乳腺癌新辅助化疗共识与进展

乳腺癌新辅助化疗共识与进展现在是1页\一共有37页\编辑于星期三新辅助化疗的意义pCR作为预后替代的研究终点新辅助化疗优选人群及优化方案新辅助化疗的发展提纲现在是2页\一共有37页\编辑于星期三可手术的乳腺癌患者(N=1523)T1-3,N0-1,

排除炎性乳腺癌

HER2状态不确定1:1随机化分组手术分层年龄临床肿瘤大小临床淋巴结状态多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期手术多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)

q3w

4周期多西他赛

100mg/m2

q3w4周期手术可手术的原发性乳腺癌

HER2状态未确定(N=2404)1:1:1随机化分组多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)

q3w4周期多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)

q3w4周期手术手术多西他赛

100mg/m2

q3w4周期NSABPB-18NSABPB-27WolmarkN,etal.JNatlCancerInstMonogr2001;31:95-102.BearH,etal.JClinOncol2006;24:2019-2027.;RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778-785.RRR早期新辅助化疗的研究:新辅助vs辅助现在是3页\一共有37页\编辑于星期三NSABPB-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似B-1816年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-278年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助vs辅助现在是4页\一共有37页\编辑于星期三研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验Z=0.74,P=0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.411.14异质性检验P=0.55,I2=0%合并效应量检验Z=0.58,P=0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P=0.53,I2=0%合并效应量检验Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189–200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复发无差异新辅助vs辅助现在是5页\一共有37页\编辑于星期三pCR患者预后显著优于non-pCR患者B-18

Rastogi

P,

et

al.J

Clin

Oncol.

2008

Feb

10;26(5):778-85.B-27B18/B-27：pCR与OS相关现在是6页\一共有37页\编辑于星期三新辅助治疗的发展一、NSABPB18/B27模式：

选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗二、当前模式：

基于分子亚型给予不同新辅助治疗三、今后模式：

基于疗效预测marker和分子亚型高选有效人群给予个体化新辅助治疗充分提高保乳保腋窝率避免无效患者丧失手术机会探索精准治疗策略现在是7页\一共有37页\编辑于星期三716010203040506018303150.Grade

1‐2CortazarNEOADJUVANT

BREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC8Grade

3No

Tras

Yes

TrasHER2+

HR+No

Tras

Yes

TrasHER2+

HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率现在是8页\一共有37页\编辑于星期三CTNeoBC：汇集分析结果12项新辅助随机对照研究明确定义了pCR收集了所有需要的数据收集了长期EFS与OS数据共纳入12993例患者研究患者数GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589总计12993研究目的明确与长期预后联系最密切的的pCR定义明确pCR与EFS，OS之间的关系确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升CortazarP,etal.Lancet,2014,(13):62422-8.现在是9页\一共有37页\编辑于星期三pCR=ypT0/is

ypN0HR=0.48,P*

<

0.001CortazarNEOADJUVANT

BREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC10HR=0.36,P*

<

0.001*Nominal

p-value荟萃分析结果同样显示获得pCR的患者预后更好Individual

patients

who

attain

a

pCR

have

a

more

favorablelong-term

outcome现在是10页\一共有37页\编辑于星期三pCR：研究终点已知：辅助治疗中预后更好的方案，其新辅助pCR率高推断：新辅助治疗中pCR率高的方案，预后也将更好结论：pCR可以作为预后的替代的研究终点？JClinOncol.2014;32:3883-91.Lancet2014:384(9938):164-172现在是11页\一共有37页\编辑于星期三pCR：预后替代研究终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOLANCET现在是12页\一共有37页\编辑于星期三5-yr

EFS

rate

Δ

=2%

pCR

Non-pCRHR=0.98(95%

CI:

0.84,1.15)pCR与预后的关系Although

patients

with

pCR

havebetterEFS

irrespective

oftreatment.There

is

nodifferenceon

EFSbetween

the

two

randomizedtreatmentarms.Patient

levelTrial

levelExpCtrlpCR21%10%NopCR79%90%现在是13页\一共有37页\编辑于星期三pCR与预后的关系pCR患者，预后好5年DFS95%未pCR患者，预后差5年DFS70%假设A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR20%80%40%60%整体5年DFS[100-（20*5%+80*30%）]/100

=75%[100-（40*5%+60*30%）]/100

=80%取决于：提高pCR的比例该患者群pCR与非pCR预后差异现在是14页\一共有37页\编辑于星期三残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans,W.F.etal.JClinOncol;25:4414-44222007现在是15页\一共有37页\编辑于星期三现在是16页\一共有37页\编辑于星期三使不可手术者可手术使不可保乳术患者可保乳SmithI,etal.BMJ.2006Jan28;332(7535):223-4了解药物敏感性加速新药研究？？？新辅助化疗的意义临床价值科研价值现在是17页\一共有37页\编辑于星期三新辅助治疗优选人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后LuminalA型HER2阳性三阴性LuminalB型(HER2阴性)LuminalB型(HER2阳性)现在是18页\一共有37页\编辑于星期三新辅助治疗优选人群临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(n=1157)获得pCR患者的OS更优未获得pCR患者的OS更优pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95%CI=0.18～0.33），总生存期0.16（95%CI=0.11～0.25）接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95%CI=0.09～0.27），总生存期为0.08（95%CI=0.03～0.22）CortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切现在是19页\一共有37页\编辑于星期三HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略对于HER2-阳性肿瘤，何为首选方案?尚无答案!Taxane+trastuzumabonly 7.7%Taxane,trastuzumabandpertuzumab 23.1%Platin,taxane,trastuzumab±pertuzumab12.8%Non-taxaneregimencontainingplatin,trastuzumab±pertuzumab 0Anthracycline->taxaneandanti-HER2 56.4%2015年StGallen投票现在是20页\一共有37页\编辑于星期三HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略GianniL,etal.Lancet.2010Jan30;375(9712):377-84.LancetOncol.2014May;15(6):640-7.NOAH研究化疗+Herceptin>化疗如何进一步提高疗效呢？增加化疗药物的配伍？增加靶向药物的配伍？现在是21页\一共有37页\编辑于星期三UntchM,etal.JClinOncol.2010Apr20;28(12):2024-31GeparQuattro:化疗方案加卡培他滨All445例EC-T+H146例EC-TX+H144例EC-T-X+H136例pCR:ypT0ypN0/+

含紫杉类和蒽环类的方案再加卡培他滨并未改善HER2+BC的pCRHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略现在是22页\一共有37页\编辑于星期三GBG66:化疗方案再加卡铂手术373例HER2+II-III期RP=0.581P=0.585vonMinckwitzG,etal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56HER2+人群新辅助两药化疗再加卡铂，未改善pCR卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略现在是23页\一共有37页\编辑于星期三HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）提高pCR共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼联合曲妥珠单抗双阻断对比曲妥珠单抗单药，pCR率显著提高了13%，HR-患者提高18%.HR+HR-现在是24页\一共有37页\编辑于星期三现在是25页\一共有37页\编辑于星期三GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.LancetOncol.2016May11.双靶提高了16.8%的bpCRHR-亚组人群获益更高NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）提高pCR现在是26页\一共有37页\编辑于星期三ADAPT

AdjuvantDynamicmarker-AdjustedPersonalizedTherapytrialpCR1Herc+ET:疗效不佳2TDM-1单药疗效较好3增加ET不增加pCR率375例；50％T1；70％N0T-DM1vsT-DM1+ETvsHerc+ETHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗vs抗HER2+化疗+内分泌治疗vs抗HER2+内分泌治疗现在是27页\一共有37页\编辑于星期三HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗vs抗HER2+化疗+内分泌治疗现在是28页\一共有37页\编辑于星期三HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗仍是治疗标准现在是29页\一共有37页\编辑于星期三TNBC新辅助化疗策略2015年StGallen投票对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方案是？High-dosealkylatingagent 17.2/79.3/3.4Platin 25/75/0Anthracycline–>taxane 94.7/2.6/2.6Nab-paclitaxel->EC 22.9/71.4/5.7Anthracycline->regimenwithalkylatingagents(e.g.classicalCMF) 25.7/65.7/8.6铂类和Nab-紫杉醇有待更多的研究数据现在是30页\一共有37页\编辑于星期三优化的治疗策略基于新辅助治疗中的疗效基于新辅助治疗后的疗效新辅助化疗的发展新辅助未达到PCR的患者，是否需要后续强化治疗？是：未达到PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因此需要进一步强化治疗否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大新辅助达到PCR的患者，是否应接受进一步的化疗？是：肿瘤对化疗很敏感否：化疗效果已经足够好足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？是否已足疗程新辅助化疗？现在是31页\一共有37页\编辑于星期三OPOPCorebiopsy:uni/bilateralcT2-4a-dcN0-3size2cm*NCCR/

PROPOPSonographyNXTACx6TACx8TACx6RR*lowriskpatientswereexcluded(T2+ER/PRpos.+cNO+G1/2+>35yrs)GeparTrioTrialDesignN=2072传统治疗组疗效指导治疗组vonMinckwitzG,..,LoiblSetal.,JCO2013缩小是否超过50%现在是32页\一共有37页\编辑于星期三短期疗效

(pCR=ypT0ypN0)6.020%0TAC-NXTACx623.5TACx6无效患者

N=604TACx821.0有效患者

N=1344P=0.73P=0.275.330%10%vonMinckwitzetal,JNCI100:542,2008vonMinckwitzetal.JNCI100;552,2008GeparTrio试验现在是33页\一共有37页\编辑于星期三vonMinckwitzG…LoiblSJCO2013;31:3623-3630A、B有效组延长TAC改善DFS和OSC