农药中毒-陆春城

农药中毒

Pesticidespoisoning陆春城职业医学与环境卫生学南京医科大学公共卫生学院P152123概述概念Simple:用于防止、控制或消灭一切虫害的化学物质或化合物《中华人民共和国农药管理条例》：用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合物及其制剂“…apesticideisanysubstanceormixtureofsubstancesintendedforpreventing,destroying,repelling,ormitigatinganypest.”“…apestisanyharmful,destructive,ortroublesomeanimal,plantormicroorganism.”USEnvironmentalProtectionAgency(EPA)4Howmightwebeexposed职业接触人群：从事生产、运输、保存、使用整个社会人群：通过污染的产品、水体、土壤等环境接触自杀性中毒的主要工具5毒物进入机体主要途径6不同组织对毒物相对吸收率7Classificationofpesticides按作用方式触杀剂contactpoison胃毒剂stomachpoison熏蒸剂毒剂fumigantpoison内吸毒剂systematicpoison特异性毒剂specialpoision8按靶生物分类杀虫剂insecticides杀菌剂fungicides除草剂herbicides杀鼠剂rodenticides杀螨剂miticides杀螺剂molluscides杀卵剂ovicides杀线虫剂nematocides生长调节剂growthregulatorsClassificationofpesticides9按单、混剂分类农药单剂农药混剂（over60%）：几乎都含有有机磷有机磷+拟除虫菊酯有机磷+有机磷有机磷+有机磷+拟除虫菊酯有机磷+氨基甲酸酯有机磷+氨基甲酸酯+拟除虫菊酯混配农药的毒性多数呈相加作用，少数为协同作用。对人体的危害更大混剂农药的识别Classificationofpesticides10关于农药的管理《中华人民共和国农药管理条例》国家实行农药登记制度国家实行农药生产许可制度国家实行农药经营管理制度国家实行农药使用范围的限制《农药标签和说明书管理办法》2007.12.8，农业部《农药安全使用规定》《农药合理使用准则》《农村农药中毒卫生管理办法》（试行）

11禁止使用农药名单2002年6月5日起六六六和滴滴涕（DDT）二溴氯丙烷（DBCP）杀虫脒二溴乙烷（EDB）艾氏剂狄氏剂汞制剂敌枯双氟乙酰胺甘氟毒鼠强毒杀芬除草醚砷、铅类氟乙酸钠毒鼠硅2007年1月1日起甲胺磷对硫磷甲基乙硫磷久效磷磷铵

12Acutetoxicity分级标准（依据大鼠急性毒性）毒性分级经口LD50(mg/kg)经皮LD50(mg/kg)吸入LC50(mg/m3)2h农药举例剧毒<5<20<20对硫磷（1605）内吸磷（1059）甲拌磷（3911）、氧化乐果高毒5~5020~20020~200甲基对硫磷、甲胺磷、敌敌畏中等毒50~500200~2000200~2000乐果、敌百虫低毒500~50002000~50002000~5000马拉硫磷微毒>5000>5000>500013Acutetoxicity症状与体征dermal：刺激、发痒、发红respiratory：胸肺部的烧灼痛、咳嗽oral：恶心、呕吐、肌肉颤慉、发汗、虚弱ocular：短暂或永久性的刺激症状或失明14Chronictoxicity反复或长时间低剂量接触延时发作delayedoutbreak可能引起的损害CancerTumorsBirthdefectsImpotenceInfertilityorsterilityBloodDisorders(anemia,inabilitytoclot)BraindamageParalysisEmphysema,asthmaKidneyproblems15职业性中毒的可能环节工艺落后，通风排毒措施欠佳缺少个人防护设备运输和销售环节发生包装破损，药液溢漏使用时违反操作规程施药器械溢漏徒手或用口吹的方式处理喷管故障逆风喷洒未遵守隔行施药衣服和皮肤污染未及时清理16Howtopreventandcontrolthepoisoning?关键是加强领导和普及安全用药知识严格执行农药管理的有关规定宣传普及安全生产与使用农药知识改进农药生产工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏；加强通风排毒措施，用机械化包装替代手工包装遵守安全操作规程医疗保健、预防措施其他措施17有机磷酸酯类农药organophosphoruspesticides拟除虫菊酯类农药pyrethroids氨基甲酸酯类农药carbamates百草枯paraquatRepresentativePesticides18有机磷酸酯类农药

organophosphatepesticides我国目前生产和使用最多的一种农药绝大多数为杀虫剂，少数为杀菌剂、杀鼠剂、除草剂和植物生长调节剂2007年1月1日起禁用5种高毒有机磷农药甲胺磷对硫磷甲基乙硫磷久效磷磷铵19Chemicalandphysicalproperties纯品一般为白色结晶， 工业品为淡黄色或棕 色油状液体有类似大蒜臭味；一般不溶于水，易溶于有机溶剂；对光、热、氧较稳定，遇碱易分解特例：敌百虫为白色粉末状结晶，易溶于水，在碱性溶液中可生成毒性较大的敌敌畏。因此，敌百虫中毒时禁用碱性液体处理P（S）20Toxicokineticsabsorption：可经胃肠道、呼吸道及完好的皮肤和粘膜吸收；经胃肠道和呼吸道进入人体时，吸收较为迅速和完全，皮肤吸收是职业中毒的主要途径distribution：吸收后迅速随血液及淋巴循环分布到全身各器官组织，其中以肝脏含量最高，肾、肺、脾次之。可通过血脑屏障、胎盘屏障metabolism：主要由P450系统和机体酯酶进行氧化（毒性↑）、水解（毒性↓）excretion：主要代谢产物二烷基磷酸酯类随尿排出，很快，数日可排完。少量随粪便排出。21P＋HO(S)XPRROHRORO(S)X有机磷酸酯烷基磷酸酯+醇两相反应氧化：增毒（对硫磷→对氧磷对硝基酚）水解：减毒（马拉硫磷→马拉氧磷）磷酸三酯水解酶羧酸酯酶失活呼吸道消化道皮肤肝血脑屏障胎盘屏障脂肪尿22代谢产物主要母体化合物二甲基磷酸酯敌敌畏、敌百虫、速灭磷、马拉硫磷、乐果、皮蝇磷二乙基磷酸酯特普、对氧磷、内吸氧磷、二嗪氧磷、除线磷二甲基硫代磷酸酯杀螟硫磷、皮蝇磷、马拉硫磷、乐果二乙基硫代磷酸酯二嗪农、内吸磷、对硫磷、皮蝇磷二甲基二硫代磷酸酯马拉硫磷、乐果、谷硫磷二乙基二硫代磷酸酯乙拌磷、甲拌磷尿中可检测的有机磷农药的六种代谢产物及其母体化合物23Poisoningmechanism主要机制：抑制胆碱酯酶（cholinesterase,ChE）的活性直接作用于胆碱能受体抑制其他的酯酶直接作用于心肌细胞造成心肌损伤引起迟发性神经病变（OPIDN）引起中间肌无力综合症(IMS)24突触部位乙酰胆碱动态模拟图25抑制胆碱酯酶的活性抑制胆碱酯酶(ChE)活性,使其失去分解乙酰胆碱(ACh)的能力，导致乙酰胆碱在体内聚集，引起胆碱能神经过度兴奋，产生强烈的毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状。有机磷酸酯类直接抑制ChE，故抑制作用较快；硫代磷酸酯类必须在体内经过活化后才能抑制，故其对ChE的抑制作用较慢，持续时间较长26阴离子部位酶解部位

乙酰胆碱酯酶形成磷酰化胆碱酯酶示意图HOOOOPRR'X+OOOOPRR'27脱烷基反应Oxime肟功能基中毒时间延长，磷酰化胆碱酯酶可失去重活化能力，而成为“老化酶”——自动催化的脱烷基反应，其恢复只能靠再生28迟发性神经病变

(organophosphate-induceddelayedneuropathy,OPIDN)

(organophosphate-induceddelayedpolyneuropathy,OPIDP)主要病变为周围神经及脊髓长束的轴索变性，轴索内聚集管囊样物继发髓鞘改变。长而粗的轴索最易受损害，且以远端为重，符合中枢-周围远端型轴索病。发病机制尚未明了目前认为与神经病靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE）抑制以及靶神经轴索内的钙离子/钙调蛋白激酶B受干扰，使神经轴突内钙稳态失调，骨架蛋白分解，导致轴突变性有关29中间肌无力综合征（intermediatemyastheniasyndrome,IMS）某些有机磷农药如乐果、氧化乐果等中毒后，在出现胆碱能危象后和出现OPIDN前，出现的以肢体近端肌肉、颅神经支配的肌肉以及呼吸肌的无力为主要表现的一种临床症状。发病机制尚未阐明主要假设有神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死、一线胆碱酯酶持续抑制、血清钾离子水平下降、氧自由基损伤等30ClinicalsyndromeAcutepoisoning发病时间经皮肤吸收中毒一般在接触2～6小时后发病口服中毒可在10分钟至2小时内出现症状呼吸道吸收中毒时潜伏期也短，但往往在连续工作下逐渐发病症状和体征AcuteCholinergic毒蕈碱样症状peripheralmuscarinic烟碱样作用peripheralnicotinic中枢神经系统症状central其他症状Intermediatesymptom:IMS：主要在中毒后第2~7天OPIDN:delayedperipheralneuropathy：急性中毒恢复后31毒蕈碱样症状muscarinic早期就可出现主要表现腺体分泌亢进，出现多汗、流涎、流泪、口鼻分泌物增多及肺水肿等平滑肌痉挛，气管、支气管、消化道及膀胱逼尿肌痉挛，可出现呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及大小便失禁等瞳孔缩小，重者常小如针尖心血管抑制，可见心动过缓、血压偏低及心律失常32烟碱样作用nicotinic出现血压升高及心动过速，常掩盖毒蕈碱样作用下的血压偏低及心动过缓运动神经兴奋时，表现肌束震颤、肌肉痉挛进而由兴奋转为抑制，出现肌无力、肌肉麻痹等33中枢神经系统症状早期出现头晕、头痛、倦怠、乏力等，随后可出现烦躁不安、言语不清及不同程度的意识障碍。严重者可发生脑水肿，出现癫痫样抽搐、瞳孔不等大等。甚至呼吸中枢麻痹死亡34其他症状严重者可出现许多并发症状中毒性肝病急性坏死性胰腺炎脑水肿中毒性心肌损害35迟发性神经病变

(organophosphate-induceddelayedneuropathy,OPIDN)

(organophosphate-induceddelayedpolyneuropathy,OPIDP)主要病变为周围神经及脊髓长束的轴索变性，轴索内聚集管囊样物继发髓鞘改变。长而粗的轴索最易受损害，且以远端为重，符合中枢-周围远端型轴索病。发病机制尚未明了目前认为与神经病靶酯酶（neuropathytargetesterase,NTE）抑制以及靶神经轴索内的钙离子/钙调蛋白激酶B受干扰，使神经轴突内钙稳态失调，骨架蛋白分解，导致轴突变性有关36中间肌无力综合征（intermediatemyastheniasyndrome,IMS）某些有机磷农药如乐果、氧化乐果等中毒后，在出现胆碱能危象后和出现OPIDN前，出现的以肢体近端肌肉、颅神经支配的肌肉以及呼吸肌的无力为主要表现的一种临床症状。发病机制尚未阐明主要假设有神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死、一线胆碱酯酶持续抑制、血清钾离子水平下降、氧自由基损伤等37急性中毒级别临床表现轻度中毒

头晕、头痛、多汗、恶心、呕吐、视力模糊，瞳孔轻度缩小。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的70--50%中度中毒

除上述症状外还有流涎、大汗淋漓、腹痛、腹泻、呼吸困难、肌纤维震颤、瞳孔明显缩小。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的50—30%重度中毒

除上述症状外出现肺水肿、昏迷、呼吸麻痹、脑水肿。全血胆碱酯酶活力下降到正常值的30%以下。急性胆碱能危象的程度分级38Chronicpoisoning多见于农药生产工人，症状一般较轻，以中毒性类神经征为主。近年来注意到可能对免疫系统、生殖功能有不良作用39致敏作用和皮肤损害支气管哮喘bronchialasthma过敏性皮炎allergicdermertitis40诊断1.诊断依据3.急性中毒轻度：50-70%头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、无力等症状、瞳孔可能缩小中度：30-50%肌束颤动、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、意识清醒或模糊重度：<30%肺水肿、昏迷、呼吸麻痹或脑水肿中间肌无力综合征：中毒后1～4天，肌无力迟发性神经病：感觉-运动型周围神经病全血AChE活性症状2.接触反应<70%无明显表现

>70%轻度全血AChE活性症状4.慢性中毒神经症状毒蕈碱样症状烟碱样症状→两项+AChE活性<50%，脱离接触1w内3次连续<50%→一项+AChE活性<30%，脱离接触1w内3次连续<50%41福建某村56名村民喝完满月酒后，集体食物中毒

郑某，男，36岁。当天中午，郑某喝完喜酒回到家，就感到浑身乏力并呕吐，呕吐物都带有“蒜臭”味。下午2时左右，家人将其送医院。其间，郑某多次全身抽搐，上吐下泻，大小便完全失禁。

56岁的黄某和其他的一些病人则是另一种症状：不停舞动手脚，表现得非常烦躁，要几个人用大力气才能将病人按在床上接受医生治疗。用药后，这些病人又开始说胡话、骂人，很像“中邪”的样子。医生称，病人的上述反应是中枢神经中毒的典型症状。

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据当地疾控部门取样分析，这次食物中毒为有机磷中毒。医生介绍：

在农村，除虫剂、除草剂、杀菌剂等都是常见的有机磷农药，不时有农民不小心沾上或吸入导致中毒，他们见得比较多。所以当他们看到这些病人都有瞳孔缩小的共同特征，呕吐物都带有“蒜臭”味，就立刻想到有机磷中毒。接着临床诊断，发现病人头晕乏力、神志恍惚，并有阵发性惊厥状态,所以断定为有机磷中毒。

44Treatmentprinciple急性中毒Acutepoisoning1.清除毒物decontamination：立即使患者脱离中毒现场，脱去污染衣服，用肥皂水或5%碳酸氢钠溶液（敌百虫除外）、清水、温清水(忌用热水)彻底清洗皮肤、头发、指甲；眼部受污染，应迅速用清水或2%碳酸氢钠溶液冲洗，洗后滴入1％后马托品数滴；口服中毒者，用温水或2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）反复洗胃，直至洗出液无农药味为止。45脱离现场清洗催吐彻底洗胃导泻－－减少吸收，促进排泄462.解毒药物antidotes。迅速给予解毒药物，轻度中毒者可单独给予阿托品（早期、足量、反复给药）;中度或重度中毒者，需要阿托品及胆碱酯酶复能剂(如氯磷定、解磷定)两者并用。atropinisation+resuscitation乐果、敌敌畏等中毒时，以阿托品为主。注意阿托品化atropinisation防止阿托品过量，甚至中毒47

使用原则：“早期、足量、足疗程”。

可肌内注射，亦可静脉注射，一般推荐肌内注射，如有休克时可缓慢静脉注射（约20～30分钟）。首次0.5克氯磷定肌内注射，维持量每次1.0克较为合适，每2小时给药1次，同时监测胆碱酯酶活性，达到50%～60%(全血胆碱酯酶)停药观察。（一）胆碱酯酶复能剂1、氯磷定48

按氯磷定剂量*1.6给药，此药不能肌内注射，亦不宜加入大瓶中静脉滴注，宜缓慢静脉注射（约20～30分钟），或加入小量液体中，在30分钟左右静脉滴注。2、解磷定49轻、中、重度中毒的首次剂量分别为1～2mg、2～4mg和4～6mg，45分钟后仍有毒蕈样症状，再给1～2mg，达到阿托品化后，每8～12小时给1～2mg。（二）抗胆碱能药物使用

1、长效托宁是军科院研制的一类新药。具有选择性的抗胆碱药,有对抗外周毒蕈碱症状，亦具有抗中枢神经症状。毒性小，对M2受体无明显作用，故不影响心率，阿托品化时不要求达到90～100次/分心率。502、阿托品阿托品化：

其用量根据病情轻重及用药后的效应而定。同时配伍胆碱酯酶复能剂，重复给药，直至毒蕈碱症状消失，达到阿托品化。

口干，皮肤干燥，心率在90－100次/分，（体温略高37.3-37.5℃，瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失）须维持阿托品化1-3d。51盐酸戊乙奎醚（长托宁）替代阿托品阿托品阿托品缺乏抗N样受体作用和抗中枢治疗作用，阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长，护理繁琐、费用大、治愈率底，病死率高，阿托品的不适当应用导致死亡者高达67.8％，阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外也将肠鸣音作为阿托平用量评价指标之一长托宁能同时作用于外周和中枢神经系统的优点能同时作用于M、N样受体对M受体亚型选择性治疗的安全性半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干523.对症治疗：处理原则同内科。临床症状消失后仍应继续观察2~3天乐果、马拉硫磷、久效磷中毒者，应延长治疗观察时间重度患者避免过早活动，防止病情突变534.劳动能力鉴定观察对象，暂时调离有机磷作业1~2周，并复查全血ChE活性，有症状者可适当对症处理急性中毒，治愈后三个月内不宜接触有机磷农药。有迟发性神经病变者，应调离有机磷作业54慢性中毒脱离接触对症处理和支持疗法恢复正常后1~3月后，可安排原来工作如屡次发生或病情加重，应调离有机磷农药接触岗位55抢救有机磷农药中毒的新观念（一）“二句话”一、治本为主

标本兼治（一）治本

1、用胆碱酯酶复能剂为主要治疗2、彻底洗胃

（二）治标用抗胆碱能药物二、以胆碱酯酶为核心，不以阿托品化为依据把胆碱酯酶活性恢复到50%～60%（全血纸片法），作为治疗的指标。56抢救有机磷农药中毒的新观念（二）"二条线"

一条是使用复能剂，检测胆碱酯酶活性；另一条是使用抗胆碱能药物，观察阿托品化体征。57抢救有机磷农药中毒的新观念（三）"二个点“①复能剂治疗终点是全血胆碱酯酶活性达50%～60%；②抗胆碱能药物治疗终点是阿托品化。58抢救有机磷农药中毒的新观念（四）“二个维持量“如经反复给复能剂，胆碱酯酶仍不能达到满意水平，可能胆碱酯酶老化，用阿托品维持量，大约每小时1

mg～2mg，达到上述阿托品化水平。

如出现中间综合症，则亦用上述维持量。59Preventionprinciple关键是加强领导和普及安全用药知识严格执行农药管理的有关规定宣传普及安全生产与使用农药知识改进农药生产工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏；加强通风排毒措施，用机械化包装替代手工包装遵守安全操作规程医疗保健、预防措施：在健康监护时，就业前体检注意检查全血胆碱酯酶活性；定期体检应将全血胆碱酯酶活性检查列入常规，必要时进行神经-肌电图检查其他措施：减少接触人数；研究低毒或无毒类农药，高度类农药中加入警告色或恶臭剂等职业禁忌证有：神经系统器质性疾病、明显的肝、肾疾病、明显的呼吸系统疾病、全身性疾病、全血胆碱酯酶活性明显低于正常者60案例

某患者，男性，10岁，上午9时左右，误服装乐果的容器倒水喝，水入口后，因有气味，当即吐出，迅速送往某镇医院，给予注射阿托品，解磷定，预以洗胃，此时病人面红，瞳孔散大，于24小时内共注射阿托品22mg，解磷定0.8g，当晚患者意识由清楚转为模糊，瞳孔散大，次晨出现肢体抽搐伴谵妄，高热（39.5度），立即转院，在医院急救室仍按有机磷中毒治疗，中午12时住院。入院时有谵妄和摸空，面色苍白，体温39.5℃，瞳孔双侧散大，对光反应好，口、鼻无分泌物，呼吸音正常，心率124次/分。眼底检查：视神经乳头境界清楚，静脉扩张，无渗血及出血，当晚会诊认为有脑水肿，故采用抗脑水肿治疗，此后病情逐渐好转，8月5日眼球开始活动，晚7时可有意识摇头，8月6日神清，体温正常，8月16日痊愈出院。61

阿托品化是予以足量阿托品后毒蕈碱样症状消失或出现轻度阿托品化反应。具体表现：

1瞳孔散大; 2口干,皮肤干燥、潮红,体温轻度升高; 3心率加快,血压稍偏高; 4肺部湿罗音减少或消失; 5有小躁动。判断阿托品化要全面观察阿托品化阿托品化指标主要为：皮肤干燥、口干、心率加快62阿托品中毒临床表现

阿托品化量与阿托品中毒量很接近。在用药过程中当病人出现轻微躁动时即应考虑阿托品过量。阿托品中毒可表现为:1心率超过120次/min,瞳孔明显散大,颜面绯红,皮肤干热,明显尿潴留或肠麻痹。

2高热无汗,体温39～40℃,严重者出现过高热。其中毒程度与体温成正比。

3阵发性、强直性抽搐。

4意识转清后出现谵语、躁动、狂躁、哭笑无常、幻觉、双手摸空等中枢神经系统兴奋表现;重者由兴奋转为抑制,表现定向时空障碍、谵妄、昏迷、呼吸衰竭、血压下降、休克甚至死亡。首次超量阿托品不经兴奋烦躁过程而迅速陷入昏迷、呼吸衰竭状态。

5阿托品减量或停药后症状好转。上述最具特征的表现为躁动及谵语。63拟除虫菊酯类农药pyrethroids杀虫谱广、药效高、低毒、低残留、易降解常用的如溴氰菊酯（敌杀死）、氰戊菊酯（速灭杀丁）和氯氰菊酯（灭百可）可经呼吸道、皮肤和消化道吸收，田间作业以皮肤吸收为主。代谢迅速，无蓄积性。神经毒物，主要侵犯神经系统，对皮肤粘膜有刺激作用。机制：使钠离子通道开放延长，从而产生一系列的兴奋症状。64选择性地作用于神经细胞膜的钠离子通道去极化后的钠离子通道m闸门关闭延缓钠通道开放延长一系列兴奋状态毒作用机理反式异构体→水解（快、毒性小）顺式异构体→氧化呼吸道消化道皮肤肝游离型：酯类结合型：酸类（葡萄糖醛酸）水解羟化粪尿I型II型（-CN）有机磷杀虫剂在体内或体外可抑制拟除虫菊酯类化合物的水解先后或同用这两种杀虫剂能协同增强杀虫剂的效果及其急性毒性65ClinicalsyndromeAcutepoisoning症状一般较轻，表现为皮肤粘膜刺激症状和一些全身症状。首发症状在接触4~6小时出现，多为面部皮肤灼痒感或头昏，如污染眼内者可立即引起眼痛、畏光、流泪、眼睑红肿及球结合膜充血水肿全身症状最迟48小时后出现。轻度表现为头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、精神萎靡或肌束震颤中毒程度重，则很快出现症状，主为上腹部灼痛、恶心或呕吐等。严重者出现意识模糊或昏迷，重症患者还可出现肺水肿当与有机磷类混配时，临床表现以有机磷农药中毒特征为主66Allergy/hypersensitivity：溴氰菊酯可引起类枯草热pollinosis症状，也可诱发过敏性哮喘67Treatmentprinciple立即脱离现场，有皮肤污染者应用肥皂水或清水彻底清洗观察对象，要严密观察尚无特效解毒治疗，以对症治疗及支持疗法为主阿托品切忌用量过大出现抽搐者可给予抗惊厥剂如为拟除虫菊酯类与有机磷类混配农药的中毒，治疗上应先解救有机磷农药中毒，再辅以对症治疗68氨基甲酸酯类农药（carbamates）【理化特性】R2：芳香烃、脂肪族链、环烃R1