固有免疫与抗感染免疫

固有免疫与抗感染免疫1第1页，共56页，2023年，2月20日，星期四固有免疫

天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防线！

2第2页，共56页，2023年，2月20日，星期四适应性性免疫

获得性免疫，到脊椎动物才出现，是在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重排而产生的抗原识别细胞。

包括T、B淋巴细胞和抗体。第3页，共56页，2023年，2月20日，星期四第一节参与固有免疫的组分（一）屏障结构●皮肤黏膜屏障物理屏障作用化学屏障作用生物学屏障作用●内部屏障血-脑屏障血-胎屏障皮肤黏膜的屏障功能4第4页，共56页，2023年，2月20日，星期四血-脑屏障血-胎屏障5第5页，共56页，2023年，2月20日，星期四（二）固有免疫效应分子●补体系统●溶菌酶●细胞因子●抗菌肽

防御素：4种①静电相互作用，膜通透性增高②自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成③具有致炎和趋化作用●其他：氧自由基、NO、CRP等

6第6页，共56页，2023年，2月20日，星期四（三）固有免疫效应细胞●吞噬细胞(PMN、Mo/Mφ)●NK细胞●DC●固有免疫样淋巴细胞(

T、NKT、B-1)

●肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞●上皮细胞及其附属成分7第7页，共56页，2023年，2月20日，星期四一线防御（快速反应部队）——固有免疫8第8页，共56页，2023年，2月20日，星期四病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适应性免疫)9第9页，共56页，2023年，2月20日，星期四能辨识病原体的杀手部队TK细胞(CTL)出动，加入战斗，勇猛杀敌10第10页，共56页，2023年，2月20日，星期四兵工厂的B细胞制造攻击病原体的导弹

——抗体，可精准地击中病原体11第11页，共56页，2023年，2月20日，星期四被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除12第12页，共56页，2023年，2月20日，星期四病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下少数记忆细胞，保持警戒以防其再度来犯13第13页，共56页，2023年，2月20日，星期四14第14页，共56页，2023年，2月20日，星期四固有免疫——机枪扫射适应性免疫——精准狙击15第15页，共56页，2023年，2月20日，星期四第二节固有免疫应答机制与特点（一）固有免疫的识别机制——模式识别作用16第16页，共56页，2023年，2月20日，星期四17●病原相关分子模式

(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)1．固有免疫的识别对象——分子模式为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、宿主机体没有的保守成分细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖G-细菌：LPSG+细菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、

GlcNAc等为末端糖基的糖结构第17页，共56页，2023年，2月20日，星期四●损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。

包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等18第18页，共56页，2023年，2月20日，星期四192．固有免疫的识别方式——模式识别模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或DAMP的分子。第19页，共56页，2023年，2月20日，星期四20RecognitionmoleculesoftheinnateimmunesystemProteinFamiliesSitesofExpressionExamplesLigands

C-typelectins Humoral PlasmaCollectins(MBL,SP-A,SP-MicrobialCarbohydratesD,CL-43,comglutinin) Cellular M，DC MC-typelectin,MMR,TerminalGalNAc,DEC-205,DC-SIGNMannose NKNKR-P1,Ly-49,NKG2,TerminalGalNAc,CD94,CD69GlcNAcLeucine-richM，Mo，PMNCD14 LPS protein Mo，othersToll,TLRPGN,LTA,LPS,DNAScavengerM

MscavengerreceptorsMicrobialPolysaccharidesreceptors Msubset Marco BaterialcellwellPentraxinsPlasma CRP,SAP MicrobialpolysaccharidesLipidPlasma LBP,BPIP LPS,otherliposaccharidestransferases Integrins M,DC,NK,PMNCD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b CCP M,Mo,B,PMNCR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRPPMNPGRP-L、I、I、SpeptidoglycanOthers PlasmaC1q,C3Ig,polysaccharidescytoplasmNLR,RLRBacterialproducts,virusRNA20第20页，共56页，2023年，2月20日，星期四21模式识别作用固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作用。●C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等为末端糖基的糖结构●富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其它糖脂●清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分●肽聚糖识别蛋白：肽聚糖

第21页，共56页，2023年，2月20日，星期四22组合识别第22页，共56页，2023年，2月20日，星期四23TLR4识

别

LPS

及

其

信

号

转

导

途

径第23页，共56页，2023年，2月20日，星期四24数码识别

第24页，共56页，2023年，2月20日，星期四25★模式识别作用的本质

区别对宿主机体有害或无害的物质第25页，共56页，2023年，2月20日，星期四26第26页，共56页，2023年，2月20日，星期四●快速反应●非特异性与泛特异性●无细胞增值、分化及克隆扩增●维持时间短且无免疫记忆（二）固有免疫应答的特点27第27页，共56页，2023年，2月20日，星期四28第28页，共56页，2023年，2月20日，星期四第三节固有免疫的生物学意义除抗感染、免疫自稳作用外●启动适应性免疫应答●影响免疫应答类型●影响免疫应答强度●影响免疫记忆●影响阴性选择和自身耐受29第29页，共56页，2023年，2月20日，星期四(一)启动适应性免疫应答免疫系统如何识别“自己”和“非己”

——一个免疫应答是如何启动的?★克隆选择学说30第30页，共56页，2023年，2月20日，星期四31Burnet(1953)的克隆选择学说胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答第31页，共56页，2023年，2月20日，星期四？克隆选择学说受到挑战●抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定●TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分★抗原受体不能区别“自己”“非己”32第32页，共56页，2023年，2月20日，星期四★APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予适应性免疫应答“自己”

“非己”识别能力:抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制33第33页，共56页，2023年，2月20日，星期四模式识别受体与抗原受体的比较PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-）34第34页，共56页，2023年，2月20日，星期四35APC表面的模式识别受体3535第35页，共56页，2023年，2月20日，星期四T细胞活化需要双信号36第36页，共56页，2023年，2月20日，星期四T细胞识别抗原后的命运37第37页，共56页，2023年，2月20日，星期四38●APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子

LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、IC38第38页，共56页，2023年，2月20日，星期四●自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性提示：免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用39第39页，共56页，2023年，2月20日，星期四固有免疫启动适应性免疫应答40第40页，共56页，2023年，2月20日，星期四

免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！41第41页，共56页，2023年，2月20日，星期四（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子3.Th1与Th2的分化42第42页，共56页，2023年，2月20日，星期四适应性免疫应答的类型Ⅰ型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、TNF-

、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤Ⅱ型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导43第43页，共56页，2023年，2月20日，星期四44固有免疫效应细胞表达的细胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE44第44页，共56页，2023年，2月20日，星期四45固有免疫决定适应性免疫应答类型第45页，共56页，2023年，2月20日，星期四4646第46页，共56页，2023年，2月20日，星期四固有免疫决定适应性免疫应答类型I型应答II型应答TH1——TH0——TH2

IL-12、IFN-IL-4、5、10

mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TC1——CD8+T——TC247第47页，共56页，2023年，2月20日，星期四48（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度●CD19/CD21/CD81辅受体增高B细胞对抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值48第48页，共56页，2023年，2月20日，星期四49（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成。补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。第49