医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈

医疗机构开展基因导向个体化给药的机遇和瓶颈1第1页，共66页，2023年，2月20日，星期四研究基础(循证证据）临床应用的瓶颈政策方面管理规定收费标准OutlineforReport

第2页，共66页，2023年，2月20日，星期四第3页，共66页，2023年，2月20日，星期四第4页，共66页，2023年，2月20日，星期四第5页，共66页，2023年，2月20日，星期四Inwhatwayscandoctorsusepharmacogeneticstohelpthemtreattheirpatients?TherightdoseTherightdrugforcancerforHIV

fordepressionforcardiovasculardisease第6页，共66页，2023年，2月20日，星期四基因型为HLA-B*1502型患者更容易发生白种人群SJS/TEN发生率仅有0.1‰~0.6‰，有些亚洲国家SJS/TEN的发生率大约要高出10倍(1%~0.6%)HLA-B*1502的突变等位基因发生率中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾部分地区为10~15%南亚人（包括印度人）为2-4%日本和韩国的发生率<1%HLA-B*1502突变等位基因发生频率>2%，需监测基因型突变型纯合子（阳性），则不宜使用卡马西平HLA-B*1502阳性者用其他诱发SJS/TEN药品发生风险增加基因监测避免严重不良反应卡马西平与SJS第7页，共66页，2023年，2月20日，星期四基因监测选择最佳药物吉非替尼与EGFR应答率EGFR突变阳性者(132)71.2%vsEGFR突变阴性者(91)1.1%第8页，共66页，2023年，2月20日，星期四HowdoIgetapharmacogenetictest?MayoClinic,theIndianaUniversitySchoolofMedicineSt.JudeChildren'sHospital

CostAfewhundreddollarsMaybecoveredbyyourhealthinsurancecompany第9页，共66页，2023年，2月20日，星期四第10页，共66页，2023年，2月20日，星期四第11页，共66页，2023年，2月20日，星期四“ClopidogrelshouldbeusedinhospitalizedpatientswhocannottakeaspirinbecauseofmajorGIintolerance.”(ClassIArecommendation)BraunwaldE,etal.

JAmCollCardiol2002

AHA-ACCPracticeGuidelines第12页，共66页，2023年，2月20日，星期四第13页，共66页，2023年，2月20日，星期四第14页，共66页，2023年，2月20日，星期四第15页，共66页，2023年，2月20日，星期四第16页，共66页，2023年，2月20日，星期四ClinicalimpactofadruginteractionbetweenclopidogrelandPPI

JAmCollCardiol2008;52:1038-9

第17页，共66页，2023年，2月20日，星期四第18页，共66页，2023年，2月20日，星期四第19页，共66页，2023年，2月20日，星期四第20页，共66页，2023年，2月20日，星期四第21页，共66页，2023年，2月20日，星期四第22页，共66页，2023年，2月20日，星期四CYP2C19DeficiencyandStentThrombosis第23页，共66页，2023年，2月20日，星期四第24页，共66页，2023年，2月20日，星期四第25页，共66页，2023年，2月20日，星期四PooledBaselineCharacteristicsbyCYP2C19GenotypeStatus第26页，共66页，2023年，2月20日，星期四CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype第27页，共66页，2023年，2月20日，星期四CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype第28页，共66页，2023年，2月20日，星期四MyocardialInfarctionbyCYP2C19genotype第29页，共66页，2023年，2月20日，星期四IschemicStrokebyCYP2C19genotype第30页，共66页，2023年，2月20日，星期四第31页，共66页，2023年，2月20日，星期四第32页，共66页，2023年，2月20日，星期四第33页，共66页，2023年，2月20日，星期四TimingofEventsforCardiovascularDeath,MyocardialInfarction,orIschemicStrokeandStentThrombosis第34页，共66页，2023年，2月20日，星期四如何确定剂量或换用其他药物

——瓶颈弱代谢300mg?600mg?普拉格雷？ARCTIC-GENE(AssessmentWithaDoubleRandomizationofaMonitoringadjustedAntiplateletTreatmentVersusaCommonAntiplateletTreatmentforDESImplantationandInterruptionVersusContinuationofDoubleAntiplateletTherapy,OneYearAfterStenting)study第35页，共66页，2023年，2月20日，星期四第36页，共66页，2023年，2月20日，星期四

常用、唯一的口服抗凝药物适应证心脏瓣膜置换（INR：2.5-3.5）深静脉血栓（INR：2-3）肺栓塞（INR：2-3）房颤（INR：2-3）抗凝过度—Bleeding（2~10%）抗凝不足—Thrombosis（0.5~2‰）反复调试，延长住院天数华法林个体化给药WoodcockJ,etal.,NEnglJMed2009:360(8);811-3.基因监测拟定给药剂量第37页，共66页，2023年，2月20日，星期四Schwarzetal.(2008)NEnglJMed352:999-1007.EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindose第38页，共66页，2023年，2月20日，星期四Sconceetal.(2005)Blood106:2329-33EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindoseGenetictests

!!基因监测拟定给药剂量第39页，共66页，2023年，2月20日，星期四EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood113:784-792第40页，共66页，2023年，2月20日，星期四0.85mg(0.60–1.11mg),17%reductionSandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.Meandailydosereduction2C9*29studies,2775patients,Caucasians第41页，共66页，2023年，2月20日，星期四SandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.92mg(1.37–2.47mg),37%reductionMeandailydosereduction2C9*3第42页，共66页，2023年，2月20日，星期四SandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.71mg(1.22–2.20mg),27%reductionMeandailydosereduction2C9*2and*3第43页，共66页，2023年，2月20日，星期四Meandailydosereduction2C9*2and*3张婷,胡永芳.中国临床药理学2009第44页，共66页，2023年，2月20日，星期四EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood113:784-792第45页，共66页，2023年，2月20日，星期四CYP2C9VKORC1,VitaminKepoxidereductaseOthercandidategenes(GGCX,APOE)EffectofcombiningCYP2C9andVKORC1Non-geneticfactors(age,gender)Warfarin&Pharmacogenetics第46页，共66页，2023年，2月20日，星期四variablevalueGenderfemale-n(%)80(58%)Age-years69±12Indicationfortreatment-n(%)Atrialfibrillationofflutter61(41.5%)Thrombosisorembolus33(22.5%)Pulmonaryembolism28(19.1%)valvereplacement16(10.9%)others9(6.1%)TargetofINR2.0-3.0123(88%)2.5-3.516(12%)RetrospectiveStudyincollaborationwithPekingUniversityThirdHospital(n=139)Demographiccharacteristic第47页，共66页，2023年，2月20日，星期四Gene/SNP

Nallele(%)

genotype(%)WM

W/WW/MM/MVKORC1rs99232311820.920.080.8460.1480.005rs99344381820.9070.0930.8520.1760.005rs72941820.9230.0770.8520.1430.005CYP2C9r9970.0030.9940.0060rs10579101820.9620.0380.9230.0770GGCXrs69966441820.6480.3520.4120.4730.115APOErs4293581800.9170.0830.8390.1560.006rs74121790.9330.067

0.8720.1230.006ThefrequenciesofallelicandgenotypeinVKORC1,CYP2C9,GGCX,APOE第48页，共66页，2023年，2月20日，星期四Gene/dilotypeNnFrequencie(%)CYP2C9181CC-AA1660.917CC-AC140.077TC-AA10.006VKORC1182AA-TT-AA1490.819AA-CT-AA50.027AG-CT-AA10.005AG-CT-GA260.143GG-CC-GG10.005APOE179TT-CC1300.726TT-CT190.106TC-TT10.006TC-TC30.017TC-CC230.128CC-CC

10.006ThefrequenciesofdilotypeinVKORC1,CYP2C9andAPOE第49页，共66页，2023年，2月20日，星期四

WarfarinmeandaliydosePvalueW/WW/M+M/MVKORC1rs99232312.23±0.963.59±1.07＜0.0001rs99344382.69±0.923.56±1.01＜0.0001rs72942.72±0.913.56±1.06＜0.0001CYP2C9rs10579102.84±1.022.89±0.770.703APOErs4293583.87±1.032.70±0.880.789rs74122.79±0.973.00±0.850.435AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(1)第50页，共66页，2023年，2月20日，星期四AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(2)

WarfarinmeandaliydosePvalue

W/WW/MM/MGGCX

rs69966444.15±1.072.83±0.872.74±1.110.436第51页，共66页，2023年，2月20日，星期四ArelationshipbetweenwarfarinmeandailydosewithVKORC1dilotype第52页，共66页，2023年，2月20日，星期四基因监测拟定给药剂量PharmacogeneticAlgorithmVSFixed-DoseApproachTheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium.(2009)NEnglJMed352:753-764.每年避免85,000严重出血件17,000例中风发生减少医疗花费11亿美元第53页，共66页，2023年，2月20日，星期四拟定给药剂量？（华法林）第54页，共66页，2023年，2月20日，星期四此患者药物代谢酶CYP2C9基因型为野生型纯合子（CYP2C9*1/*1），药物作用靶点维生素K环氧化物还原酶VKORC1（VKORC1-1693G＞A，1173C＞T）基因型均为野生型纯合子（VKORC1-1693AA，VKORC11173TT）。依据患者基因型和患者的年龄、体重等因素综合考虑患者华法林起始剂量建议为3mg/d，维持剂量建议为2.25mg/d（建议方案：3mg/d与1.5mg/d交替服用）。密切随访患者，定期检测INR值。注意华法林与其它药物的相互作用。拟定给药剂量？（华法林）/Source/Home.aspx第55页，共66页，2023年，2月20日，星期四政策方面(1)卫医政发（2011）11号《医疗机构药事管理规定》2011年3月1日施行第二章组织机构，第九条药师管理委员会和药物治疗委员会（组）的职责，（三）指导临床合理用药；（四）分析、评估用药风险和药品不良反应。第五章药学专业技术人员配置与管理，第三十六条医疗机构药师工作职责（二）参与临床药物治疗，进行个体化药物治疗方案的设计与实施，开展药学查房，为患者提供药学专业技术服务。第三十条，静脉用药调配中心（室），实行集中调配供应。符合集中调配质量管理规范由所在地区的市级以上卫生行政部门组织技术审核、验收……第56页，共66页，2023年，2月20日，星期四卫办医政发[2010]194号《医疗机构临床基因扩增管理办法》第一章总则第二条临床基因扩增检验实验室，医疗机构应当集中设置，统一管理第五条以科研为目的的基因扩增检验项目不得向临床出具检验报告，不得向患者收取任何费用政策方面(2)第57页，共66页，2023年，2月20日，星期四第二章实验室审核和设置第六条医疗机构向省级卫生行政部门提出临床基因扩增检验实验室设置申请……第七条省级临床检验中心或省级卫生行政部门指定的其他机构（以下简称省级卫生行政部门指定机构）负责组织医疗机构临床基因扩增检验实验室的技术审核工作政策方面(2)第58页，共66页，2023年，2月20日，星期四第三章实验室质量管理第十二条医疗机构经省级卫生行政部门临床基因扩增检验项目登记后，方可开展临床基因扩增检验工作。第十四条医疗机构临床基因扩增检验实验室人员应当经省级以上卫生行政部门指定机构技培训合格后，方可从事临床基因扩增检验工作。第十五条医疗机构临床基因扩增检验实验室应当按照《医疗机构临床基因扩增检验工作导则》开展实验室室内质量控制，参加卫生部临床检验中心或指定机构组织的实验室室间质量评价。卫生部临床检验中心或指定机构应当将室间质量评价结果及时通报医疗机构和相应省级卫生行政部门。政策方面(2)第59页，共66页，2023年，2月20日，星期四第四章实验室监督管理第十九条对于擅自开展临床基因检验项目的医疗机构，由省级卫生行政部门依据《医疗机构管理条例》第四十七条和《医疗机构管理条例实施细则》第八十条处罚，并予以公告。公告所需费用由被公告医疗机构支付。第二十条医疗机构临床基因扩增检验实验室出现以下情形之一的，由省级卫生行政部门责令其停止开展临床基因扩增检验项目，并予以公告，公告所需费用由被公告医疗机构支付：（一）开展的临床基因扩增检验项目超出省级卫生行政部门核定范围的；（二）使用未经国家食品药品监督管理局批准的临床检验试剂开展临床基因扩增检验的；（六）以科研为目的的基因扩增检验项目向患者收取费用的；（七）使用未经培训合格的专业技术人员从事临床基因扩增检验工作的。（八）严重违反国家实验室生物安全有关规定或不具备实验室生物安全保障条件的。政策方面(2)第60页，共66页，2023年，2月20日，星期四医疗机构临床检验项目目录五.临床细胞分子遗传学专业用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测

P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等第61页，共66页，2023年，2月20日，星期四第62页，共66页，2023年，2月20日，星期四推荐PCR实验室质量手册目录(61)2.工作制度2.1实验室的设置、布局及组织结构2.2实验室内务管理制度2.3实验室的人员配置及管理制度2.4生物防护与安全制度2.5实验室废弃物处理制度2.6实验室清洁消毒制度2.7仪器设备的管理制度2.8仪器、试剂、耗材购置程序及管理制度2.9临床标本的管理制度2.10实验室记录的管理制度2.11质量控制工作管理制度2.12结果报告管理制度2.13岗位责任制2.14抱怨制度第63页，共66页，2023年，2月20