实验流行病学-实验与疗效研究

1研究方法（设计类型）观察性研究实验性研究理论性研究描述流行病学描述性研究

分析流行病学分析性研究

横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学（流行病学实验）临床试验现场试验理论流行病学流行病学方法研究产生假设现象检验假设原因

验证假设措施及效果研究方法观察法实验法数理法个体试验社区试验因果关联病因学防治效应第一页，共119页。2一、概述概念基本特征主要类型二、设计与实施原则

实验设计的基本内容三、资料分析评价指标效果大小四、优缺点实验性研究第二页，共119页。3历史１８世纪１９世纪起始阶段

1747年JamesLind的抗坏血病研究

1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。

1863年Gull首次证实安慰剂治疗

一、概述Overview

JamesLind(1716-1794)维C缺乏－坏血病(1747)VitaminCdeficiency--scurvy第三页，共119页。4EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitisvaccine)现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745人，安慰剂组（placebo）201,229人保护率(Protectiverate)：60-90%ThomasFrancis,Jr２０世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年），现场试验第四页，共119页。5６０年代后，蓬勃发展时期

新药的临床试验（FDA）社区试验著名美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验第五页，共119页。6应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等意外伤害卫生管理健康促进第六页，共119页。7概念将研究对象（病人或正常人）随机分为实验组和对照组

将干预措施予实验组人群，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，分析实验组与对照组间效应上的差别判断和评价干预措施效果研究对象研究内容研究目标第七页，共119页。8研究对象实验组（干预组）对照组有效无效有效无效实验流行病学基本原理比较效应判断效果第八页，共119页。2023-04-039

基本特征前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组第九页，共119页。2023-04-0310流行病学实验研究与队列研究的异同

相同点：

①都属于前瞻性研究。②两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。③两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。第十页，共119页。11

不同点：

①实验性研究：分组随机，研究始两组特征相同；队列研究：研究始两组特征不相同暴露-未暴露;

②实验性研究:干预因素施予---防治效应因果联系；队列研究：自然状态，暴露----疾病，因果联系；

③在验证病因假设方面，实验性研究比队列研究

效力更强论证强度高第十一页，共119页。12

主要类型根据研究目的和研究对象的不同通常把流行病学实验研究分为临床试验（临床疗效评价）现场试验

按所具备设计的基本特征真试验类试验个体试验社区试验临床试验(clinicaltrial),其受试对象为患者社区实验(communitytrial),其受试对象为社区人群现场试验(fieldtrial),受试对象为正常人群第十二页，共119页。13临床试验

临床试验是以病人为研究对象，通过比较试验组与对照组的结果而确定试验措施效果与价值的一种前瞻性研究方法。

试验措施可为治疗药物、治疗方案、预防措施、手术方案、不同术式等。

第十三页，共119页。14研究对象（病人）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效随机分组比较评价效果第十四页，共119页。15临床试验特点：1.

病人为研究对象；2.研究多在医院进行；3.多为治疗性试验，决策分析；4.研究对象随机分配；5.尽可能用盲法；6.可以用安慰剂作对照。第十五页，共119页。16现场试验（fieldtrial）个体试验

(individualtrial)是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，而不是亚人群。如用乙型肝炎疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的现场试验，因为这种婴儿比母亲HBsAg阴性的婴儿感染乙型肝炎的机会高得多。第十六页，共119页。17研究对象（未患病者）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效随机分组比较评价效果第十七页，共119页。18Childrenexperimentgroup(vaccine)controlgroup(placebo)followup10year(randomly)

infectionsofhepatitisBFieldTrialorFieldExperimentEffectofHepatitisBVaccineAgainstHepatitisB

第十八页，共119页。19现场试验特点：1.研究对象通常为非病人；2.研究地点为现场；3.多为预防性试验；4.需要较多的研究对象；5.需以个体为单位随机分配措施予研究对象6.盲法应用第十九页，共119页。20社区试验

（communitytrial）社区试验是以人群作为整体进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。整体可以是一个社区，或某一人群的各个亚人群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。

食盐中统一加碘，使整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿就属于此类研究;

砷中毒氟中毒地区改水，集中供水。第二十页，共119页。21第二十一页，共119页。22社区试验的特点：1.研究场所为社区；2.以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预；3.常用于对某种预防措施或方法进行评价；4.多用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性；第二十二页，共119页。23真实验

trueexperiment按所具备设计的基本特征（basicfeatures）真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机randomizationprospectivecontrolintervention一个完全的流行病学实验必须具备前述四个基本特征第二十三页，共119页。24类实验

quasi-experiment按所具备设计的基本特征（basicfeatures）类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组

（withoutcontrolgroup）自身前后比较与已知干预措施比较设对照组

（withcontrolgroup）不能随机分组第二十四页，共119页。25实验流行病学研究的基本原则

(一)对照的原则：除了给予的干预措施不同外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境、健康状况等在两组中应尽可能一致。

（二)随机的原则：实验对象须随机地分配到实验组或对照组。

(三)盲法的原则：在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。第二十五页，共119页。261.随机化分组将所有的研究对象随机地分配到试验组和对照组，称为随机化分组。即使每一对象都有同等机会分配到各组。第二十六页，共119页。27随机化原则：①研究者与研究对象双方不能事先决定病人所分到组别。

②不能从已分组研究对象推测出下一个病人的组别。随机化方法：（1）简单随机化（完全随机法）（2）分层随机化分组（3）整群随机化（4）区组随机化第二十七页，共119页。1、避免主观因素的参与2、控制系统误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础随机分组的作用随机≠随意第二十八页，共119页。29简单随机分组

(simpleRandomization)

抛硬币法或掷骰子法抽签法随机数字表法通过计算机或计算器产生随机数字进行随机分组第二十九页，共119页。30

抛硬币法或掷骰子法如果研究对象例数较少时,则各组例数会出现不平衡现象。有研究表明,当总例数为100时,每组刚好50例的概率仅为8%。第三十页，共119页。31

抽签法

只能保证组间在最后时例数相等，不能保证各组间例数随时接近。越接近最后，分配的方法越可能泄露。第三十一页，共119页。32

随机数字表法第三十二页，共119页。33简单随机分组第三十三页，共119页。34通过计算机或计算器产生随机数字进行随机分组适用于大样本研究的随机分配第三十四页，共119页。35SimpleRandomization第三十五页，共119页。36分层随机分组

(stratifiedrandomization)总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行简单随机分组第三十六页，共119页。37StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist第三十七页，共119页。38整群随机分组

(clusterrandomization)以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性Baseonfamily,hospital,communication,school,parability第三十八页，共119页。39区组随机分组

(clusterrandomization)区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。区组的长度：一个区组中的对象数目，至少是组数的2倍以上。第三十九页，共119页。例：以入院时间(月份)作为配伍因素,将入院时间同月相邻的4位患者作为一个区组，试对24名患者分配到A和B两组处理。步骤：第一步：确定区组长度：4第二步：确定每个区组中可能有的排列组合，并对组合进行编号

第四十页，共119页。412.设立对照目的与要求:提供比较的基础,排除自愈、时间（季节）和心理等因素的影响来观察处理因素的效应。必要性：①难以预料的病程：在许多急性自限性疾病（如上呼吸道感染和急性胃肠炎），病人常于症状明显时来就诊，服药后症状的改善很可能是疾病的自行缓解的结果，而非所治疗的效果。第四十一页，共119页。42

②霍桑效应：在新的治疗措施的临床疗效考核中，受试对象将受到许多特别的关注，而他本身也对试用新药满怀希望，这就可能造成一种后果，即病人会因此而更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物并没有那么好。这种现象称为霍桑效应（Hawthorneeffect）。③安慰剂效应：安慰剂是指与所考核药物在外形、颜色、性状和气味等方面相同但不含有效作用的制剂。已证明，在病人信任的情况下给予安慰剂，可以使多达1/3或更多患者的一些严重而不适的症状得到减轻，即所谓的安慰剂效应。第四十二页，共119页。43

④向均数回归向好的方向转化

⑤未知因素的平衡

实验性研究的目的，是为了识别所考核措施本身的特异性作用。而要达到这一目的，最好的方法就是在试验组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，最后将两者的结果进行比较。

第四十三页，共119页。44

设立对照的方法（对照的类型）：1）根据对照组患者所接受治疗内容的不同，可分为：安慰剂对照标准对照空白对照①安慰剂对照：采用安慰剂对照的临床试验，旨在确定受试药物的“真实”或“绝对”疗效与不良反应。适用于病情较轻或研究周期短、在规定的观察期内病情不致恶化的临床第四十四页，共119页。45病症，或采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的病人，治疗组常规治疗+要考核的新药，对照组常规治疗+安慰剂。②标准对照：即与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法做比较。考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。③空白对照：对照组不给予任何处理措施，适用于不加治疗措施不会导致病情变化的疾病第四十五页，共119页。46

2）根据对照组与试验组的时间关系分为：

平行对照试验（同期对照）自身前后对照交叉对照历史性对照①平行对照：在药物疗效评价研究中，将合格的研究对象分配到治疗组和对照组，各组同时进行随访观察，比较其结果的差别，得出疗效的结论。

第四十六页，共119页。47②自身前后对照：同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗为对照，比较两组治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效，为前后对照研究。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5~7倍的时间停止给药，作为洗脱期（washoutperiod），然后开始第二阶段的治疗。

第四十七页，共119页。48③交叉对照：研究对象分为两组，分别采取试验措施和对照措施，经洗脱期后，病人的各项指标恢复到开始前，交换处理措施比较结果。优缺点同自身前后对照，但它不节约样本且应用病种有限。

第四十八页，共119页。49

④历史对照：将现时给予所研究药物治疗的一组病人的结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人的结果相比较，以评价该药的疗效，即为历史对照。3）按分组方法分为：随机分组：试验设计严格，效率高非随机分组：适用于初期研究，依从性好，但可比性差

第四十九页，共119页。503.应用盲法（1）概念：如果试验的研究对象（受试者）与研究者（观察结果者、实施者、设计者等）一方或双方不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法。（2）目的：减少由于研究者及研究对象（受试者）了解受试者的分组情况后，可能出现定向性的偏差，报告阴性结果或掩盖阳性结果，即发生系统误差，主要发生观察偏倚。另外，还可改变因分配在对照组的受试者依从性不佳的局限性。第五十页，共119页。51（3）盲法的程度（分类）：可将参与研究的人员分为四个层面：①研究主持者②受试者（研究对象）③执行医疗措施的医护人员④疗效考核的研究人员（资料分析者）。研究者研究对象治疗收集分析人员研究设计者第五十一页，共119页。52

临床试验可在四个水平设盲。分类：①单盲：病人（研究对象）不知道其分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。主要避免来自研究对象的偏倚。②双盲：研究对象和研究者（疗效考核）均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。主要避免来自两方面的观察偏倚。

第五十二页，共119页。53单盲(singleblind)双盲(doubleblind)第五十三页，共119页。54

③三盲：研究对象、执行医疗措施的医护人员以及疗效考核的研究人员（资料收集和分析的人员）均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。研究的设计者（主持者或指定研究者）负责制定一套完善的掩盖真相的代号制度和保密制度，并监督整个试验过程，以保证其安全性和有效性。第五十四页，共119页。55三盲(tripleblind)第五十五页，共119页。盲法(blinding)注意：双盲三盲药物外形、包装、气味等尽可能一致；研究者及研究对象了解可能不良反应及处理措施第五十六页，共119页。57开放性实验伦理学等问题评价指标客观：死亡存活，借助仪器设备了解疗效指标依从性问题不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……第五十七页，共119页。实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应第五十八页，共119页。㈠处理因素(studyfactor，treatment)

例：药剂、手术方法、毒物抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化第五十九页，共119页。㈡

受试对象(studysubjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养……

病例的选择：纳入标准、剔除标准第六十页，共119页。㈢

实验效应(experimentaleffect)处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。第六十一页，共119页。二、设计与实施基本内容明确研究目的确定研究和设计类型确定研究因素选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量

确定实验观察期限

选定结局变量及其测量方法

确定基线数据，建立监测系统

对象的随访和资料收集

确定统计分析方法第六十二页，共119页。63㈠明确实验目的及意义暴露疾病：验证病因干预结局：考核效果通常一次实验只解决一个问题。（一因一果）如：不同的研究目的新药（设备）不同的剂量已有药物针对新的疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药物或者设备的相互比较第六十三页，共119页。64（二）确定研究和设计类型根据研究目的来确定选用何种类型的临床试验研究方法。（三）确定研究因素干预措施：药物、疗法、手段性质、强度和实施方法第六十四页，共119页。65（四）确定实验现场1.人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。2.有较高而稳定的发病率3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。4.实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。第六十五页，共119页。66（五）确定研究对象基本点：①措施有效②发病率高③干预对其无害④能将实验坚持到底⑤依从性好第六十六页，共119页。67（六）制订实施干预措施的方法一是要保证实验组对象中的全部或绝大部分接受干预措施；二是实施干预措施这一过程在两组要有可比性。

第六十七页，共119页。68（七）实验人数的确定即样本大小的确定影响样本量大小的主要因素干预因素实施前、后研究人群中疾病的发生率（两组均值）之差差值越大，所需样本量越小；2.第I类错误的概率α值，假阳性3.第Ⅱ类错误的概率β值，假阴性把握度(power)即1-β，为拒绝无效假设的能力或避免假阴性的能力。4.研究对象分组数量分组数量越多，则所需样本量越大。第六十八页，共119页。69（八）确定实验观察期限（九）选定结局变量及其测量方法观察实验组和对照组人群的结局情况，包括发病、死亡、痊愈等。对结局的判断必须严格遵循设计时制订的诊断或判断标准。在设计时都应强调在两组采取同样的方法，并能有措施保证在实施时采用相同的方法。观察期限：药物预防试验慢性病试验结局变量：发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性第六十九页，共119页。70（十）确定基线数据，建立监测系统（十一）对象的随访与资料的收集收集研究所需的结果资料处理因实验研究而产生的副作用收集可能的混杂因素的资料对资料的收集要客观、准确、完整第七十页，共119页。71（十二）确定统计分析方法计数指标评价治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…评价预防措施抗体阳性率保护率效果指数发病率感染率…效应指标计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…第七十一页，共119页。72有效率（effectiverate）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

保护率

（protectiverate，PR）

治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数第七十二页，共119页。73资料的整理第七十三页，共119页。74中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用人群知识、态度、行为的改变行为危险因素的变化生存质量的变化干预投入、产出效果评价第七十四页，共119页。75美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。第七十五页，共119页。76主要点随机分组设立平行对照应用盲法伦理道德偏倚及其控制第七十六页，共119页。77伦理道德问题研究必须具有科学依据——科学性原则公平选择研究对象——公正与公益原则

获得社区的知情同意——知情同意原则

对照组的选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。

研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果第七十七页，共119页。78三、资料分析第七十八页，共119页。79评价指标

近期疗效１．治疗措施

远期疗效不良反应有效率治愈率生存率病死率复发率其他事件发生率（不良反应，后遗症，其他症状体征）２．预防措施效果

流行病学效果免疫学效果保护率效果指数

传染病抗体几何均数第七十九页，共119页。80保护率protectiveratePR（对照组发病率-实验组发病率）/对照组发病率PR95%CL效果指数indexofeffectivenessIE对照组发病率/实验组发病率第八十页，共119页。81NNT与NNH

NNT用于治疗前评估不治疗给患者造成损害的可能性

NNH用于评估治疗可能给患者造成伤害的可能性也可用于比较干预措施与阳性药物比较的相对获益或受损

NNT：numberneededtotread

1988年Andreas和David首次描述避免一例不良事件发生，需治疗的患者数

1/（对照组率-治疗组率）绝对危险度减少值的倒数

条件：①采用不良指标；②对照措施为安慰剂；③对照组事件发生率大于干预组。第八十一页，共119页。82举例：青蒿素类药物预防血吸虫感染的系统评价口服青蒿素类药物发生感染人数为109/6368例，安慰剂对照组为693/6461例，RD=0.09，则NNT为11.1

表示如果不给可能接触疫水的人服青蒿素类药物，每11个人中就可能发生1例血吸虫感染，或每给11个人口服青蒿素类药物就可防止1例血吸虫感染

NNT=

1/（对照组率-治疗组率）=1/0.09=11.11在解释NNT时，必须指定疗法，要防止的不良事件，才能避免错误理解而误用。

第八十二页，共119页。83NNH（numberneedtoharm）治疗组的不良事件率大于对照组时每治疗N例患者就会发生1例因治疗所致的不良事件NNH通常用于估计因治疗发生不良事件的可能性。NNT=1/（对照组率-治疗组率）NNH：（对照组率-治疗组率）绝对值的倒数希望：获益NNT大于受害NNH第八十三页，共119页。84效果大小（治疗、预防）一般指标绝对危险降低率（absoluteriskreduction,ARR＝AR）

ARR=CER-EER

试验组事件发生率（experimentaleventrate,EER）对照组事件发生率（controleventrate,CER）相对危险降低率（relativeriskreduction,RRR,保护率）

RRR=(CER–EER)/CER防治一例不良事件需治疗的病人数（numberneededtotreat,NNT）NNT=1/ARR第八十四页，共119页。85组别病例数病死率RRRARRNNT试验组74689.1%6.2%0.6%167

对照组74929.7%

血管紧张素酶抑制剂治疗急性心肌梗死疗效研究随机双盲安慰剂对照试验

numberneededtotreat,NNT1/ARRabsoluteriskreduction,ARRCER-EERrelativeriskreduction，RRR(CER–EER)/CER第八十五页，共119页。86四、优缺点论证强度高前瞻性措施的控制随机化设计难度大结论的外推医德第八十六页，共119页。87

临床试验

clinicaltrials---临床疗效评价第八十七页，共119页。88一、概述二、临床试验分期三、临床试验基本类型四、临床试验设计

试验设计三要素试验设计的基本内容五、临床试验的特点和用途六、临床试验的相关问题七、临床试验偏倚及其控制第八十八页，共119页。89(一)概念

临床试验是以病人为研究对象，通过比较试验组与对照组的结果而确定试验措施效果与价值的一种前瞻性研究方法。

试验措施可为治疗药物、治疗方案、预防措施、手术方案、不同术式等。（二）现状

疗效评价的现状

近期疗效的评价远期疗效的评价不良反应的认识一概述第八十九页，共119页。90现场试验与临床试验比较

DifferenceBetweenFiledTrialandClinicalTrial第九十页，共119页。91二、临床试验分期

药物或制剂的安全性有效性分为四期，二三期可合并：

1.第一期

小规模临床试验，主要观察药物的安全性、耐受性和药代动力学研究，一般在志愿者中进行。为初步试验，通常需要20~30个研究对象。

2.第二期

正式临床试验，评价药物疗效、适应症和不良反应，并决定最适剂量，是评价药物安全性和有效性的主要阶段。

要求用随机对照临床试验设计方案进行设计。在指定的医院小规模进行。按我国药品监督管理局规定，二期临床试验要求样本数大于300例。

第九十一页，共119页。923.第三期

是扩大临床试验,要求在3个或3个以上指定的医院同时进行（全国、世界范围）——多中心临床试验。评价药物疗效、适应症和不良反应以及药物的相互作用等进行更全面深入评价。

试验时间亦较长。若试验结果符合目前法定要求，批准生产，投放市场。

4.第四期市售后，经广泛应用接受社会性考查和验证。第四期临床试验不分组，采用观察性研究的方法，样本数不限定，可多至数万例，观察时间可为几年甚至数十年，只有经过第三期长期广泛的用药，才能对药物不良反应、真实疗效、发展前景及改进意见等做出全面评价，近年将此期列入药物流行病学的研究范畴。第九十二页，共119页。93三、试验设计基本类型随机对照试验(randomizedcontrolledtrials,RCT)序贯试验(sequentialtrials)自身前后对照试验（before-afterstudy，BAS）交叉对照试验（cross-overdesign，COD）非随机同期对照试验（non-randomizedconcurrentcontrolstudies）历史性对照试验（historicalcontroltrials，HCT）多中心临床试验（multicenterclinicaltrials）第九十三页，共119页。94研究对象（病人）符合标准实验组（干预组）对照组有效无效有效无效随机分组比较结果评价疗效（一）随机对照试验

randomizedcontrolledtrials,RCT试验组和对照组的分组采用随机化分配方法,其研究设计模式见下图:

试验措施

对照措施前瞻性观察第九十四页，共119页。95随机对照试验（同期对照试验）以病人为研究对象，将合格的研究对象随机分配到试验组和对照组，各组病例同时分别接受试验措施或对照措施，进行随访观察，通过比较试验组与对照组（同期对照）的结果来确定试验措施的效果与价值，是一种前瞻性研究方法。

研究对象研究内容研究目的第九十五页，共119页。96(二)序贯试验(sequentialtrials)

事先不规定样本含量,研究对象陆续进入研究，陆续分析，出现结果（两组出现差别）时停止试验,这样可避免盲目加大样本而造成浪费,又不致由于样本过小而得不到应有的结论,因此有人称它为“最省抽样试验”。

比较适合临床工作，因为临床病人是陆续就医的，我们可以陆续分析，及时下结论，无效立即停止试验。比较适用于单项试验，即观察指标不能太多，时间不宜长。第九十六页，共119页。97(三)自身前后对照试验（before-afterstudy，BAS）其设计模式见图。自身对照试验实际上是自身试验不分组，第一阶段为试验阶段，第二阶段为对照阶段，两个阶段之间需要设置洗脱期确定哪个阶段为试验阶段可依具体情况而定第九十七页，共119页。98研究对象合格研究对象

试验措施有效无效

洗脱期

对照措施有效无效第一阶段第二阶段评价疗效第九十八页，共119页。99(四)交叉对照试验

交叉对照试验（cross-overdesign，COD）是RCT的一种特殊类型，其研究设计模式见图。合格的研究对象先随机化分为A组和B组，第一阶段A组为试验组，B组为对照组，到第二个阶段两组交替，B组为试验组，A组为对照组，第一阶段与第二阶段之间应安排一个洗脱期，目的是让体内药物完全排泄掉，效应完全消失，然后才进行第二阶段试验。第九十九页，共119页。100研究对象合格研究对象

试验组有效无效

洗脱期有效无效第一阶段第二阶段评价疗效

对照组ABB

对照组

试验组BA第一百页，共119页。101(五)非随机同期对照试验（non-randomizedconcurrentcontrolstudies）对照组---非随机化方法决定，但同期对照组的选择常存在偏倚初期研究。(六)历史性对照试验（historicalcontroltrails，HCT）对照组----不随机化方法决定，非同期是不同时间的前后对照，易产生偏倚初期研究第一百零一页，共119页。102多中心临床试验试验

多中心临床试验（multicenterclinicaltrails）指由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一试验方案进行的临床试验ＲＣＴ国内国际第一百零二页，共119页。103四、临床试验设计（一）试验设计的三原则

随机、对照、盲法第一百零三页，共119页。104（二）试验设计的基本内容1.明确研究目的2.研究方法根据研究目的来确定选用何种类型的临床试验研究方法，基本思路如下：初始研究，经费不足，可进行非随机同期对照试验或历史性对照试验；进一步研究，进行序贯试验、自身前后对照试验、交叉对照试验；要得出确切结论，应选用随机化对照试验（RCT），特别是应用多中心临床试验。第一百零四页，共119页。1053.研究内容研究内容通过研究项目来体现，应做到①每一个项目都要有明确的用意②要精选，有用的一个不少，无用的一个不多③尽可能选定量的指标，少用定性的指标。

第一百零五页，共119页。106

（1）变量的选择：变量泛指研究对象的特征（现象或事件）可分为自变量和因变量等。

（2）变量的规定：执行定义①疗效指标——有效、好转、痊愈②因素指标——精神受刺激、吸烟、饮酒等。（3）变量测量方法的规定：不同变量有不同的测量方法；同一变量有不同的测量方法；同一测量方法有不同的判定标准；不同的测量方法和标准有不同的特异度和灵敏度。第一百零六页，共119页。1074.正确选择研究对象(受试者)

(1)研究对象代表性:某种疾病的样本一定要代表其总体,才具有研究的意义和外推的意义。如果研究对象的代表性不足，导致：

轻病人多夸大疗效选择样本重病人多掩盖疗效

第一百零七页，共119页。108

(2)研究对象的选择：

①来源于医院的连续病例，一个或多个医院的住院或门诊病例。

门诊病人：轻型多，代表性好，依从性差，失访率高，干扰因素多，收集时间短住院病人：重型多，代表性差，依从性好，

测量疗效较易，干扰因素较少，收集时间长多所医院：代表性好，依从性好，样本大，注意同一标准②统一诊断标准③规定纳入标准：对措施有反应的病例第一百零八页，共119页。109

④明确排除标准：排除另一种影响疗效的疾病的病人不良反应者，禁忌者5.样本含量的估计：指标是计量资料时，指标是计数资料时