乙型肝炎医师规范化培训详解演示文稿

乙型肝炎医师规范化培训详解演示文稿现在是1页\一共有96页\编辑于星期二（优选）乙型肝炎医师规范化培训现在是2页\一共有96页\编辑于星期二全球HBV感染流行情况20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.5~4亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%~25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75~100万例，占死因第10位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107现在是3页\一共有96页\编辑于星期二中国乙肝病毒感染现状9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例现在是4页\一共有96页\编辑于星期二

甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）(同乙型)(同甲型)传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性与免疫力终身免疫较持久（产生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴发秋冬(散发)全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发秋冬(散发)全球不均衡现在是5页\一共有96页\编辑于星期二传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程现在是6页\一共有96页\编辑于星期二传播途径血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。现在是7页\一共有96页\编辑于星期二易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群新生儿医务人员职业献血员现在是8页\一共有96页\编辑于星期二流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。现在是9页\一共有96页\编辑于星期二HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。现在是10页\一共有96页\编辑于星期二HBV感染的转归“持续病毒复制”

是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%失代偿肝硬化现在是11页\一共有96页\编辑于星期二慢性乙肝自然史慢性乙肝5年发生 率8%~38%肝硬化

5年发生率10%~17%肝癌代偿期肝硬化5年累计发生 率约20%失代偿期肝硬化5年存活率约

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌症约5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.现在是12页\一共有96页\编辑于星期二临床表现

现在是13页\一共有96页\编辑于星期二急性肝炎急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程1～4个月黄疸前期（平均5～7d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高黄疸期（2～6周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高恢复期（1～2月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常现在是14页\一共有96页\编辑于星期二急性无黄疸型肝炎起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。现在是15页\一共有96页\编辑于星期二慢性肝炎

常见于乙、丙、丁型肝炎轻度慢性肝炎病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间

重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。现在是16页\一共有96页\编辑于星期二重型肝炎（肝衰竭）

在慢性乙肝病毒感染者中年发病率0.2%~0.5%，病死率高。病因及诱因复杂:重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;

有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA<40％;

黄疸进行性加深，每天TB上升≥17.1mol/L;

可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;

可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小;

胆酶分离，血氨升高。

现在是17页\一共有96页\编辑于星期二㈣淤胆型肝炎

亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA＞60％。

应与肝外梗阻性黄疸鉴别。现在是18页\一共有96页\编辑于星期二㈤肝炎肝硬化

根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。现在是19页\一共有96页\编辑于星期二

根据肝组织病理及临床表现分为两型代偿性肝硬化早期肝硬化，属Child-PughA级无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属Child-PughB、C级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，胆红素＞35mol/L，凝血酶原活动度＜60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血现在是20页\一共有96页\编辑于星期二㈥特殊人群的肝炎小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。

现在是21页\一共有96页\编辑于星期二老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。

黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。淤胆型较多见，合并症较多。重型肝炎比例高，病死率较高。现在是22页\一共有96页\编辑于星期二妊娠合并肝炎病情较重，尤其以妊娠后期为严重。消化道症状较明显，产后大出血多见。较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。现在是23页\一共有96页\编辑于星期二图瘀斑（手）图瘀点（腹部）现在是24页\一共有96页\编辑于星期二图脐疝图腹壁静脉曲张现在是25页\一共有96页\编辑于星期二实验室检查

现在是26页\一共有96页\编辑于星期二㈠肝功能检查

血清酶测定

ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。AFP现在是27页\一共有96页\编辑于星期二胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降血清球蛋白浓度上升白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置现在是28页\一共有96页\编辑于星期二PT测定：PTA＜40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。肝纤维化指标HA：敏感性较高。PC-Ⅲ：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。Ⅳ-C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。现在是29页\一共有96页\编辑于星期二乙型肝炎HBsAg与抗-HBs

HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗-HBs阴性说明对HBV易感。HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。现在是30页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg与抗-HBe

HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。抗-HBe持续阳性HBV复制处于低水平，HBVDNA和宿主DNA整合。前C区基因变异，不能形成HBeAg。

乙型肝炎现在是31页\一共有96页\编辑于星期二HBcAg与抗-HBc

HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。抗-HBcIgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。仅抗-HBcIgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。

乙型肝炎现在是32页\一共有96页\编辑于星期二HBVDNA病毒复制和传染性的直接指标。定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。

乙型肝炎现在是33页\一共有96页\编辑于星期二

丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的标志。抗-HCVIgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。抗-HCVIgG可长期存在。HCV感染后1~2周即可从血中检出HCVRNA，治愈后则很快消失。现在是34页\一共有96页\编辑于星期二㈣其他实验室检查血常规检查急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。尿常规检查尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。现在是35页\一共有96页\编辑于星期二超声检查动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄探测有无腹水、有无肝硬化显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大现在是36页\一共有96页\编辑于星期二并发症现在是37页\一共有96页\编辑于星期二㈠急性肝炎胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。HBV或HCV相关性肾炎。急性丙肝则常有自身免疫性损害。现在是38页\一共有96页\编辑于星期二㈡慢性肝炎消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。内分泌系统：糖尿病等。血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。皮肤：过敏性紫癜等。肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。现在是39页\一共有96页\编辑于星期二㈢重型肝炎

肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。继发感染菌血症、肺炎、腹膜炎等。感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。现在是40页\一共有96页\编辑于星期二其他电解质紊乱和酸碱平衡失调急性呼吸窘迫综合征低血糖心血管和血流动力学异常脑水肿多器官功能衰竭现在是41页\一共有96页\编辑于星期二㈣淤胆型肝炎

脂溶性维生素缺乏症胆汁性肝硬化现在是42页\一共有96页\编辑于星期二乙型肝炎的诊断急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs阳性或急性期抗-HBcIgM滴度高，抗-HBcIgG阴性或低水平者慢性乙型肝炎

a.HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV

DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

b.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV

DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度现在是43页\一共有96页\编辑于星期二HBV

携带者a.慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。b.非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell

肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。5.隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)

抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。现在是44页\一共有96页\编辑于星期二鉴别诊断

现在是45页\一共有96页\编辑于星期二其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸现在是46页\一共有96页\编辑于星期二其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎药物引起的肝损害酒精性肝炎自身免疫性肝病脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性现在是47页\一共有96页\编辑于星期二治疗现在是48页\一共有96页\编辑于星期二最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。现在是49页\一共有96页\编辑于星期二慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗现在是50页\一共有96页\编辑于星期二抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗现在是51页\一共有96页\编辑于星期二HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗现在是52页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg持续阳性>40岁者预后差ChenY.Hepatology2010;51:435现在是53页\一共有96页\编辑于星期二慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-核苷(酸)类似物双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略现在是54页\一共有96页\编辑于星期二治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦现在是55页\一共有96页\编辑于星期二目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。现在是56页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。现在是57页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年

(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。现在是58页\一共有96页\编辑于星期二84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN治疗后取得HBeAg血清转换

对临床结局的影响现在是59页\一共有96页\编辑于星期二欧洲研究02040608037%100EOT

60%治疗结束后

(5年)HBeAg转换率

(%)亚洲研究01040304050HBeAg转换率

(%)

(6个月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治疗结束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久现在是60页\一共有96页\编辑于星期二IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2108拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检。

(11)在PegIFN2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或

HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。现在是61页\一共有96页\编辑于星期二干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数<1.0109/L血小板计数<50109/L现在是62页\一共有96页\编辑于星期二拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定基于核苷（酸）类似物的长期治疗现在是63页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韦酯10mg，每日1次口服。恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。现在是64页\一共有96页\编辑于星期二HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。现在是65页\一共有96页\编辑于星期二抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡现在是66页\一共有96页\编辑于星期二延长ETV治疗可改善组织学结果基线第48周长期*01020304050600102030405060基线第48周长期*Knodell炎症坏死评分

Ishak纤维化评分12345脱落00–34–67–910–14脱落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893676患者数（例）患者数（例）现在是67页\一共有96页\编辑于星期二3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程现在是68页\一共有96页\编辑于星期二巩固治疗时间长，停药后复发率低P=0.0337巩固治疗≤8月巩固治疗>8月020406080100024681012随访月累计复发率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBVDNA检测不到,ALT正常)平均随访44月．现在是69页\一共有96页\编辑于星期二延长LAM巩固治疗时间可减少复发70706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗≥12个月HBeAg消失后巩固治疗<12个月累积复发率（%）随访时间（年）暴露于风险患者数≥12个月<12个月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者现在是70页\一共有96页\编辑于星期二代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。现在是71页\一共有96页\编辑于星期二失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。现在是72页\一共有96页\编辑于星期二核苷(酸)类似物治疗的相关问题：

预测疗效和优化治疗

核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:

强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。现在是73页\一共有96页\编辑于星期二QL=检测下限(聚合酶链反应(PCR)-检测不到<300copies/mL用COBAS®Amplicor™)

†从锁定数据库来的初步数据DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-阳性(n=921)HBeAg-阴性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年时PCR阴性（%）早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关(替比夫定及拉米夫定)

现在是74页\一共有96页\编辑于星期二路线图--24周应答不理想患者应该及早加药KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答>3log10copies/mL完全应答

<300copies/mL部分应答

300to3log10

copies/mL12周时:评估是否原发无应答开始治疗24周时:疗效的早期预测因素现在是75页\一共有96页\编辑于星期二耐药相关几个概念图解GhanyMGetal.Hepatology.2009现在是76页\一共有96页\编辑于星期二乙型肝炎病毒耐药的危害病毒反跳、ALT复升HBeAg血清转换率降低、肝脏病理进展死亡0.25%肝炎活动1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失败急性加剧5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌现在是77页\一共有96页\编辑于星期二1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐药发生率(%)Entecavir(LAM-耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率现在是78页\一共有96页\编辑于星期二一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是79页\一共有96页\编辑于星期二严格掌握治疗适应证1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是80页\一共有96页\编辑于星期二谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!!!核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是81页\一共有96页\编辑于星期二治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是82页\一共有96页\编辑于星期二一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4

拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是83页\一共有96页\编辑于星期二尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)现在是84页\一共有96页\编辑于星期二耐药药物AASLD1EASL2

中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF或换Truvada加TDF(如无TDF则加ADV)加用ADV干扰素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF换ETV(有耐药风险)加TDF(如无TDF则加ADV).加用ADV干扰素恩替卡韦(ETV)加/换用ADV或TDF换用Truvada加TDF(长期安全性未明确).换用或加用ADV干扰素阿德福韦酯(ADV)加LVD(优先推荐)换用/加用ETV(如未对LVD耐药)换用Truvada换用TDF,同时加一种无交叉耐药的药物.加用LVD或Ldt换用或加用ETV(如未对LVD耐药)干扰素AASLDGuideline.Hepatology2009EASLGuideline.JHepatol2009指南关于耐药挽救治疗的建议现在是85页\一共有96页\编辑于星期二患者的监测和随访不同表现监测和随访建议ALT正常且HBVDNA阴性者至少每6个月进行HBVDNA、ALT、AFP和超声显像检查。ALT正常但HBVDNA阳性者每3个月检测1次HBVDNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)每3~6个月检测AFP和腹部超声显像

(必要时CT或MRI)。肝硬化患者每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影。现在是86页\一共有96页\编辑于星期二家族史增加患者发生HCC和肝硬化的风险YuMW等对台湾慢性HBV携带者及其HCC家族史进行了调查，发现如HBV感染者直系亲属有HCC病史，则发生HCC和肝硬化的风险增加。2.641.363.734.552.920.964.696.802468母亲父亲兄弟姊妹比值比HCC肝硬化YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.病例：近期诊断为HCC的HBV携带者(n=553)对照病例：无HCC的H