从指南看二甲双胍应用进展

从指南更新看二甲双胍应用进展GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是1页\一共有43页\编辑于星期四各国糖尿病指南及学术组织简介GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是2页\一共有43页\编辑于星期四指南所具备的特点指南具有权威性和规范性通过专家对大量文献的分析，对临床结论经过充分讨论、分析，筛选循证医学水平较高的临床研究结果，最后得出的一致性意见指南具有实用性和可靠性专家们选取的研究大多数为随机对照研究，并对文献均作了详细的分析研究，其中多为前瞻性研究，研究结果证实其有实用性指南具有先进性定期更新，其更新多以近年文献为依据指南具有引导性Liaok.ChinaLicensedPharmacistFeb.2012，Vol.9No.2.指南的特点：GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是3页\一共有43页\编辑于星期四制定指南的意义提高生活质量和寿命制定规划化的诊疗指导减少糖尿病并发症及死亡率减少社会的经济负担GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是4页\一共有43页\编辑于星期四聚焦近期三大糖尿病指南更新2013中国2型糖尿病防治指南2013IDF老年糖尿病指南2014ADA指南更符合国情关注特殊人群更注重循证GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是5页\一共有43页\编辑于星期四中国2型糖尿病防治指南更新20132010更新2010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是6页\一共有43页\编辑于星期四中国糖尿病流行病学形势更严峻*城市患病率患病率(%)2010年版中国2型糖尿病防治指南XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

*GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是7页\一共有43页\编辑于星期四中国T2DM患者各种并发症随病程延长发生率增高

——心血管并发症尤为显著LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010Jun26;8:62年患病率(%)一项调查中国4个主要城市的门诊2型糖尿病患者(n=1524)的横断面研究，平均年龄63.3岁，观察并发症随病程的变化情况GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是8页\一共有43页\编辑于星期四新指南更加强调糖尿病及其并发症预防三级预防策略：一级预防：推荐生活方式干预，暂不推荐药物治疗；二级预防：新诊断和早期患者，严格控制血糖，并强调对血压、血脂等心血管风险因素的综合管理三级预防：在个体化血糖控制的基础上，降脂、降压及使用阿司匹林治疗三级预防目标：一级预防：预防T2DM的发生二级预防：在已诊断T2DM患者中预防并发症的发生三级预防：延缓已发生的糖尿病并发症的进展，降低致残率和死亡率，并改善患者的生存质量推荐应用高危人群糖尿病风险评分表2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿判断糖尿病的最佳切点为25分GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是9页\一共有43页\编辑于星期四一种新型非实验室数据为基础的糖尿病风险评分表

可能作为中国未诊断T2DM的筛查工具ZhouX,etal.DiabetesCare.

2013Dec;36(12):3944-52.纳入年龄20–74岁的16525例男性和25284例女性受试者风险评分包括年龄、性别、腰围、体重指数、收缩压和糖尿病家族史，得分0-51最佳切点值为25分验证1：2006-2009年的前瞻性随访研究，验证2：2009年的横断面研究以25分为切点预测2型糖尿病的敏感性和特异性验证1验证2百分比(%)百分比(%)GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是10页\一共有43页\编辑于星期四新指南2型糖尿病控制目标更新：

血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理2型糖尿病的控制目标*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320102010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是11页\一共有43页\编辑于星期四新指南征求意见稿

——高血糖治疗路径二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情如血糖控制不达标(AIC≥7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是12页\一共有43页\编辑于星期四中国新诊断T2DM患者

二甲双胍有效降低HbA1c约1.8%，且不受BMI影响中国新诊断的2型糖尿病患者中，BMI对二甲双胍缓释片的疗效无影响自基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)方差分析显示，三组间HbA1c降幅没有统计学差，P=0.664JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是13页\一共有43页\编辑于星期四二甲双胍治疗的中国T2DM患者CVD发生风险

明显低于格列吡嗪组(HR0.54，P=0.026)HongJ,etal.DiabetesCare.2013;36(5):1304-11.患者心血管事件复合终点发生风险比95%CI0.30-0.90，P=0.026一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入中国304例36-80岁的T2DM伴CAD患者随机分为二甲双胍组(起始剂量750mg/日，最大剂量1500mg/日，n=156)和格列吡嗪组(起始剂量15mg/日，最大剂量30mg/日，n=148)，3个月后血糖如不达标，加用胰岛素GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是14页\一共有43页\编辑于星期四SkovV,etal.DiabetesCare.2013Oct17血浆fibulin-1浓度(μg/mL)时间(月)胰岛素胰岛素+罗格列酮胰岛素+二甲双胍胰岛素+罗格列酮+二甲双胍*P<0.01;联合二甲双胍vs.不联合二甲双胍二甲双胍而非罗格列酮，

降低T2DM患者的心血管疾病标志物fibulin-1水平一项多中心、随机、前瞻性对照研究317例合格T2DM患者随机分至胰岛素单药治疗组（对照组）、胰岛素+二甲双胍治疗组、胰岛素+罗格列酮治疗组和胰岛素+罗格列酮+二甲双胍治疗组治疗24个月在降糖作用相似的情况下（HbA1c的变化），二甲双胍组较非二甲双胍组显著降低fibulin-1水平GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是15页\一共有43页\编辑于星期四新指南提出新诊断血糖较高的患者短期胰岛素强化治疗

——短期强化后应根据患者情况制定治疗方案短期胰岛素强化治疗患者人群：HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新诊断T2DM患者治疗时间：2周至3个月治疗目标：空腹血糖3.9-7.2mmol/L，非空腹≤10.0mmol/L治疗达标且临床缓解的患者：定期(如3个月)随访监测，当血糖再次升高时(即空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2小时血糖＞10.0mmol/L)，应重新起始药物治疗未达到临床缓解的患者：是否继续使用胰岛素治疗或改用其他药物治疗，根据患者的具体情况来确定2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是16页\一共有43页\编辑于星期四新诊断T2DM短期强化后有效维持β细胞功能长达6年2013ADAPoster956-P随机化后6年，β细胞功能(C肽AUC和C肽/血糖AUC)保存良好，未随时间显著改变，两组间无显著差别研究终点时，两组血糖控制良好58例新诊断T2DM患者，经3个月胰岛素+二甲双胍导入期，随机接受INS或TOT短期强化治疗INS：二甲双胍+胰岛素；TOT：二甲双胍+格列本脲+吡格列酮研究终点时的HbA1c值(%)研究终点时HbA1c＜7%的患者比例(%)GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是17页\一共有43页\编辑于星期四47例T2DM患者胰岛素强化治疗2周随机序贯二甲双胍为基础的OAD或甘精胰岛素，治疗24周，随访24周短期胰岛素强化后，应用二甲双胍

为基础的OAD治疗，疗效相当，体重减轻(vs.甘精)242-Theefficacyofmetformin-basedOADisnotinferiortoinsulinglargineinnewlydiagnosedtype2diabetesmellituspatientswithseverehyperglycaemiaaftershort-termintensiveinsulintherapy.Y.Shumin,Q.Cheng,C.Zhao,P.Ye,Q.Li,Z.Liu;China.15131197502448OAD组甘精胰岛素组HbA1c(%)OAD组在延长期随访中实现理想血糖控制随机分组治疗时间(周)第24周时的体重改变(kg)OAD组甘精胰岛素组基于二甲双胍的OAD组具有减少体重的趋势GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是18页\一共有43页\编辑于星期四新指南代谢综合征诊断标准更新2010中华医学会糖尿病学分会(CDS)关于代谢综合征的诊断标准(2004)具备以下4项组成成分中的3项或全部者：超重和(或)肥胖：BMI≥25kg/m2；高血糖：FPG≥6.1mmol/L(110mg/dL)及(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dL)及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；高血压：BP≥140/90mmHg及(或)已确认为高血压并治疗者；血脂紊乱：空腹血浆TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)及(或)空腹HDL-C＜0.9mmol/L(35mg/dL)(男)或＜1.0mmol/L(39mg/dL)(女)2013中华医学会糖尿病学分会(CDS)关于代谢综合征的诊断标准(2013)具备以下的三项或更多：腹型肥胖：腰围男性≥90cm，女性≥85cm；高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；高血压：BP≥130/85mmHg及(或)已确认为高血压并治疗者；空腹TG≥1.7mmol/L；空腹HDL-C＜1.04mmol/L2010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是19页\一共有43页\编辑于星期四肥胖、胰岛素抵抗与糖尿病

及相关问题的密切联系受到新指南更多关注儿童、青少年、成人2型糖尿病患病率增加心血管、肾脏并发症代谢综合征妊娠糖尿病，糖尿病合并PCOS糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征肥胖、胰岛素抵抗诊断标准、治疗方式更新2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是20页\一共有43页\编辑于星期四二甲双胍治疗2周，显著诱导AMPK依赖的

胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取，增加外周胰岛素敏感性Poster1780-P一项基础研究，12只小鼠分为野生型(WT)和AMPKα2敲除(KD)，口服二甲双胍(150mg/kg/d)或生理盐水，治疗2周相比治疗前，口服二甲双胍后，WT小鼠骨骼肌葡萄糖摄取显著增加(‡P<0.01)，而KD小鼠无变化相比KD小鼠，WT小鼠骨骼肌葡萄糖摄取具有显著差别(†P<0.01)比目鱼肌胰岛素刺激的葡萄糖摄取增量(μmol/g/h)‡†GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是21页\一共有43页\编辑于星期四新指南的其他更新提出减重手术治疗的适应证（BMI>32kg/m2为可选适应证，28~32kg/m2且合并糖尿病、其他心血管疾病为慎选适应证）神经病变诊断中不再强调神经传导速度的检测更新了妊娠糖尿病诊断标准强调老年糖尿病的血糖管理增加阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)与糖尿病关系章节增加糖尿病与口腔疾病章节20132013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是22页\一共有43页\编辑于星期四IDF首次发布老年2型糖尿病管理指南2013年12月2日-6日，在澳大利亚墨尔本举行的IDF大会上发布了第1部老年2型糖尿病管理全球指南该指南为70岁以上的2型糖尿病患者制定旨在改善老年2型糖尿病的管理其中管理原则、并发症的预防和教育措施、医学管理方法、评估方法以及代谢的控制目标也适用于老年1型糖尿病患者2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是23页\一共有43页\编辑于星期四老年糖尿病患者分类指南将老年患者按患者机体功能情况分为3大类：生活自理生活不自理体弱痴呆临终状态指南中的推荐即基于以上分类2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是24页\一共有43页\编辑于星期四指南根据老年糖尿病患者功能状态严重程度

逐渐放宽血糖控制指标考虑患者的功能状态、合并症情况(尤其是心血管疾病)，以及低血糖风险和病史和微血管并发症对于老年糖尿病住院患者，通常空腹血糖目标为＜8.0mmol/L(140mg/dl)，餐后血糖目标为＜10.0mmol/L(180mg/dl)，临终患者血糖监测频率为每天2次到3天1次，血糖控制在9-15mmol/L(160-270mg/dl)即可2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是25页\一共有43页\编辑于星期四指南根据老年糖尿病患者功能状态严重程度

制定了血压、血脂控制目标老年糖尿病患者通常的血脂控制目标为：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜2.0mmol/L甘油三酯＜2.3mmol/L高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＞1.0mmol/L对于已有心血管疾病的患者，LDL-C应＜1.8mmol/L2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是26页\一共有43页\编辑于星期四指南强调老年糖尿病患者需预防心血管疾病心血管疾病是糖尿病患者死亡率和发病率的主要原因所有60岁以上糖尿病患者均为心血管高危人群，无须使用公式计算心血管风险，应考虑预防心血管疾病控制血糖、血压、血脂和生活方式的改变是心血管保护的主要措施心血管保护控制血糖控制血压控制血脂生活方式改变2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是27页\一共有43页\编辑于星期四指南强调应关注老年糖尿病患者的低血糖的预防老年患者因年龄相关的药代动力学变化(尤其是肾清除)和药效学变化(敏感性增加)，其药物相关的不良事件风险也增加这些变化可能导致低血糖风险的增加常规临床实践中，应避免血糖水平低于6mmol/lHbA1c<7%表明低血糖风险高使用胰岛素和某些磺脲类药物治疗的患者应进行低血糖管理计划，包括：血糖监测老年糖尿患者的低血糖风险因素：糖尿病病程长使用胰岛素和某些磺脲类药物治疗多重用药低血糖病史肝、肾功能损害认知功能障碍2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是28页\一共有43页\编辑于星期四病程越长

低血糖与大血管风险的叠加效应越明显Snell-BergeonJK,etal.DiabetesTechnolTher.2012;14Suppl1:S51-8.糖尿病病程(年)大血管并发症发生率低血糖暴露下的额外风险增加GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是29页\一共有43页\编辑于星期四2013IDF老年糖尿病管理指南：

二甲双胍是老年患者的一线首选GLP-1受体激动剂一线治疗二线治疗——与一线药物两药联用三线治疗——口服药物、胰岛素或GLP-1受体激动剂三联治疗后续方案二甲双胍磺脲类药物或DPP-4抑制剂二甲双胍（如一线未用）磺脲类药物或DPP-4抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素更换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素生活方式干预磺脲类药物或DPP-4抑制剂阿卡波糖、格列奈类、胰岛素、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物如未达到个体化糖化血红蛋白目标，进行下一步治疗DPP-4：二肽基肽酶4；SGLT2：钠葡萄糖共同转动体2；GLP-1：胰高血糖素样肽-1或GLP-1受体激动剂或或基础+餐时胰岛素阿卡波糖、格列奈类、GLP-1受体激动剂、胰岛素、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物阿卡波糖、格列奈类、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物常规治疗替代治疗其他选择二甲双胍是老年患者的一线首选2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是30页\一共有43页\编辑于星期四二甲双胍逐步成为老年新诊断T2DM患者

最常见的首选用药二甲双胍作为起始药物的患者比例(%)FosterPD,etal.DiabetMed.2013Oct;30(10):1209-13.1994-2006年的5项队列研究，纳入≥66岁的新诊断起始用药的T2DM患者(n=64,368)二甲双胍作为起始药物的患者比例变化GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是31页\一共有43页\编辑于星期四二甲双胍用于八十岁以上的老年人，

仍然安全有效Poster1095-P一项横断面研究，随机筛选年龄80-90岁的T2DM受试者(n=158)，回顾分析3年的安全性，对照组为60-70岁T2DM基线数据如图表(左)*P＜0.05vs.对照组老年患者(80-89岁)组对照组治疗方法%P＜0.05HbA1c(%)%P＜0.05%P＜0.001症状性低血糖发生率GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是32页\一共有43页\编辑于星期四2014年ADA糖尿病医学诊疗标准更新美国糖尿病学会(ADA)制定的糖尿病医学诊疗标准是指导糖尿病医生临床实践的重要指南之一，每年ADA都会对该指南进行更新和修改《2014年糖尿病医学诊疗标准》已发表于DiabetesCare杂志2014年1月的增刊上GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是33页\一共有43页\编辑于星期四2014年ADA指南变化2014年ADA指南综合了最新的研究进展与专家共识，较2013版指南在部分章节有所变化就糖尿病管理角度而言，今年的指南并无重大变化依靠循证证据制订诊疗推荐，承认和强调个体化诊疗以高水平证据为依据的推荐替代专家建议性推荐GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是34页\一共有43页\编辑于星期四新指南依然重视基于循证医学证据等级的推荐2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是35页\一共有43页\编辑于星期四新指南明确指出：

HbA1c是诊断糖尿病的三个指标之一*如果没有明确的高血糖，标准1～3应通过重复检测来确定诊断2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是36页\一共有43页\编辑于星期四新指南对2型糖尿病药物治疗原则微调

二甲双胍仍为一线首选(证据等级A)2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是37页\一共有43页\编辑于星期四新指南重视糖尿病并发症的预防和管理2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是38页\一共有43页\编辑于星期四新指南新增对于老年糖尿病患者的

血糖、血压、血脂的控制目标不同健康状况下老年糖尿病患者血糖、血压、血脂的治疗目标#如果患者达到目标但未出现复发、严重低血糖或过度治疗负担，可以采用更严格的HbA1c目标该表格整合了老年糖尿病患者管理中需考虑的血糖、血压、血脂情况。患者分类一栏仅是大概范围，并非每位患者都能明确归类，应综合患者自身条件及医护人员经验进行个体化治疗2014年ADA指南GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015现在是39页\一共有43页\编辑于星期四新指南对妊娠糖尿病(GDM)新增“两步法筛查法”新指南中指出，目前并无足够证据支持一步筛查法优于两步筛查法，需更多研究来进