粥样硬化形成的始动因素影响LDL-C内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完整性LDL-C的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达增加

现在是7页\一共有43页\编辑于星期四2013IAS血脂管理建议

——LDL是动脉粥样硬化形成和发展所必需的现在是8页\一共有43页\编辑于星期四内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系现在是9页\一共有43页\编辑于星期四Lancet2012：5岁男孩AMILancet2012;379:1330现在是10页\一共有43页\编辑于星期四MendelianRandomization

（孟德尔随机研究）符合条件的入选人群与LDL-C相关的SNP随机分配等位基因LDL-C的平均差异CHD结果:心血管死亡,MI,冠心病血运重建长期随访在孕育阶段的随机分配应该是可促成已知和未知混杂因素的平均分配遗传较低LDL的基因类似于在出生时即随机接受降LDL治疗，遗传其它等位基因者类似于随机接受常规治疗。JAmCollCardiol2012;60:2631–9现在是11页\一共有43页\编辑于星期四调整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)0.46(0.41-0.52)54%(48-59)0.5mmol/L(19.3mg/dl)0.68(0.64-0.71)32%(29-36)0.25mmol/L(9.7mg/dl)0.82(0.80-0.85)18%(15-20)0.125mmol/L(4.8mg/dl)0.91(0.90-0.92)9%(8-10)Mega-mRCTN=312.321（多种SNPs的非重叠数据）0.40.50.60.70.80.91.0*SNPsprioritizedforinclusioninmega-mRCTbyinversevarianceofsummaryORadjustedperunitlowerLDL-C*Objective:MorepreciselyquantitytheeffectoflifelongexposuretoeachunitlowerLDL-ConriskofCHDJAmCollCardiol2012;60:2631–9现在是12页\一共有43页\编辑于星期四Proportionalreductionineventrate(SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0ReductioninLDLcholesterol(mmol/L)21%MajorVascularEventsCTT：LDL-C降低与主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%Lancet2005；366：1267-78现在是13页\一共有43页\编辑于星期四调整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)他汀的获益并未超越LDL-C降低带来的获益p=8.43×10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63years0.40.50.60.70.80.91.0JAmCollCardiol2012;60:2631–9现在是14页\一共有43页\编辑于星期四NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35AmJCardiol.2007Sep1;100(5):747-52TNT研究:

心血管获益来自于LDL-C的降低TNT研究事后分析显示心血管事件的获益来自于LDL-C的降低，而不是应用的药物剂量。现在是15页\一共有43页\编辑于星期四LDL-C降低与抗炎作用：

LDL-C降低与CRP降低呈线性关系

JAmCollCardiol2007;49:2003–9

StatinOnlyStatin+EzeEzeOnlyNiacinFibrateFishOilDiet共纳入23个对照研究，包括57个干预组的Meta分析现在是16页\一共有43页\编辑于星期四共6项研究被纳入，总人数为213人两组的FMD改变并无差别（FMD平均差别为0.22%，P=0.68）两组之间的LDL-C下降和CRP之间没有差别结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于内皮功能的影响是类似的。JCARDIOVASCPHARMACOLTHERpublishedonline18June2012LDL-C降低与内皮功能：大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响的荟萃现在是17页\一共有43页\编辑于星期四旨在评估LDL-C降低与5年非致死性MI以及CHD死亡的相对风险减少之间的关系。共纳入5个生活方式改变研究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个他汀研究，共计81,859例样本。生活方式改变、胆汁酸螯合剂、手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1。每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影。RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.非致死性MI和CHD相对风险的减少,%–20100806040200LDL-C降低,%253015354020LondonOsloMRCLosAngelesUpjohnLRCNHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管风险相似现在是18页\一共有43页\编辑于星期四启示CONCLUSION：ThepleiotropiceffectsofstatinsdonotseemtocontributeanadditionalcardiovascularriskreductionbenefitbeyondthatexpectedfromthedegreeofLDL-CloweringobservedinothertrialsthatprimarilyloweredLDL-C.

--RobinsonJG,etal.

结论：与其他降LDL-C的研究相比，所谓的他汀多效性并没有带来超越LDL-C降幅以外的心血管危险的降低。

RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.现在是19页\一共有43页\编辑于星期四内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系现在是20页\一共有43页\编辑于星期四中国人群胆固醇水平呈上升趋势a.CirculationpublishedonlineApril9,2012.b.EuropeanHeartJournal(2012)33,213–220.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄≥20岁)ab现在是21页\一共有43页\编辑于星期四第二次中国临床血脂控制状况调查：

总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低中华心血管病杂志2007;35:420-7.查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持≥2个月的2237名患者病例资料，根据美国2004年NCEPATPⅢ指南的目标值（达标目标值：极高危LDL-C<70mg/dl；高危LDL-C<100md/dl；中高危LDL-C<130md/d（可选目标<100md/dl）；中危LDL-C<130md/dl；低危LDL-C<160md/dl

）计算血脂控制达标率现在是22页\一共有43页\编辑于星期四中国CHD患者LDL-C达标状态基线及他汀治疗6.4–26.5个月后LDL-C水平LDL-C达标率（%）:HighRisk<2.6mmol/L;VeryHighRisk1<2.6mmol/L;VeryHighRisk2<1.82mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中国胆固醇教育计划（CCEP）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊CHD患者，调查其血脂水平、他汀治疗率及LDL-C达标率。CircJ2008;72:2040-2045<100mg/dl<70mg/dl现在是23页\一共有43页\编辑于星期四2011

ESC/EAS血脂异常管理指南确诊心血管疾病陈旧性心梗急性冠脉综合症(ACS)冠脉血运重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周动脉疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官损伤的患者中重度慢性肾脏疾病（GFR<60mL/min/1.73m3）10年心血管风险SCORE评分≥10%LDL-C目标值70mg/dL和/或降幅≥50%EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.对于以下极高危患者现在是24页\一共有43页\编辑于星期四前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.无心血管事件率随访时间（年）极高危患者LDL-C降至<70mg/dL(18mmol/L)无心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C>70mg/dLLDL-C<70mg/dLP<0.0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0现在是25页\一共有43页\编辑于星期四只有少数大剂量他汀单药治疗

能达到LDL-C≥50%的降幅Weng

TC,

et

al.

J

Clin

Pharm

Ther

2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析**本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）现在是26页\一共有43页\编辑于星期四他汀“6原则”的存在

决定难以通过提高剂量使降脂达标KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量降低6%降低6%现在是27页\一共有43页\编辑于星期四药物相关不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能试验异常AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸磷酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.287<0.001药物因素：

大剂量他汀治疗显著增加不良反应

荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.0.10.51.02.05.010.00.2大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳现在是28页\一共有43页\编辑于星期四药物因素：

对于他汀类药物反应的个体差异很大顺应性差饮食习惯药物的剂量和调整合并的药物治疗LDL-受体基因变异apo-B-100基因变异PCSK9基因变异胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度apoE多态性OATP多态性内源性因素（基因决定）外源性因素现在是29页\一共有43页\编辑于星期四强化降脂的理念

临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化强化降脂=目标强化强化降脂≠大剂量他汀现在是30页\一共有43页\编辑于星期四KesaniemiYA,etal..EurJClinInvest1987;17:391-395LDL-C504540345（mmol/L）＊＊=与最低十分位数的差异

（P<0.02）115154192(mg/dL)血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关胆固醇吸收（%）现在是31页\一共有43页\编辑于星期四高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获益4S研究亚组分析结果显示：MiettinenTA,etal.BMJ1998;316:1127–30胆固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148胆甾烷醇(102mmol/mol胆固醇)434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治疗5年3个月与安慰剂对照的心血管事件风险N=868高胆固醇吸收水平的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低胆固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33现在是32页\一共有43页\编辑于星期四2013AHA/ACC降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.现在是33页\一共有43页\编辑于星期四新指南要解决的三个关键问题

CriticalQuestions（CQ）CQ1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？3W：Whoshouldget

which

therapyat

what

intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？CQ3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.现在是34页\一共有43页\编辑于星期四35NCEPATPIIIAHA/ACC公布时间2001年公布（2004年更新）2013年制定目的降低CHD风险降低ASCVD风险，包括CHD、

卒中/TIA、外周动脉疾病或血管重建风险评估风险分层/主要风险因素以确定LDL-C目标Framingham10年风险评分(CHD死亡+非致死性MI)汇集队列方程（致死或非致死性CHD+

致死或非致死性卒中）风险分层3个主要风险分层（1）CHD或CHD风险等同；（2）≥2个风险因素且10年CHD风险≤20%；（3）0-1个风险因素且10年CHD风险<10%CHD风险等同：糖尿病、临床CHD、症状性颈动脉疾病、外周动脉疾病四类他汀获益人群:（1）确诊ASCVD；（2）原发性LDL–C≥190mg/dL(≥4.9mmol/L)；（3）无ASCVD的糖尿病

；（4）无糖尿病或CVD，

但10年ASCVD风险≥7.5%治疗靶标LDL-C作为首要靶标CHD或CHD等同：<100mg/dL(<2.6mmol/L)(极高危患者理想选择<70mg/dL[<1.8mmol/L])≥2个风险因素且10年CHD风险≤20%:<130mg/dL(<3.4mmol/L)(如果风险10-20%理想选择<100mg/dL[<2.6mmol/L),0-1个风险因素且10年风险<10%:<160mg/dL(<4.1mmol/L)他汀治疗强度作为目标大部分4类他汀获益人群推荐高强度他汀(LDL-C降低>50%):阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg治疗推荐他汀(或胆汁酸螯合剂或烟酸)治疗，达到LDL-C目标最大耐受剂量他汀作为降低ASCVD事件的一线选择从ATPIII到ACC/AHA：新的改变现在是35页\一共有43页\编辑于星期四新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.现在是36页\一共有43页\编辑于星期四新指南确定的四类他汀获益人群临床存在ASCVD者

（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）原发性LDL–C升高≥190mg/dL（4.9mmol/l）临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C70-189mg/dL临床无ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，但10年ASCVD风险≥7.5%者(汇集队列风险方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.现在是37页\一共有43页\编辑于星期四四类他汀获益人群治疗方案推荐ASCVD他汀获益人群健康生活方式是ASCVD预防的基石。在未接受降胆固醇药物治疗的个体中，年龄40-75岁，无临床ASCVD或糖尿病，且LDL–C70-189mg/dL的个体，应每4-6年评估一次10年ASCVD风险临床ASCVDLDL-C≥190mg/dl糖尿病1或2型40-75岁>21岁的成人（ATP定义）且是他汀治疗候选人*高和中等强度他汀治疗定义（参见表5）高强度降LDL-C≥50%的他汀日剂量中等强度降LDL-C30%-50%他汀日剂量年龄≤75岁高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）年龄>75岁或不适用高强度他汀中等强度他汀高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）中等强度他汀评估10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB现在是38页\一共有43页\编辑于星期四新指南推动治疗模式的转变：降低ASCVD事件

新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式

对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL