术中使用氟尿嘧啶缓释植入剂治疗食管癌临床研究1ding1

流行病学食管癌高低发区人群食管癌死亡率和发病率可相差500倍。中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家，每年全世界新诊断的近40万食管癌的患者中，有一半发生在中国。食管癌的发病率和死亡率男性均高于女性,约为2:1,高发地区男女比例相近。发病年龄以高龄段为主，35岁以前的构成比较小；50—69岁者占全部食管癌死亡的60%以上，高发区人群的死亡年龄比低发区提前10年左右。第一页，共28页。食管癌淋巴转移食管的淋巴回流具有特殊的解剖结构，食管黏膜下层的淋巴管除横向穿透食管壁引流至附近的淋巴结外，还有垂直的纵向交通，这种纵向的淋巴流量比横向更为丰富。因此食管癌在早期即可发生广泛乃至跳跃性的淋巴道转移，下段食管的淋巴回流主要引向腹部的贲门两侧、胃左动脉及腹腔动脉旁淋巴结群；中上段食管则向上引流至颈部及上纵隔淋巴结，若上方的淋巴通道阻塞也可逆行转移至下方的腹部淋巴结。第二页，共28页。淋巴结转移是食管癌的重要预后标志，对食管癌患者尸解发现，在进食梗阻等症状出现时73%—74.5的患者已有淋巴结转移；淋巴结清扫术的临床经验表明，原发肿瘤若侵犯至黏膜下层，区域淋巴结转移率可达18%—33%，而侵犯至外膜层，淋巴结转移率高达78%—89%的水平。临床研究发现，食管癌术后5年内死亡者80%死于肿瘤复发，其中淋巴结转移占43.5%，其他脏器转移占34.8%。因此食管癌并非是局灶性病变，更应当作一种全身性疾病，即使是早期食管癌也应视为包括颈部、纵隔及上腹部在内的区域性疾病。第三页，共28页。多种方式的综合治疗扩大淋巴结清扫术的意义手术病理分期的准确性大幅度提高，1991年日本食管癌疾病研究会对96家医院的调查结果表明，二野淋巴结清扫术所的淋巴结阳性率为58.7%，而三野清扫术为72.9%。提示扩大清扫范围使术后病理分期上移。通过淋巴结清扫对食管癌的淋巴结转移方式有了更深入的认识。第四页，共28页。随着手术根治性的提高，患者术后的生存率和生活质量获得改善。5年生存率日本和欧美报道均能达到40%—50%；Kato等对复发方式的研究表明三野清扫术后淋巴结的复发率由23%降到11%；远处脏器转移的发生率没有影响。上海市胸科医院自1997年在104例食管癌进行了前瞻性的临床试验，其中56例行Lvor-Lewis术，余48例经右胸后外切口行纵隔及上腹部淋巴结清扫。平均扫除的淋巴结数由2.2组增加到10.5组，转移淋巴结检出组数由0.6增加到1.1，手术病理分期由pN0上升至pN1；经过3年随访，后组的生存率（49.3%）明显高于前组（37.1%）第五页，共28页。放射治疗术前诱导放射治疗：目的是为了提高手术切除率，减少术中操作引起的癌细胞播散欧洲肿瘤研究协会与放射协会（EORTC）术前放疗临床试验单纯手术组放疗+手术组病例数208人208人放射剂量33Gy手术切除率无差异中位生存期（周）49485年生存率（%）1010第六页，共28页。日本食管疾患研究会(JEOG)术前放疗临床试验单纯手术组放疗+手术组统计学差异病例数178186术前放射剂量30术后放射剂量(Gy)5024手术未能切除率（Gy）30/17847/186无手术并发症21/10329/104无中位生存期（天）648394无以上两组数据表明，术前的诱导放射治疗不能改善手术切除率和术后的中位生存期。术后的辅助放疗亦不能延长生存，对减少局部复发机会，提高患者的生活质量有所帮助。第七页，共28页。术后辅助化疗JEOG于第五次全国性协作研究（1992-1995年）单纯手术组手术+化疗组统计学差异病例数122120术后治疗方式（%）DDP/5-FU2个疗程总体5年生存率（%）无5年无复发生存率（%）4658P=0.05N1组5年生存率（%）无N1组5年无复发生存（%）3553P=0.05结果提示5年无复发生存率及术中发现淋巴结转移病例（pN1）的5年无复发生存率在术后化疗组显著高于单纯手术组，上海市胸科医院的研究数据也显示术后化疗组3年生存率优于单纯手术组（59.3%vs.39.8%）。预防和治疗全身转移，化疗是目前唯一确切的方法第八页，共28页。术前诱导化疗肿瘤负荷小，增加化疗有效率，减少耐药的发生患者耐受性较好，可提高化疗剂量，增加治疗效果提高根治性切除率，治疗隐匿性的微转移化疗方案病例数总有效率（%）生存率DDP+BLM+VDS1747（6）未见提高DDP+5-FU8347（/）未见提高DDP+5-FU7458（6.7）未见提高DDP+5-FU21319(7)未见提高DDP+5-FU+TAX61(晚期病例)48(12)—术前化疗临床试验结果术前诱导化疗对肿瘤本身（T）及转移淋巴结（N）均有效，可提高根治性切除率，但病理完全缓解率较低，一般仅在3%—5%，接受诱导化疗患者的生存并不优于单纯手术组，但化疗有效者的生存率可以获得明显增高第九页，共28页。同期放化疗可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶放疗增敏，减少放疗剂量，降低毒副反应，提高治疗的依从性和疗效同期放化疗临床试验结果化疗方案放疗剂量Gy病例数总有效率（%）生存率（%）MMC+5-FU3030—（20）30（3年）DDP+5-FU30106—（17）16（3年）DDP+5-FU3041—（20）8（3年）DDP+5-FU+VLB37.5—454342（24）34（5年）5-FU492441（8）33（5年）同期放化疗的3年、5年生存率可以得到明显提高，但毒副作用大，由其引起的治疗相关死亡不少见，甚至有高达10%的报道，因此如何合理安排疗程与照射剂量、提高治疗依从性是进一步研究中需要解决的问题。就目前而言，同期放化疗更适合单独用于早期或晚期食管癌的治疗。第十页，共28页。术中化疗的研究背景食管癌术后亚临床病灶的客观存在根治术后局部或区域复发：40%复发的时间：2年内转移复发的部位淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结消化道：吻合口、食管残端、残胃

RothJA,etal.Esophagealcancer.In:DevitaVT,eds.CANCERprinciplesandpracticeofoncology,5thed.philadelphia:LippincottRaven.2001,1013

第十一页，共28页。吻合口是食管癌根治术后，消化道复发的常见部位，少部分在食管残端和残胃。肿瘤切缘5cm切除食管癌并非安全界线。距肿瘤7cm切除食管标本，术中采用Lugol液染色法检查切缘及冰冻切片检查残端阴性，但术后病理报告仍有10%-15%的病例残端为阳性。第十二页，共28页。淋巴转移是食管癌术后死亡的主要原因之一食管癌患者尸解发现，在进食梗阻等症状出现时73%—74.5的患者已有淋巴结转移；食管癌术后5年内死亡者80%死于肿瘤复发，其中淋巴结转移占43.5%。第十三页，共28页。2、肿瘤术后亚临床病灶动力学改变损伤、出血血管内皮抑制因子消失免疫低下生长因子等促进比针尖还小的癌细胞100-106一周后增加24-27倍隐匿的癌细胞第十四页，共28页。亚临床残留灶生物学行为的变化：1、术后24小时内残留癌细胞发生动力学的改变，呈加速增殖的态势2、手术一周内，残留癌细胞对化疗最敏感，是进行化疗的最理想时间。

BernardFisher,etalInfluenceoftheIntervalbet-weenPrimaryTumorRemovalandChemotherapyonKineticsandGrowthofMetastasis,CancerResearch43,1488-1492,April1983第十五页，共28页。氟尿嘧啶缓释植入剂3cm外腹膜组织的AUC:1158h·μg/g3cm外淋巴结的AUC:976h·μg/g5-Fu500mg/m2静滴AUC:44h·μg/ml植入化疗使局部形成的AUC（浓度与时间乘积）值是常规给药途径AUC值的数十倍至数百倍！第十六页，共28页。给药区域药物浓度高药物与癌细胞作用时间长术中及时化疗吻合淋巴化疗的给药模式氟尿嘧啶缓释植入剂的特点第十七页，共28页。研究目的观察食管癌术中使用氟尿嘧啶缓释植入剂的安全性；比较食管癌手术+术中使用氟尿嘧啶缓释植入剂+术后化疗、食管癌手术+术后放疗、食管癌手术+术后化疗的疗效第十八页，共28页。材料与方法随机选择接受根治性手术、术前临床分期为Ⅱ~Ⅲ期的食管贲门癌病例共146例，其中男性94例，女性52例，年龄42-76岁，中位年龄61岁。患者随机分成三组。第十九页，共28页。试验分组组别入组例数治疗方法试验组A62根治性手术，术中使用氟尿嘧啶缓释植入剂，术后以FP方案进行两个疗程的化疗。治疗组1B46根治性手术，术后以FP方案进行两个疗程的化疗。治疗组2C38根治性手术，术后以50Gy的剂量进行放疗。三组临床资料经X2检验无显著性差异（P>0.05），具有可比性。第二十页，共28页。试验组术中给药方法所有患者接受根治性手术（扩大范围的淋巴结清扫术），三组患者手术方式比较无显著性差异，在试验组患者癌肿周围区域的食管床均匀撒入缓释氟尿嘧啶植入剂200mg—300mg，腹腔内撒入300mg—400mg，总量为500mg—700mg，给药部位距吻合口至少2cm，为防止药物脱落，撒入的药物以生物蛋白胶固定。第二十一页，共28页。研究结果---全身安全性试验组所有患者术后至第一次全身化疗期间均未出现血液系统、消化系统、神经系统的全身不良反应。第二十二页，共28页。研究结果---局部安全性三组患者术后并发症的比较并发症A组B组C组吻合口瘘000呼吸衰竭322心律失常1075切口感染211死亡000三组患者的局部安全性经X2检验无显著性差异（P>0.05）第二十三页，共28页。研究结果---1年生存率组别n1年生存率统计学差异A6258(93.5%)B4642(91.3%)无C3832(84.2%)无三组患者1年生存率比较三组患者的1年生存率经X2检验无显著性差异（P>0.05）第二十四页，共28页。研究结果---2年生存率组别n2年生存率统计学差异A6254(87.1%)B4633(71.7%)P<0.05C3825(65.8%)P<0.05三组患者2年生存率比较三组患者的2年生存率经X2检验有显著性差异（P<0.05）第二十五页，共28页。研究结论本研究结果显示，该制剂具有良好的耐受性，无明显的不良反应和毒副作用，不会影响病人术后的恢复和全身静脉化疗的正常进行。本研究2年生存率随访提示术中应用氟尿嘧啶缓释植入剂及时化疗，不但对给药区域高浓度化疗药物的冲击作用，而且可以维持相对较长的药物作用时间，可提高患者的两年生存率.3年、5年生存率尚需进一步观察、随访。第二十六页，共28页。吞咽困难食管钡餐、食管镜（病理证实Eca）临床功能评估年龄≥75y，或心肺功能不全者全身情况差全身情