肺癌血管靶向治疗新进展

肺癌血管靶向治疗新进展

AdvancesinVesselTargetedTherapyofLungCancer四川大学华西医院卢铀精选课件CONTENTS二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

评价标准

评估方法一、肺癌血管靶向治疗概述三、肺癌血管靶向治疗的探索

TKI制剂重组人血管内皮抑制素精选课件CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

评价标准

评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索

TKI制剂重组人血管内皮抑制素精选课件一、肺癌血管靶向治疗概述新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移休眠明显转移肿瘤无血管血管新生开始肿瘤血管形成肿瘤细胞进入血管内远道种植再次形成新生血管肿瘤的生长和转移依赖新生血管生成精选课件VEGF家族成员

一、肺癌血管靶向治疗概述精选课件缺氧↑COX-2↑NO↑癌基因释放VEGF结合并活化VEGF受体内皮细胞增殖血管形成合成VEGF的上游激活剂下游信号传导通路生存迁移VEGFbFGFIL-6EGFIGF-1PDGFH2O2以血管生成相关基因为靶点VEGF是血管形成关键的介导因子一、肺癌血管靶向治疗概述精选课件CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

评价标准

评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索

TKI制剂重组人血管内皮抑制素精选课件

1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析

1.Efficacyofbevacizumab(Bev)pluschemotherapy(CT)comparedtoCTaloneinpreviouslyuntreatedlocallyadvancedormetastaticnon-smallcelllungcancer(NSCLC):

Systematicreviewandmeta-analysisBotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗精选课件BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5CT＋Bev7.5mg/kgCT＋Bev15mg/kgORRHR:0.58(95%CI,0.46-0.74)p<0.00001HR:0.53(95%CI,0.45-0.63),p<0.00001PFSHR:0.78(95%CI,0.68-0.90)p<0.0005HR:0.72(95%CI,0.65-0.80),p<0.00001结果1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析ORR、PFS二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗精选课件BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5OSCT＋Bev7.5mg/kgCT＋Bev15mg/kgFixedeffectsmodelHR:0.92(95%CI,0.77-1.09)p=0.33HR:0.89(95%CI,0.80-1.00),p=0.04结果1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗OS精选课件CT联合贝伐单抗可以提高ORR，延长PFS。CT联合贝伐单抗对OS的获益未明确。接受贝伐单抗治疗组的严重血液学毒性(>3度)、中性粒细胞减少和粒缺性发热的发生更常见。BotrelTEetal,LungCancer,2011Mar.5结论1.贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗精选课件2.JO19907：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗vs.卡铂+紫杉醇一线治疗日本晚期非鳞NSCLCⅡ期随机试验2.RandomizedphaseⅡstudyoffirst-linecarboplatin-paclitaxelwithorwithoutbevacizumabinJapanesepatientswithadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerNihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗精选课件卡铂（C）AUCof6

mg/(mL·min)d1,q21,6个疗程紫杉醇（P）200

mg/m2

贝伐单抗（B）15mg/kgn=121卡铂（C）AUCof6

mg/(mL·min)d1,q21,6个疗程紫杉醇（P）200

mg/m22n=59ⅢB期NSCLC伴胸膜腔和/或心包积液和/或胸膜转移Ⅳ期或复发的非鳞NSCLCPS评分0～1分预计生存期>3个月2:1随机分组n=180入组时间：2007年4月～2008年3月

首要终点：PFS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗方案NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]精选课件NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]B-CP组vs.CP组

PFS的HR为0.61(95%CI:0.42–0.89;p

=

.0090）

B-CP组vs.CP组mPFS分别为6.9月

和5.9月PFS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗结果精选课件B-CP组vs.CP组

OS的HR为0.99(95%CI:0.65–1.50;p

=

0.9526).B-CP组vs.CP组MST分别为22.8月

和23.4月。NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]OS2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗结果精选课件B-CP组ORR显著高于CP组

(60.7%vs.31.0%;p=0.0013).B-CP组DCR显著高于CP组

(94.0%vs.70.7%；p=0.0002).NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]ORR、DCR2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗结果精选课件一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率和疾病控制率，均显著高于CP组。一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的疾病进展风险降低39%。

近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗获益。NihoS,etal.LungCancer.2012Jan13.[Epubaheadofprint]2.JO19907试验二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗结论精选课件3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究3.EndostarplusNPregimeninadvancedNSCLC：arandomized,double-blind,controlled,phaseⅢtrial二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素精选课件NSCLC初治或复治PS0～2Ⅲ／Ⅳ期长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂30mg/m2d2～4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=326例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂30mg/m2d2～4每21d为1周期n=167例2:1随机分组n=4933.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素方案精选课件恩度组对照组P=0.0003↑15.9%P=0.003P=0.0034↑16.1%↑15.4%RR3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结果精选课件1.00.80.60.40.20.0肿瘤未进展率(%)时间(月)0124356中位TTP:3.6个月中位TTP:6.3个月恩度组对照组↑2.7个月TTP3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结果精选课件患者生存率(%)时间(月)0361291518中位OS:9.9个月中位OS:14.87个月恩度组对照组↑4.97个月1.00.80.60.40.20.0OS3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结果精选课件两组血液学和非血液学的不良反应如“中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲乏、皮疹和出血等发生率均无显著差异。493例患者中共5例患者发生严重不良事件死亡，其中恩度组3例，占0.92％;对照组有2例，占1.20％。两组比较无统计学差异，说明恩度不增加严重不良事件。

需要注意的是恩度组心律失常的发生率为6.4%，略高于对照组，但并无显著性差异。3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素不良事件精选课件恩度显著提高初治或复治NSCLC患者化疗有效率。

恩度可延长晚期NSCLC患者生存。

恩度不增加化疗毒副反应。3.恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结论精选课件4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究4.AphaseⅣtrialofEndostarpluschemotherapyinadvancedNSCLC二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素精选课件开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%)初复治比例≈1.48：1主要终点:安全性、OS、TTP

次要终点：RR、CBR4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素方案精选课件NP组GP组TP组DP组TTP(95%CI）7.50[6.71,8.32]7.86[7.27,8.85]8.32[7.11,10.63]5.79[5.13,6.78]初治患者中，2周期内停用恩度的患者MST为17.4个月，显著低于使用恩度超过2周期的患者的21.6个月。复治患者中，2周期停药和2周期后继续用药患者的MST分别为17.6个月和21.1个月，无显著性差异。各组TTP无显著性差异

2周期后获益初治患者继续使用恩度延长生存4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结果精选课件4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素不良事件精选课件恩度对初治或复治NSCLC患者显示有效。恩度不增加化疗毒副反应，安全性值得信赖。4.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素结论精选课件一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

评价标准

评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索

TKI制剂重组人血管内皮抑制素CONTENTS精选课件6.进展期非小细胞肺癌一线化疗（BeTa）失败后贝伐单抗联合厄罗替尼与厄罗替尼单药疗效对比：一项双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验6.Efficacyofbevacizumabpluserlotinibversuserlotinibaloneinadvancednon-small-celllungcancerafterfailureofstandardfirst-linechemotherapy(BeTa):adouble-blind,placebo-controlled,phase3trialHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件厄罗替尼150mg/d,d1安慰剂iv,d1,q3wn=317厄罗替尼150mg/d,d1贝伐单抗15mg/kg,iv,d1,q3wn=319组织学/细胞学证实的晚期NSCLC接受过标准一线化疗/化放疗18周岁以上PS评分0～2分鳞癌患者若病灶在胸外或胸内病灶在外周可以入组脑转移病史者若接受全脑放疗且不需要地塞米松治疗、接受抗凝治疗者、接受过新辅助/辅助治疗者均可入组直至进展或不可耐受1:1随机分组n=636首要终点：OSHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.方案6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件PFSOSOSHerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究结果

2组之间总体生存率没有显著性差异。

中位OS为对照组为9.3个月，贝伐组为9.2个月；

贝伐组的PFS（3.4月）比对照组（1.7月）长（HR0.62,95%CI0.52-0.75）。二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件HerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究结果贝伐组严重的不良事件占42%（130/313），对照组为36%（114/313）.贝伐组出现20例（6%）5级不良事件，包括2例动脉血栓栓塞，对照组出现14例（4%）5级不良事件。不良事件二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件EGFR突变、FISH状态、IHC、Kras突变均没有筛选出获益人群HerbstRS,etal.Lancet.2011May28;377(9780):1846-54.6.BeTa研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件7.SAKK19/05：贝伐单抗（B）与厄洛替尼（E）一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后进行铂类化疗：一项多中心Ⅱ期试验7.Bevacizumab(B)anderlotinib(E)asfirst-linetherapyinmetastaticnon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)followedbyplatinum-basedchemotherapy(CT)atdiseaseprogression(PD):AmulticenterphaseⅡtrialSAKK19/05Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件

n=103IIIB/IV期，未接受过化疗非鳞癌NSCLC

PS0～1贝伐单抗15mg/kg,d1厄罗替尼150mg/d,po,q21d顺铂80mg/m2或卡铂AUC5,d1吉西他滨1250mg/m2,d1,8×6周期或至进展每3个月直至死亡首要终点：12周疾病稳定率(DSR)入组进展或不可耐受随访治疗化疗方案Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)7.SAKK19/05研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件AllptsWithoutEGFRExon19&21mutationptsWithoutEGFRExon19&21mutationandNAptsWithEGFRExon19&21mutationpts1.00.80.60.40.2004812 16 20 24 28 32 3640 44 48OSTime(months)EndpointsPhaseResultDSRat12weeksBE54.5%(44.2−64.4%)TTPBE4.1months(2.9−5.5months)TTPCT3.0months(2.5−6.0months)OSBoth14.1months(10.7−19.0months)BE一线治疗转移非鳞NSCLC患者进展后使用铂类继续化疗是有效的。OS与既往一线化疗疗效类似(OS14.1m)。Zappaetal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7561)结果7.SAKK19/05研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件8.NCCTGN0626：培美曲塞(PEM)+索拉非尼(S)vs.PEM二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的Ⅱ期研究8.ArandomizedphaseⅡstudyofpemetrexed(PEM)withorwithoutsorafenib(S)assecondlinetherapyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)ofnon-squamoushistology:NCCTGN0626studyMolinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件ⅡB首要终点：PFS次要终点：OS，肿瘤缓解，不良事件Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)培美曲塞500mg/m2

,

q21d

索拉非尼400mg

pobid×21dn=49培美曲塞500mg/m2q21dn=51IIIB-Ⅳ期非鳞癌NSCLC，接受过一线标准治疗接受过标准一线化疗/化放疗PS评分0～1分1:1随机分组n=636评估DNA多肽性和预后相关性：

VEGFA,VEGFR1-3,FPGS,GGH,SLC19A1,TYMS方案8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件两组之间PFS、OS相似0369121518212403691215182124100806040200100806040200PFSOS%progressionfreeandalivePEM+S(43/49events),median=3.4months(95%CI:2.6–5.7)PEM(50/51events),median=4.1months(95%CI:1.6–5.7)Log-rankp=0.26monthsPEM+S(30/49events),median=9.4months(95%CI:5.9–19.5)PEM(43/51events),median=10.4months(95%CI:7.2–13.5)Log-rankp=0.24months%aliveCT+TTgenotypesofVEGFArs3025039wereassociatedwithworsePFSinAthaninB(interactionp=0.03)Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)结果8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件该研究没有达到主要终点，两组之间PFS、OS相似。PEM+S组3度非血液学不良事件显著增加（76%vs.39%,p<0.001）。VEGFA多肽性可能作为索拉非尼治疗预后不佳的预测因子。Molinaetal.JClinOncol29:2011;(suppl;abstr7513)结论8.NCCTGN0626研究二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件BeTa：二线治疗，OS没有显著获益SAKK19/05：OS数据与既往一线化疗疗效类似排除EGFR突变人群后的OS与总人群无差异NCCTGN0626两组之间PFS、OS相似

TKI制剂在晚期NSCLC中的应用小结二、肺癌血管靶向治疗的探索－TKI制剂精选课件9.ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究9.UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)二、肺癌血管靶向治疗的探索－重组人血管内皮抑制素精选课件IB-IIIANSCLC术后患者PS0-2长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=520例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4每21d为1周期n=517例方案1:1随机分组n=1037首要终点：OS次要终点：RFS、安全性二、肺癌血管靶向治疗的探索－重组人血管内皮抑制素9.ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究精选课件恩度联合NP组184例、单纯NP组202例患者复发或死亡。

恩度联合NP组中位RFS为34.1个月，单纯NP组为30.3个月（P=0.1573）

因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。毒副反应：恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。结果二、肺癌血管靶向治疗的探索－重组人血管内皮抑制素9.ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究精选课件吉西他滨＋顺铂（GP）联合恩度及恩度维持治疗ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌的临床研究研究组长单位：四川大学华西医院注册号：ChiCTR-TNC-00000162

精选课件研究设计多中心，前瞻性，II期研究ⅢB/Ⅳ期初治NSCLCECOG0-2（85例）CR+PR+SDGPX2（85例100%）GP+恩度x2（48例57%）CR+PR+SD恩度维持（33例39%）主要终点：PFS次要终点：安全性，OS,DCR独立专家组对疗效评审精选课件CONTENTS一、肺癌血管靶向治疗概述二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果贝伐单抗重组人血管内皮抑制素四、肺癌血管靶向治疗亟待解决的问题

评价标准

评估方法三、肺癌血管靶向治疗的探索

TKI制剂重组人血管内皮抑制素精选课件评价标准现多采用RECIST实体瘤评价标准进行疗效评价，依赖体积变化，而抗血管生成治疗作用于肿瘤血管，多数不能迅速缩小肿瘤体积，因此往往低估了疗效。评估方法影像学（血流灌注、肿瘤中空洞、分子功能成像）：价格高昂